甲硝唑在制备用于治疗皮肤炎症药物组合物中的用途的制作方法
专利名称：甲硝唑在制备用于治疗皮肤炎症药物组合物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗皮肤炎症(inflammation cutanée)，更特别地治疗酒糟鼻的皮肤炎症。本发明目的是提供新的药物组合物，更具体地皮肤病学药物组合物，它们用于治疗皮肤炎症，更具体地用于治疗酒糟鼻皮肤炎症，该组合物含有甲硝唑(métronidazole)作为活性剂。
酒糟鼻是一种与血管松驰相关的慢性进行性常见炎性皮肤病。这种病主要地出现在脸的中心部位，其特征在于脸部变成红色或阵发热、面部红斑、丘疹、脓疱以及毛细管扩张。严重时，特别是对于人，严重时，鼻的软组织可能肿胀和产生球状肿胀，称之肥大性酒渣鼻。
一般而言，酒糟鼻发生在25-70岁，在浅肤色人中，酒糟鼻更加普遍得多。酒糟鼻更特别地涉及妇女，尽管男人的这种疾患一般比较严重。酒糟鼻是慢性的，可持续多年，有恶化和缓解期。
酒糟鼻原来称之″酒糟鼻痤疮″，因为其丘疹(皮肤的轻微增高)和其炎性脓疱(脓液痂盖)非常类似于一般性痤疮。一般性痤疮的病因学同时基于非正常角质化、增加产生皮脂和细菌性炎症，与此相反，酒糟鼻的炎症具有不包括在内的血管性质。由这种面部血管异常造成连续的真皮浮肿，这可能伴随有由毛囊蠕螨，蜱螨目所增加的移地发育，它通常在脸部小囊中。
按照不同的工作，毛囊蠕螨在酒糟鼻中具有病因学作用(Erbagi等人，1998，《Int J Dermatol》，第37卷，第421-425页；Purcell等人，1986，《J Am Acad Dermatol》，第15卷，第1159-1162页；Sibenge等人，1992，《J Am Acad Dermatol》，第26卷，第590-593页)。似乎毛囊蠕螨引起或加重炎症反应，表现为丘疹和脓疱，同时阻断脸部毛囊皮脂腺小囊(Roihu等人，1998，《J Cutan Pathol》，第25卷，第550-552页)。这种寄生虫还将引起体液免疫反应(Nunzi等人，1980，《Br J Dermatol》，第103卷，第543-551页；Manna等人，1982，《Br J Dermatol》，第107卷，第203-208页)。
酒糟鼻的发病机制知道得不多。可能包含许多因子并不必然地诱发这种疾病。这例如是心理学因子、胃-肠疾病、环境(暴露于太阳、温度、湿度)和情感(紧张)、食物(醇、香料)、激素、血管因子，甚至由pilori螺杆菌感染的。
酒糟鼻分4个阶段发展，但是所有这些阶段的进程不是必须进行的-血管松驰阶段1(到20岁)。这些病人在脸和颈部有发作性发红的突然发作，有灼热感觉，但没有系统症状。在发作后，脸部皮肤再变成正常的。
温度变化(有时引起热恐怖)，喝热饮料或酒精饮料都会引起这些潮红。
-红斑-毛细血管扩张阶段2(到30岁)。发病部位弥散性红色。观察到这个部位毛细管扩张，构成癞痫的酒糟鼻。与阶段1不同的是，这种发红是持久的。除面颊外，可能触及颏和额中间部分。
-丘疹状-脓疱阶段3(到40岁)。在红斑底上发展直径几毫米的丘疹和脓疱，没有相关的黑头粉刺。这种皮肤病的程度可能非常严重，有时人的头皮部分无毛发，但是不妨害嘴唇和眼镜轮廓线。这些病人抱怨皮肤敏感，主观上对大部分部位和脂肪化妆品不能忍受。
-肥大性酒渣鼻阶段4(到50岁或更大些)。与其它阶段不同，这个很晚的阶段主要涉及人。弥漫红色的鼻子体积增加，小囊孔膨胀。这种皮肤逐渐增厚。
能采用活性剂治疗酒糟鼻的形式不多，例如抗-脂溢和抗-感染剂，像苯甲酰基过氧化物、维生素A酸(acide )。对于该疾病的感染最扩散的形式，采用环化素的抗生物制剂疗法治疗这些形态很奏效。但是，这些治疗有令病人不愉快的副作用，例如恼怒或不能容忍的现象。
此外，由于酒糟鼻的多因子方面，对这种疾病有非常多的治疗办法，但是还需要寻求对病人有效而无危险的治疗办法。
本申请人的这些工作已能证明甲硝唑与某些白细胞介素(interleukines)的分泌相互作用，更具体地与白细胞介素5、白细胞介素6和白细胞介素10的分泌相互作用，而在酒糟鼻发炎过程中尤其含有它们。
毛囊蠕螨(Demodex folliculorum)的感染作用引起体液的免疫反应(immunitaire humorale)。该体液免疫反应涉及2型辅助细胞T(Th2)的激活作用。白细胞介素6诱发将纯( )T细胞分化成Th2细胞。Th2细胞这时产生白细胞介素4、白细胞介素5和白细胞介素10，它们刺激激活B细胞并产生抗体。
T淋巴细胞分泌白细胞介素5(IL5)，也称之″嗜酸性细胞菌落刺激因子″。它可以分类到造血类生长因子中，因为它刺激嗜酸性细胞的生长、分化和活性，这些嗜酸性细胞在抗寄生虫感染中起到重要的作用。白细胞介素5还对嗜酸性细胞起作化学活性剂的作用。IL-5诱发B淋巴细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
白细胞介素6(IL-6)，也称之″肝细胞刺激因子″、″杂交瘤生长因子″或″B细胞刺激因子″，是主要由T细胞、单核细胞和成纤维细胞分泌的糖蛋白。它刺激B淋巴细胞生长和分化成浆细胞，并增加血小板的世代。它通过肝细胞激活引起分泌炎症蛋白质，如纤维蛋白原和反应性蛋白质C。它具有前炎性作用。
淋巴细胞T、淋巴细胞B和肥大细胞产生白细胞介素10(IL-10)。IL-10在淋巴细胞B中主要具有提高小淋巴细胞B的生存力和增加II类HLA分子的表达。调节肥大细胞增殖时也涉及这种白细胞介素。
在该现有技术中已知甲硝唑，即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇的抗细菌、抗寄生虫和抗原生动物的性质。它对厌氧微生物以及缺氧细胞施加选择性毒性。在这些缺氧细胞中，甲硝唑还原成能改变这些细胞DNA结构的衍生物。
本申请人的工作能证明在皮肤炎性过程中涉及某些白细胞介素，在皮肤炎症中，更具体地在酒糟鼻炎性组分中，更特别地涉及白细胞介素5、白细胞介素6和白细胞介素10。
本申请人现在证明了甲硝唑对于皮肤炎症，更具体地对酒糟鼻中的炎性组分具有有利的性质。
令人惊奇地观察到，使用甲硝唑因此能改变白细胞介素分泌，更具体地改变IL-5、IL-6和IL-10分泌。还观察到，使用甲硝唑因此能抑制分泌白细胞介素，更具体地能抑制分泌IL-5、IL-6和IL-10。
正如前面指出的，本发明的目的是提供一种治疗皮肤炎症的新方法，该方法在于让患有这样一种炎症的病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能改变和/或抑制分泌至少一种白细胞介素。更特别地，本发明的目的是提供一种治疗皮肤炎症的新方法，该方法在于让患有这样一种炎症的病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能改变和/或抑制分泌一种、两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
因此，本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤炎症，优选地用于治疗在酒糟鼻中的炎性组分。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤炎症，所述的炎性是由分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的至少一种白细胞介素、两种或三种白细胞介素造成的。
本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗酒糟鼻的炎性组分；其中甲硝唑能改变，有利地能抑制分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的至少一种白细胞介素的组合物。
本发明还涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，其中甲硝唑能改变，有利地能抑制分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的两种或三种白细胞介素。
更特别地，本发明的目的药物组合物是在皮肤上局部应用的皮肤学组合物。
根据本发明，治疗皮肤炎症应该理解是治疗和/或预防皮肤炎症。
根据本发明，治疗酒糟鼻的炎性组分应该理解是治疗和/或预防前面描述的一个或多个阶段酒糟鼻。
根据本发明的第一个实施方式，该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第二个实施方式，该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第三个实施方式，该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第四个实施方式，该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
根据一个优选的实施方式，该组合物含有以该组合物总重量计0.0001-20重量％甲硝唑，优选地0.1-2重量％甲硝唑，更优选地约0.75-1％甲硝唑。
除甲硝唑的用途外，当然本发明还涉及该衍生物的用途。化合物的衍生物应该理解它们与甲硝唑的不同，通过取代、加成或除去一个或多个化学基团，并且它们具有基本相同的活性。
有利地，本发明的组合物除甲硝唑外还含有至少一种其它能增加治疗效果的治疗剂。作为这样一些剂的非限制性实例，可以列举抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A( )、抗自由基剂、止瘙瘁剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
本发明的组合物还可以含有在皮肤病药物领域中通常使用的与甲硝唑相容的任何添加剂。特别可以列举多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂，例如DL-α-维生素E、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂(hydratants)、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物，例如DHA，安慰剂(agents apaisants)和皮肤保护剂，例如尿囊素，前渗透剂、胶凝剂。当然，本技术领域的技术人员应选择这种或这些任选补充化合物和/或它们的量，以便本发明组合物的有利性能不会，或基本不会被改变。
这些添加剂在该组合物中的量可以是以该组合物总重量计0-20重量％。
作为多价螯合剂实例，可以列举乙二胺四乙酸(EDTA)，以及它的衍生物或盐，二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
作为防腐剂实例，可以列举洁尔灭、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物。
作为湿润剂实例，可以列举甘油和山梨糖醇。
本发明组合物可以含有一种或多种前渗透剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-20重量％，更优选地0.6-3重量％。在这些前渗透剂，优选使用例如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二乙二醇的化合物，列举的这些化合物是非限制性的。
有利地，本发明的组合物还可以含有一种或多种表面活性剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-10重量％，更优选地0.1-2重量％。
本发明的组合物可以呈在局部应用时通常采用的任何药剂形式，特别地呈水溶液、稀酒精或油形式，洗剂类分散体、含水、无水或亲脂凝胶、乳状液类的液体或半液体稠度乳剂形式，它们是将脂肪相分散在含水相(H/E)或反之(E/H)所得到的，或乳霜的软、半-液体或固体稠度悬混剂或乳剂形式、凝胶或软膏类或微乳液、微胶囊、微颗粒形式或离子和/或非离子类囊分散体形式。
优选地，这些乳霜可以使用矿物油混合物或蜂蜡和水混合物即刻乳化配制，其中添加溶于少量油(例如杏仁油)的甲硝唑。
甲硝唑在例如杏仁油的油中的溶液在加热石蜡中进行混合，然后让该混合物冷却，这样可以配制这些软膏。
作为本发明组合物实例，可以列举含有活性相和含水相的组合物，该活性相含有(以重量百分数表示)-0-90％，优选地5-25％，特别地10-20％水；-0-10％，优选地0-2％，特别地0-0.5％表面活性剂；-0-20％，优选地0-10％，特别地2-5％前渗透剂；-0.0001-20％，优选地0.1-2％甲硝唑；以及该含水相含有胶凝剂和水。
呈乳液形式的本发明组合物含水相可以含有水，花浸水，例如矢车菊水，或热水或天然矿泉水，例如选自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、RochePosay水、Bouboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、SaintChristau水、Fumades水和Tercis-les-bains水、Avène水或Aix les Bains水的水。
所述的含水相含量是以该组合物总重量计10-90重量％，优选地20-80重量％。
作为非限制性实例，可以列举聚丙烯酰胺类胶凝剂，例如Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物、聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/月桂基醚-7混合物，例如像Seppic公司以商品名Sepigel 305销售的这种混合物；与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，例如以商品名Aculyn 44销售的在聚乙二醇(39％)和水(26％)混合物中35％PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少含有有150或180摩尔环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(异氰酸4-环己基酯)(SMDI)作为元素的缩聚物)；改性的淀粉类，例如以商品名Structure Solanace销售的改性土豆淀粉或它们的混合物。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺类，例如Simulgel 600或Simulgel305或它们的混合物。
上述胶凝剂的优选使用浓度是0.1-15％，更优选地0.5-5％。
优选地，以适当比例将甲硝唑分散或溶于卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纤维素类凝胶中可以制备这些凝胶。
由下面涉及甲硝唑活性的实施例将体会到本发明的其它优点和特征。
实施例1-甲硝唑对白细胞介素分泌的活性材料与方法根据Endo(Endo等人，1993，《Int Arch Allergy Immunol》，第101卷，第425-430页)采用的方法，对外周的血液单核细胞(PBMC)进行了IL-5、IL-6和IL-10分泌测量。由采用密度梯度离心分离的用肝素处理的外周静脉血液可分离出PBMC，并悬浮于RPMI 1640介质中。为了刺激分泌白细胞介素，这些PBMC在20μg/ml Concavalin A存在下进行培养。然后，这些细胞在甲硝唑存在下于37℃培养48h。这时回收培养液上清液，用于试验分泌白细胞介素的水平。采用免疫-试验酶试剂盒(R&D System)对产生的IL-5、IL-6和IL-10进行定量。按照生产商的建议转录时进行这些试验。采用对照值百分数和对照值变化量表示这些结果(表1)。
研究了在10μM甲硝唑存在下PBMC产生IL-5、IL-6和IL-10情况。
表1
因此，甲硝唑抑制白细胞介素-5、白细胞介素-6和白细胞介素-10的分泌。
权利要求
1.甲硝唑在制备用于治疗皮肤炎症的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的皮肤炎症是由分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素造成的。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的皮肤炎症由分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素造成的。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的炎症是酒糟鼻的炎性组分，其特征还在于甲硝唑能改变分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑能改变分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑抑制分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑抑制分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的药物组合物是用于局部应用的皮肤病学组合物。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗至少一个阶段的酒糟鼻。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
14.根据权利要求1-13中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有约0.0001-20重量％，优选地0.1-2％甲硝唑，更优选地约0.75-1重量％甲硝唑。
15.根据权利要求1-14中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的组合物还含有其它的活性剂，该剂选自抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A、抗自由基剂、止瘙痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
16.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有选自多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物、安慰剂和皮肤保护剂、前渗透剂、胶凝剂或它们的混合物的添加剂。
全文摘要
本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗皮肤炎症，优选地用于治疗在酒糟鼻中的炎性组分。
文档编号A61P17/00GK1921851SQ200580005573
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者F·多尔菲, I·萨福诺瓦 申请人:盖尔德马研究及发展公司
技术领域：
本发明涉及治疗皮肤炎症(inflammation cutanée)，更特别地治疗酒糟鼻的皮肤炎症。本发明目的是提供新的药物组合物，更具体地皮肤病学药物组合物，它们用于治疗皮肤炎症，更具体地用于治疗酒糟鼻皮肤炎症，该组合物含有甲硝唑(métronidazole)作为活性剂。
酒糟鼻是一种与血管松驰相关的慢性进行性常见炎性皮肤病。这种病主要地出现在脸的中心部位，其特征在于脸部变成红色或阵发热、面部红斑、丘疹、脓疱以及毛细管扩张。严重时，特别是对于人，严重时，鼻的软组织可能肿胀和产生球状肿胀，称之肥大性酒渣鼻。
一般而言，酒糟鼻发生在25-70岁，在浅肤色人中，酒糟鼻更加普遍得多。酒糟鼻更特别地涉及妇女，尽管男人的这种疾患一般比较严重。酒糟鼻是慢性的，可持续多年，有恶化和缓解期。
酒糟鼻原来称之″酒糟鼻痤疮″，因为其丘疹(皮肤的轻微增高)和其炎性脓疱(脓液痂盖)非常类似于一般性痤疮。一般性痤疮的病因学同时基于非正常角质化、增加产生皮脂和细菌性炎症，与此相反，酒糟鼻的炎症具有不包括在内的血管性质。由这种面部血管异常造成连续的真皮浮肿，这可能伴随有由毛囊蠕螨，蜱螨目所增加的移地发育，它通常在脸部小囊中。
按照不同的工作，毛囊蠕螨在酒糟鼻中具有病因学作用(Erbagi等人，1998，《Int J Dermatol》，第37卷，第421-425页；Purcell等人，1986，《J Am Acad Dermatol》，第15卷，第1159-1162页；Sibenge等人，1992，《J Am Acad Dermatol》，第26卷，第590-593页)。似乎毛囊蠕螨引起或加重炎症反应，表现为丘疹和脓疱，同时阻断脸部毛囊皮脂腺小囊(Roihu等人，1998，《J Cutan Pathol》，第25卷，第550-552页)。这种寄生虫还将引起体液免疫反应(Nunzi等人，1980，《Br J Dermatol》，第103卷，第543-551页；Manna等人，1982，《Br J Dermatol》，第107卷，第203-208页)。
酒糟鼻的发病机制知道得不多。可能包含许多因子并不必然地诱发这种疾病。这例如是心理学因子、胃-肠疾病、环境(暴露于太阳、温度、湿度)和情感(紧张)、食物(醇、香料)、激素、血管因子，甚至由pilori螺杆菌感染的。
酒糟鼻分4个阶段发展，但是所有这些阶段的进程不是必须进行的-血管松驰阶段1(到20岁)。这些病人在脸和颈部有发作性发红的突然发作，有灼热感觉，但没有系统症状。在发作后，脸部皮肤再变成正常的。
温度变化(有时引起热恐怖)，喝热饮料或酒精饮料都会引起这些潮红。
-红斑-毛细血管扩张阶段2(到30岁)。发病部位弥散性红色。观察到这个部位毛细管扩张，构成癞痫的酒糟鼻。与阶段1不同的是，这种发红是持久的。除面颊外，可能触及颏和额中间部分。
-丘疹状-脓疱阶段3(到40岁)。在红斑底上发展直径几毫米的丘疹和脓疱，没有相关的黑头粉刺。这种皮肤病的程度可能非常严重，有时人的头皮部分无毛发，但是不妨害嘴唇和眼镜轮廓线。这些病人抱怨皮肤敏感，主观上对大部分部位和脂肪化妆品不能忍受。
-肥大性酒渣鼻阶段4(到50岁或更大些)。与其它阶段不同，这个很晚的阶段主要涉及人。弥漫红色的鼻子体积增加，小囊孔膨胀。这种皮肤逐渐增厚。
能采用活性剂治疗酒糟鼻的形式不多，例如抗-脂溢和抗-感染剂，像苯甲酰基过氧化物、维生素A酸(acide )。对于该疾病的感染最扩散的形式，采用环化素的抗生物制剂疗法治疗这些形态很奏效。但是，这些治疗有令病人不愉快的副作用，例如恼怒或不能容忍的现象。
此外，由于酒糟鼻的多因子方面，对这种疾病有非常多的治疗办法，但是还需要寻求对病人有效而无危险的治疗办法。
本申请人的这些工作已能证明甲硝唑与某些白细胞介素(interleukines)的分泌相互作用，更具体地与白细胞介素5、白细胞介素6和白细胞介素10的分泌相互作用，而在酒糟鼻发炎过程中尤其含有它们。
毛囊蠕螨(Demodex folliculorum)的感染作用引起体液的免疫反应(immunitaire humorale)。该体液免疫反应涉及2型辅助细胞T(Th2)的激活作用。白细胞介素6诱发将纯( )T细胞分化成Th2细胞。Th2细胞这时产生白细胞介素4、白细胞介素5和白细胞介素10，它们刺激激活B细胞并产生抗体。
T淋巴细胞分泌白细胞介素5(IL5)，也称之″嗜酸性细胞菌落刺激因子″。它可以分类到造血类生长因子中，因为它刺激嗜酸性细胞的生长、分化和活性，这些嗜酸性细胞在抗寄生虫感染中起到重要的作用。白细胞介素5还对嗜酸性细胞起作化学活性剂的作用。IL-5诱发B淋巴细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
白细胞介素6(IL-6)，也称之″肝细胞刺激因子″、″杂交瘤生长因子″或″B细胞刺激因子″，是主要由T细胞、单核细胞和成纤维细胞分泌的糖蛋白。它刺激B淋巴细胞生长和分化成浆细胞，并增加血小板的世代。它通过肝细胞激活引起分泌炎症蛋白质，如纤维蛋白原和反应性蛋白质C。它具有前炎性作用。
淋巴细胞T、淋巴细胞B和肥大细胞产生白细胞介素10(IL-10)。IL-10在淋巴细胞B中主要具有提高小淋巴细胞B的生存力和增加II类HLA分子的表达。调节肥大细胞增殖时也涉及这种白细胞介素。
在该现有技术中已知甲硝唑，即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇的抗细菌、抗寄生虫和抗原生动物的性质。它对厌氧微生物以及缺氧细胞施加选择性毒性。在这些缺氧细胞中，甲硝唑还原成能改变这些细胞DNA结构的衍生物。
本申请人的工作能证明在皮肤炎性过程中涉及某些白细胞介素，在皮肤炎症中，更具体地在酒糟鼻炎性组分中，更特别地涉及白细胞介素5、白细胞介素6和白细胞介素10。
本申请人现在证明了甲硝唑对于皮肤炎症，更具体地对酒糟鼻中的炎性组分具有有利的性质。
令人惊奇地观察到，使用甲硝唑因此能改变白细胞介素分泌，更具体地改变IL-5、IL-6和IL-10分泌。还观察到，使用甲硝唑因此能抑制分泌白细胞介素，更具体地能抑制分泌IL-5、IL-6和IL-10。
正如前面指出的，本发明的目的是提供一种治疗皮肤炎症的新方法，该方法在于让患有这样一种炎症的病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能改变和/或抑制分泌至少一种白细胞介素。更特别地，本发明的目的是提供一种治疗皮肤炎症的新方法，该方法在于让患有这样一种炎症的病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能改变和/或抑制分泌一种、两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
因此，本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤炎症，优选地用于治疗在酒糟鼻中的炎性组分。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤炎症，所述的炎性是由分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的至少一种白细胞介素、两种或三种白细胞介素造成的。
本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗酒糟鼻的炎性组分；其中甲硝唑能改变，有利地能抑制分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的至少一种白细胞介素的组合物。
本发明还涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，其中甲硝唑能改变，有利地能抑制分泌选自IL-5、IL-6和IL-10的两种或三种白细胞介素。
更特别地，本发明的目的药物组合物是在皮肤上局部应用的皮肤学组合物。
根据本发明，治疗皮肤炎症应该理解是治疗和/或预防皮肤炎症。
根据本发明，治疗酒糟鼻的炎性组分应该理解是治疗和/或预防前面描述的一个或多个阶段酒糟鼻。
根据本发明的第一个实施方式，该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第二个实施方式，该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第三个实施方式，该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第四个实施方式，该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
根据一个优选的实施方式，该组合物含有以该组合物总重量计0.0001-20重量％甲硝唑，优选地0.1-2重量％甲硝唑，更优选地约0.75-1％甲硝唑。
除甲硝唑的用途外，当然本发明还涉及该衍生物的用途。化合物的衍生物应该理解它们与甲硝唑的不同，通过取代、加成或除去一个或多个化学基团，并且它们具有基本相同的活性。
有利地，本发明的组合物除甲硝唑外还含有至少一种其它能增加治疗效果的治疗剂。作为这样一些剂的非限制性实例，可以列举抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A( )、抗自由基剂、止瘙瘁剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
本发明的组合物还可以含有在皮肤病药物领域中通常使用的与甲硝唑相容的任何添加剂。特别可以列举多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂，例如DL-α-维生素E、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂(hydratants)、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物，例如DHA，安慰剂(agents apaisants)和皮肤保护剂，例如尿囊素，前渗透剂、胶凝剂。当然，本技术领域的技术人员应选择这种或这些任选补充化合物和/或它们的量，以便本发明组合物的有利性能不会，或基本不会被改变。
这些添加剂在该组合物中的量可以是以该组合物总重量计0-20重量％。
作为多价螯合剂实例，可以列举乙二胺四乙酸(EDTA)，以及它的衍生物或盐，二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
作为防腐剂实例，可以列举洁尔灭、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物。
作为湿润剂实例，可以列举甘油和山梨糖醇。
本发明组合物可以含有一种或多种前渗透剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-20重量％，更优选地0.6-3重量％。在这些前渗透剂，优选使用例如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二乙二醇的化合物，列举的这些化合物是非限制性的。
有利地，本发明的组合物还可以含有一种或多种表面活性剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-10重量％，更优选地0.1-2重量％。
本发明的组合物可以呈在局部应用时通常采用的任何药剂形式，特别地呈水溶液、稀酒精或油形式，洗剂类分散体、含水、无水或亲脂凝胶、乳状液类的液体或半液体稠度乳剂形式，它们是将脂肪相分散在含水相(H/E)或反之(E/H)所得到的，或乳霜的软、半-液体或固体稠度悬混剂或乳剂形式、凝胶或软膏类或微乳液、微胶囊、微颗粒形式或离子和/或非离子类囊分散体形式。
优选地，这些乳霜可以使用矿物油混合物或蜂蜡和水混合物即刻乳化配制，其中添加溶于少量油(例如杏仁油)的甲硝唑。
甲硝唑在例如杏仁油的油中的溶液在加热石蜡中进行混合，然后让该混合物冷却，这样可以配制这些软膏。
作为本发明组合物实例，可以列举含有活性相和含水相的组合物，该活性相含有(以重量百分数表示)-0-90％，优选地5-25％，特别地10-20％水；-0-10％，优选地0-2％，特别地0-0.5％表面活性剂；-0-20％，优选地0-10％，特别地2-5％前渗透剂；-0.0001-20％，优选地0.1-2％甲硝唑；以及该含水相含有胶凝剂和水。
呈乳液形式的本发明组合物含水相可以含有水，花浸水，例如矢车菊水，或热水或天然矿泉水，例如选自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、RochePosay水、Bouboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、SaintChristau水、Fumades水和Tercis-les-bains水、Avène水或Aix les Bains水的水。
所述的含水相含量是以该组合物总重量计10-90重量％，优选地20-80重量％。
作为非限制性实例，可以列举聚丙烯酰胺类胶凝剂，例如Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物、聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/月桂基醚-7混合物，例如像Seppic公司以商品名Sepigel 305销售的这种混合物；与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，例如以商品名Aculyn 44销售的在聚乙二醇(39％)和水(26％)混合物中35％PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少含有有150或180摩尔环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(异氰酸4-环己基酯)(SMDI)作为元素的缩聚物)；改性的淀粉类，例如以商品名Structure Solanace销售的改性土豆淀粉或它们的混合物。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺类，例如Simulgel 600或Simulgel305或它们的混合物。
上述胶凝剂的优选使用浓度是0.1-15％，更优选地0.5-5％。
优选地，以适当比例将甲硝唑分散或溶于卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纤维素类凝胶中可以制备这些凝胶。
由下面涉及甲硝唑活性的实施例将体会到本发明的其它优点和特征。
实施例1-甲硝唑对白细胞介素分泌的活性材料与方法根据Endo(Endo等人，1993，《Int Arch Allergy Immunol》，第101卷，第425-430页)采用的方法，对外周的血液单核细胞(PBMC)进行了IL-5、IL-6和IL-10分泌测量。由采用密度梯度离心分离的用肝素处理的外周静脉血液可分离出PBMC，并悬浮于RPMI 1640介质中。为了刺激分泌白细胞介素，这些PBMC在20μg/ml Concavalin A存在下进行培养。然后，这些细胞在甲硝唑存在下于37℃培养48h。这时回收培养液上清液，用于试验分泌白细胞介素的水平。采用免疫-试验酶试剂盒(R&D System)对产生的IL-5、IL-6和IL-10进行定量。按照生产商的建议转录时进行这些试验。采用对照值百分数和对照值变化量表示这些结果(表1)。
研究了在10μM甲硝唑存在下PBMC产生IL-5、IL-6和IL-10情况。
表1
因此，甲硝唑抑制白细胞介素-5、白细胞介素-6和白细胞介素-10的分泌。
权利要求
1.甲硝唑在制备用于治疗皮肤炎症的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的皮肤炎症是由分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素造成的。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的皮肤炎症由分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素造成的。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的炎症是酒糟鼻的炎性组分，其特征还在于甲硝唑能改变分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑能改变分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑抑制分泌至少一种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的用途，其特征在于甲硝唑抑制分泌两种或三种选自IL-5、IL-6和IL-10的白细胞介素。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的药物组合物是用于局部应用的皮肤病学组合物。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗至少一个阶段的酒糟鼻。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
14.根据权利要求1-13中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有约0.0001-20重量％，优选地0.1-2％甲硝唑，更优选地约0.75-1重量％甲硝唑。
15.根据权利要求1-14中任一权利要求所述的用途，其特征在于所述的组合物还含有其它的活性剂，该剂选自抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A、抗自由基剂、止瘙痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
16.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有选自多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物、安慰剂和皮肤保护剂、前渗透剂、胶凝剂或它们的混合物的添加剂。
全文摘要
本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗皮肤炎症，优选地用于治疗在酒糟鼻中的炎性组分。
文档编号A61P17/00GK1921851SQ200580005573
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者F·多尔菲, I·萨福诺瓦 申请人:盖尔德马研究及发展公司
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