一种抗癌药物及其生产方法
专利名称：一种抗癌药物及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗消化系肿瘤的抗癌药物及其生产方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
目前，癌症已成为人类的头号杀手，中医中药治疗癌症有成功的经验和独特的优势，特别是中医药非杀伤性疗法，在治疗恶性肿瘤中所表现的优势已为世人所瞩目。但现有的中药抗癌药物，一般原料配方较多，制备工艺复杂，副作用较大。如2001年7月6日申请的“一种抗癌中药散剂及其制备方法”的中国专利(申请号为011201487)，主要是由10味中药配方制成，原料配方多，制备方法比较复杂，副作用较大。
发明内容本发明为了克服以上不足，提供了一种对消化系肿瘤治疗效果好，毒性低的中药制剂，以及生产方法。
本发明的抗癌药物，是由下述重量配比的原料制成人参10-15g 黄芪20-40g槲寄生20-30g 瑞香狼毒3-9g。
本发明的抗癌药物，为了方便服用、治疗效果好，所述的药物制成颗粒剂。
本发明的抗癌药物的生产方法，包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。
(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。
(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。
1.处方分析人参，味甘，微苦，性微温，可大补元气，补脾益肺，生津安神，为温补命火之要药，用以调整基本病机。其含有人参皂甙13种以上，能提高机体免疫力，具有较强的抑瘤作用，特别是人参皂甙Rg3具有明显抑制肿瘤新生血管的形成作用。
黄芪，味甘，性微温，可补气健脾，升阳固表，利尿消肿。黄芪对癌细胞没有直接杀伤作用，但具有较强的抑瘤作用，其作用主要是通过增强免疫功能所致。
槲寄生，味甘，微苦，性平。功可补益肝肾，祛风除湿。研究表明，本药对恶性肿瘤细胞有时起着其它细胞抑制剂所起不到的特殊作用，主要是促进特异性和非特异性免疫功能来发挥作用。古代槲寄生、桑寄生不分，而现代药理研究槲寄生较桑寄生具有更强的作用，故改用槲寄生。
瑞香狼毒，味辛、苦，性平。有毒。功可逐水散结祛痰。研究表明对消化系癌肿有较好的抑制作用。
人参，味甘，微苦，性微温，可大补元气，补脾益肺，生津安神，为温补命火之要药，用以调整基本病机。黄芪，味甘，性微温，可补气健脾，升阳固表，利尿消肿，配人参以加强补气温阳之功，而又偏于表。槲寄生，味甘，微苦，性平。功可补益肝肾，祛风除湿。配人参、黄芪，不仅补气，且益肝肾，壮命火，而偏于里。三药相配，壮命火，温肾气，补脾胃，益肺气，强肝肾，以强本固根。瑞香狼毒，味辛、苦，性平。有毒。功可逐水散结祛痰，以治特异病机又除衍生之水、结、郁之病机。且黄芪又有利水之功，合瑞香狼毒，加强祛水湿之功；人参温气，气旺则行畅，配瑞香狼毒以通郁；寄生，补肝肾，强腰脊，助瑞香以散结。诸药合用，补中有散，温中有利，补而不滞，温而不热，重在基本病机和特异病机，又照顾到衍生病机，故临床有较好疗效。
2.本发明的药物急性毒性实验取小鼠20只，雌雄各半，体重18～22g，口服给药，本发明的药物水煎液浓缩成1∶2，0.2ml/10g，3次/日，连续观察7天，动物无一死亡，且饮食、活动、背毛、粪便皆未见异常，处死小鼠，活检心、肝、脾、肺、肾亦未见异常，限于给药浓度的原因，无法测得LD50，该药最大耐受量至少相当于临床用量的120倍。
3.本发明的药物的药效学实验3.1 本发明的药物抑瘤作用及对免疫器官的影响A.抗肝癌作用及对免疫器官的影响取健康昆明系小鼠50只，雌雄各半，体重14～16克，随机分成5组，第1、2组口服生理盐水，第3、4组口服本发明的药物，第5组皮下注射氟脲嘧啶注射液。口服剂量0.2ml/10g，皮下注射0.1ml/10g，每日一次。给药后第三天除第1组外腹腔注射肝癌细胞0.2ml/只(取肝癌腹水以生理盐水稀释至每ml含瘤细胞2×106个)继续连续给药10天，于第11天脱颈椎处死动物，分别称取体重、去腹水体重、脾重及胸腺重量，计算出瘤重(体重减腹水体重)、脾脏系数(脾重mg/体重g)、胸腺系数(胸腺mg/体重g)，结果见表5-1。
表5-1 本发明的药物对肝癌鼠的影响(X±SD)组别 剂量腹水重量(g) 脾系数 胸腺系数 抑瘤率正常对照组 - - 90.6±23.3△※31.4±10.1 -接种对照组 - 4.95±2.1248.7±26.4※28.9±9.8 -高剂量组 12g/kg3.26±1.1373.7±25.6△27.4±10.3 34低剂量组 6g/kg 3.72±1.3051.4±16.8※24.3±9.6 25氟脲嘧啶注组 50mg/kg 2.97±1.5725.3±10.6△※11.2±8.7△※40与接种对照组比较 △P＜0.05与正常对照组比较 ※P＜0.01B. 抗肉瘤(S180)作用及对免疫器官的影响实验方法除接种瘤种为S180外，其他同实验1。结果见表5-2。
表5-2 对肉瘤S180腹水的影响(X±SD)组别 剂量腹水重量(g) 脾系数 胸腺系数 抑瘤率正常对照组 - - 89.6±21.2△26.3±3.4接种对照组 - 5.26±2.2357.3±20.2 17.8±4.2高剂量组 12g/kg 3.29±1.49△75.9±19.2△22.3±5.1△37低剂量组 6g/kg4.25±2.0159.6±17.3※18.6±5.3※19氟脲嘧啶注组 50mg/kg 2.91±1.09△21.2±10.3△※9.23±1.2△※45与接种对照组比较 △P＜0.05与正常对照组比较 ※P＜0.05C.肝癌实体瘤的影响实验时将肝癌瘤种细胞接种在坐前肢腹部，动物分组及给药同实验1，分别用氟脲嘧啶与丝裂霉素作对照。实验结果见表5-3-1、5-3-2。实验过程中丝裂霉素组小鼠死亡率达43.5％，而本发明的药物组则无一死亡。
表5-3-1 本发明的药物对肝癌实体瘤的影响(X±SD)组别 剂量 瘤重(g) 抑瘤率生理盐水组- 0.88±0.5高剂量组 12g/kg 0.58±0.2737.5低剂量组 6g/kg0.65±0.3126氟脲嘧啶组 50mg/kg 0.51±0.11△42与生理盐水组比较 △P＜0.05表5-2-2 本发明的药物对肝癌实体瘤的影响(X±SD)组别 n 剂量 瘤重(g)抑瘤率生理盐水组 21 -0.88±0.51本发明的药物 26 12g/kg 0.59±0.41※34％丝裂霉素组 13 0.04mg/kg0.28±0.10△68％与生理盐水组比较 △P＜0.01 ※P＜0.05D.本发明的药物对实体肉瘤S180的影响实验时将瘤种S180接种在坐前肢腹部，其他同实验1。实验结果见表5-4。
表5-4 本发明的药物对肉瘤S180的影响(X±SD)组别 剂量 瘤重(g) 抑瘤率(％)生理盐水组-1.12±0.53-高剂量组 12g/kg0.76±0.4232低剂量组 6g/kg 0.87±0.3422氟脲嘧啶组 50mg/kg 0.59±0.5047△与生理盐水组比较 △P＜0.053.2 本发明的药物对非特异性免疫的影响A.本发明的药物对正常小鼠吞噬功能的影响取体重18～22g健康小鼠30只，雌雄各半，随机分成3组，分别口服60％、30％本发明的药物及生理盐水，剂量均为0.2mg/10g连续7天，第8天分别尾静脉注射印度墨水0.05ml/10g，注射后分别在1、5断尾取血20ul，溶入2ml 0.1％Na2CO3溶液中，于721分光光度计在波长640nm测定光密度(OD)，然后根据文献计算廓清指数K，结果见表5-5。
表5-5 本发明的药物抗癌方对正常小鼠吞噬作用的影响(X±SD)组别 剂量 吞噬指数生理盐水组 -0.027±0.008高剂量组 12g/kg 0.049±0.018※低剂量组 6g/kg0.0338±0.009△与生理盐水组比较 ※P＜0.01 △P＜0.05B.本发明的药物对免疫抑制小鼠吞噬作用的影响取健康小鼠30只体重18～22g，雌雄各半，分别口服给药本发明的药物及皮下注射环磷酰胺(Cy)连续7天，第8天测小鼠的吞噬功能，方法同上实验。剂量结果见表5-6。
表5-6 本发明的药物抗癌方对免疫抑制小鼠吞噬功能的影响(X±SD)组别 剂量光密度(OD)值高剂量+Cy组12g/kg+50mg/kg 0.0334±0.019※生理盐水组 - 0.031±0.012Cy组 50mg/kg 0.019±0.009与环磷酰胺组比较 ※P＜0.05。
3.3 本发明的药物对体液免疫的影响取18～22g的小鼠40只，随机分成4组，每只腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.12ml，然后各组给药及生理盐水，连续6天，第7天摘眼球取血，离心得血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml，加入5％鸡红细胞混悬液0.5ml，然后在0℃冰水中加入10％补体0.5ml，(豚鼠血清用生理盐水配成10％溶液)。在37℃水浴上保温30分钟，0℃冰水中止反应，离心取上清液，721分光光度计540nm测光密度，用不加血清的作空白对照，结果见表5-7。
表5-7 本发明的药物对溶血素水平的影响(X±SD)组别 剂量光密度(OD)值生理盐水组- 0.372±0.031△高剂量组 12g/kg 0.497±0.044△※低剂量组 6g/kg 0.398±0.041△生理盐水+Cy组 -+20mg/kg 0.43±0.016高剂量+Cy组 12g/kg+20mg/kg 0.267±0.053△与生理盐水+环磷酰胺组比较 △P＜0.01与生理盐水组比较 ※P＜0.053.4 本发明的药物对细胞免疫的影响A.淋巴细胞转化实验取小鼠40只，随机分成3组，分别给60％、30％本发明的药物、环磷酰胺及等量生理盐水，连续10天，于第11天脱颈椎处死小鼠，无菌取脾脏，浸于Hank′s液生理盐水中，经100目钢筛研磨，用6号针头将细胞混悬液吸入针管，经4号针头将混悬液注射到离心管中，洗涤两次，将细胞混悬液用Tris-NH4Cl缓冲溶液溶解红细胞后离心洗涤两次，将细胞重混悬于10％NBS-RPMI1640培养液中(加入2mmol/L L-谷胺酰胺、100IU/ml青霉素和100IU/ml链霉素)，调整细胞数为2×106个/ml，计数后将细胞分种在24孔细胞培养板中，每孔1ml，同时加入ConA(5ug/ml)，37℃孵育28h，取上清液，放入小离心管中，1000r/min离心10′，弃去上清液0.5ml，然后加入0.5mlMTT继续培养，加入4％盐及用弃丙醇1ml中止反应，用尖嘴吸管吹打细胞，使细胞与MTT生成的甲臜充分溶解，然后于721分光光度计在570nm测光密度(OD)，结果见表5-8。
表5-8 (X±S)组别 剂量 OD值生理盐水组 0.37±0.10高剂量组0.54±0.13△低剂量组0.44±0.09※与生理盐水组比较 △P＜0.01 ※P＞0.053.5 本发明的药物对荷瘤小鼠血清CEA、AFP含量的影响取小鼠60只，分别接种肝癌细胞，接种后第2天，口服给药及生理盐水连续10天，第10天摘眼球取血，得血清，参照“北京北方生物技术研究所提供的‘甲胎蛋白放射建设分析测定盒’与‘癌胚抗抗原放射免疫分析测定盒’”说明书测定AFP、CEA含量，结果见表5-10、表5-11。
表5-10 本发明的药物对荷瘤小鼠血清AFP含量的影响(X±SD)组别剂量 AFP含量(mg/ml)生理盐水组 -45.62±7.83高剂量组12g/kg 36.73±6.42△低剂量组6g/kg41.65±7.44与生盐水比较 △P＜0.01表5-11 本发明的药物对荷瘤小鼠血清CEA含量的影响(X±SD)组别剂量 CEA含量(mg/ml)生理盐水组 -35.62±8.21高剂量组12g/kg 26.94±7.73△低剂量组31.65±7.96与生盐水比较 △P＜0.054.本发明的药物的临床研究参照1989年卫生部制定的《中国常见恶性肿瘤诊断规范》选择病例，凡经细胞学、病理学检查，或有典型的症状、体征及影像学、生化异常而确诊为胃癌、肝癌、食道癌、直肠癌者；有客观测量指标，能反映病灶大小和体积，卡氏评分≥50分，可接受化疗并完成全程治疗志愿者均予以收录。其中以III、IV度患者为主，术后辅助化疗不超过10％。凡年龄在18岁以下，70岁以上，或合并严重的心、肝、肾、脑功能障碍者，妊娠、哺乳期患者及有药物过敏史者，或不按规定服药，或资料不全、难以评定疗效者不在选择之列。
本研究观察了1997年6月到1999年7月住院治疗的68例患者，对照组32例、辅助治疗组18例、治疗试验组18例。单纯使用LI-II组为对照组，本发明的药物加联合化疗为辅助治疗试验组，单纯使用本发明的药物为治疗试验组。三组中性别、年龄、活动状态、体重、肿瘤症状等情况，经卡方检验，差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性，1.治疗方法治疗组 单独服用本发明的药物抗癌颗粒(由山东中医药大学实验药厂制备)，每次2包，每日3次，连用30日。
辅助治疗组 联合化疗加本发明的药物抗癌颗粒。联合化疗选择FP方案(5-Fu500mg、PDD 20mg IV drip qd 1-5/21天为一周期×2)。自化疗开始之日起服本发明的药物抗癌颗粒，每日3次，每次2包，连用30日。
对照组 联合化疗加LI-II。联合化疗方案同上，白细胞介素-II 10万单位/次，肌注，每周5次，共20天，2.观察方法近期客观疗效观察 凡满2个周期者，进行近期疗效评定，按WHO实体瘤疗效标准(CR、PR、NC、PD)评定，CR+PR＝有效率。
生活质量及体重变化 生活质量采用卡氏评分，评分上升10分以上为有效；评分上下波动在10分以内为稳定；评分下降10分以上为恶化。体重增加≥1.5Kg为有效；上下波动于1.5Kg以内为稳定；下降≥1.5Kg为恶化。
症状及体征消失率 观察治疗前后症状、体征变化。主要症状有进食阻挡、疼痛、咳嗽、腹泻、纳差、呕吐、大便带血、乏力。主要体征有浅表淋巴结、触诊、舌苔、脉象。
免疫功能测定 观察治疗前后T淋巴亚群的变化及相关补体、抗体变化。
减毒作用观察 参照WHO制定的抗肿瘤药物毒副反应的分度标准，与治疗前后查血常规及心、肝、肾等脏器的功能及感染、出血的情况。除明显失血及重度感染外，一般不用西药。
结果1.近期客观疗效观察 见表6-4。治疗组对各种恶性实体瘤的疗效均优于对照组，经卡方检验，P＜0.05，差异有显著性意义。另外，辅助治疗组与治疗试验组，经卡方检验P＜0.05。
表6-4 治疗前后肿瘤大小的比较(X±S)样本组号 样本含量 治疗前 治疗后治疗组 10 3.07±1.4728 1.4±1.2374*辅助治疗组 12 3.2±2.2148 2.19±2.0681*对照组 28 3.18±1.7284 3.63±1.9188*与对照组比较 P＜0.052.生活质量及体重变化比较 见表6-5、6-6。卡氏评分治疗组18例，有效12例，占66.6％，不变6例，占33.3％；辅助治疗组18例，有效为10例，占56％，不变为8例，占44％；对照组32例，有效16例，占50％，不变10例，占31.2％，降低6例，占28.8％。治疗组与辅助治疗组均高于对照组，差异有显著性意义，P＜0.05。体重变化治疗组18例，体重增加15例，占83.3％，不变2例，占11.1％，降低1例，占5.6％；辅助治疗组18例，体重增加13例，占72.2％，不变2例，占11.1％，降低3例，占16.7％；对照组31例，体重增加5例，占15.8％，不变1例，占3.4％，降低25例，占80.8％。体重增加治疗组与辅助治疗组均高于对照组，但统计处理无显著性意义，P＞0.05，可能与观察时间较短有关。
表6-5 卡氏评分(X±S)样本组号 样本含量治疗前 治疗后治疗组18 66.111±9.1644 78.8889±9.634*辅助治疗组18 71.667±10.43 81.667±6.18*对照组32 67.19±11.268.9±11.83*与对照组比较 P＜0.01表6-6 体重变化(X±S)样本组号 样本含量治疗前 治疗后治疗组18 56.83±8.5360±8.02*辅助治疗组18 61.78±10.45 63.16±10.29*对照组31 62.87±8.3859.84±9.22*与对照组比较 P＞0.053.症状及体征消失率比较 见表6-7、表6-8。治疗组症状体征消失率优于对照组，经检验，P＜0.01，差异有显著性意义，尤其是厌食消失率明显高于对照组。
表6-7 症状变化样本组号 n 完全缓解 部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组 27 6 17 4 85.19*辅助治疗组 36 6 21 9 75*对照组 66 1 18 38 928.79经Ridit分析，u＝4.9992 *与对照组比较 P＜0.01表6-8 体征变化样本组号 n 完全缓解部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组102 5 2 170*辅助治疗组143 6 5 64.29*对照组98 1-经Ridit分析，u＝2.5730 *与对照组比较 P＜0.014.细胞免疫功能比较 资料完整的病例治疗组18例，辅助治疗组18例，对照组32例。经检测，治疗前、后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，治疗组与辅助治疗组治疗后均有所提高；治疗组治疗后均较对照组治疗后有显著提高，经检验，P＜0.01，说明本发明的药物对机体细胞免疫功能及体液免疫功能有增强作用。见表6-9。
表6-9 免疫功能治疗前后比较(X±S)CD3+ CD4+ CD4与/CD8+样本组号n治疗前治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 1650.93±11.1 50.2±11.6*33.5±9.7 33.6±9.2*1.47±0.541.38±0.45辅助治疗组 1653.4±7.0 57.2±6.3*34.7±5.0 38.5±6.0*1.4±0.26 1.38±0.4*对照组 3137.3±8.4 37.0±11 24.9±5.525.5±7.51.48±0.271.5±0.3*与对照组比较 P＜0.015.体液免疫功能比较 见表6-10、6-11。资料完整的病例治疗组18例，辅助治疗组14例，对照组32例，经检测，治疗前、后lgG、lgA、lgM、补体C3，治疗组与辅助治疗组均有提高；治疗组治疗后均较对照组治疗后有显著提高，经检验，P＜0.01，说明本发明的药物对机体体液免疫功能有增强作用。
表6-10 免疫功能治疗前后比较(X±S)lgG lgA样本组号n治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 16 12.7±3.5 12.6±3.9*1.63±0.51.72±0.66*辅助治疗组 16 11.4±3.0 12.6±2.8*1.27±0.51.43±0.5*对照组 31 7.98±2.6 7.64±2.6 0.57±0.50.82±1.73*与对照组比较 P＜0.01表6-11 免疫功能治疗前后比较(X±S)lgM补体C3样本组号n治疗前治疗后 治疗前 治疗后治疗组 162.02±2.2 2.07±2.1*0.89±0.4 0.89±0.4*辅助治疗组 16 1.29±0.5 1.47±0.5*0.8±0.33 0.94±0.36*对照组 31 0.8±0.32 0.82±0.41.19±0.4 1.15±0.4*与对照组比较 P＜0.01
6.CEA、AFP治疗前后比较 CEA治疗组5例，辅助治疗组4例，对照组2例；AFP治疗组9例，辅助治疗组7例。经检验，治疗前后及对照比较无显著性差异，P＞0.05。动物实验本方对降低CEA、AFP效果明显，并具有显著性差异，临床观察所见此结果主要因病历过少所致，另外，各组方差不等，尚须进一步验证。见表6-12。
表6-12 CEA、AFP治疗前后比较(X±S)CEA AFP样本组号n n治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 9 20.85±19.3 17.43±15.8 5 29.9±50.5 28.86±45辅助治疗组 7 18.3±20.4 16.83±16.9 4 323±208 323±214对照组2 330±382 331±380P＞0.057.减毒作用比较 参照WHO抗癌药物毒副反应的分度标准，对本发明的药物减轻化疗毒副反应的作用进行了观察，结果如下；7.1 血液学 见表6-13。Hb、WBC、PC减少分度及出血情况分度，治疗前后两组例数无明显差异，经卡方检验，Hb治疗前后无明显变化；WBC治疗组治疗后明显增高，经u检验，P＜0.05，而辅助治疗组、对照组均无差别，说明本发明的药物抗癌方具有明显升高WBC的功能；PC治疗前后及与对照组相比均无差异，P＞0.05，说明本发明的药物抗癌方无外周血象毒性。
表6-13 Hb、WBC、PC治疗前后比较(X±S)Hb WBC PC样本组 n治疗前治疗后治疗前 治疗后治疗前治疗后治疗组 16 121.4±14.7 117.8±15.5 5.56±1.24 5.89±1.12*138.4±52 167±71辅助治疗组 14 117.5±15.6 122.9±14.6 6.65±1.57 5.3±2.0 235.7±90.5 218.1±91对照组 31 122.3±14.6 115.3±16.5 6.02±1.56 5.03±1.99169.4±55.8 166±63.9经u检验，*治疗前后比较 P＜0.057.2 消化系 统计治疗前后胆红素、AKP、SGOT/SGPT的变化。胆红素；治疗组11例，辅助治疗组11例，对照组3例；AKP治疗组15例，辅助治疗组14例，对照组27例；SGOT/SGPT治疗组15例，辅助治疗组14例，对照组31例。经检验，治疗前后对照及与对照组比较均无显著性差异。口腔溃疡治疗前后均未出现。恶心呕吐者，治疗前，治疗组6例，对照组16例；治疗后，治疗组2例，对照组15例。腹泻者，治疗前，治疗组4例，多为3度，对照组0例，治疗规程中，治疗组4例，多为1度，对照组1例，为1度。大便潜血，治疗组治疗前潜血试验(+)者3例，治疗后为2例，对照组0例。说明本发明的药物抗癌方可减轻化疗的消化道反应及肝脏毒性。
7.3 肾 治疗前，尿素氮、肌肝超出正常者，治疗组5例，对照组2例；治疗后治疗组2例，对照组2例。说明本发明的药物抗癌方可减轻化疗的肾脏毒性。
7.4 肺 治疗前后规程中均未出现感染情况。
7.5 心 治疗组治疗前有2例心功能异常者，治疗后减轻1例，加重1例，对照组无心功能异常者。
7.6 神经系统 治疗组治疗前疼痛II度者5例，I度者1例，治疗后疼痛I度者6例；辅助治疗组治疗前疼痛III度者2例，II度者6例，I度者2例，治疗后疼痛I度者6例；对照组治疗前疼痛II度者3例，治疗后疼痛I度者2例。经Ridit分析，与对照组相比较，具有显著性差异，P＜0.01。说明本发明的药物抗癌方有减轻疼痛的作用。见表6-14。
表6-14 治疗前后疼痛变化治疗前治疗后样本组 n 总有效率(％)+++ ++ ++++ ++ +治疗组 6 - 5 1--683.3*辅助治疗组 102 6 2--680*对照组 3 - 3 --2133.3经Ridit分析，*与对照组比较 P＜0.017.7 其它 各组治疗前后均未出现药物热、变态反应、皮肤、头发等异常反应。
8.总体疗效 治疗组17例，完全缓解率2例，部分缓解10例，无变化5例，完全缓解率为11.8％，有效率为70.6％；辅助治疗组17例，完全缓解0例，部分缓解13例，无变化4例，有效率为76.47％；对照组32例，完全缓解1例，部分缓解7例，无变化18例，进展6例，完全缓解率为3.13％，有效率为25％。治疗组与辅助治疗组均高于对照组，对照组比较P＜0.01，差异有显著性意义。说明本发明的药物抗癌方具有较强的抗癌作用以及对化疗药物具有增效功能。见表6-15。
表6-15 总体疗效观察样本组 n 完全缓解 部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组 17 2105 - 70.59*辅助治疗组 17 -134 - 76.46*对照组 32 17 186 25经Ridit分析，*与对照组比较 P＜0.01综上所述，本发明的药物具有疗效显著，毒性小，原料配比少，制备方法简单。
具体实施方式
1.实施例1本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参100g 黄芪380g槲寄生200g 瑞香狼毒40g。
本实施例的生产方法，包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。
(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。
(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得720g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
2.实施例2本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参150g 黄芪240g 槲寄生300g 瑞香狼毒80g。
生产方法同上，制得770g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
3.实施例3本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参120g 黄芪320g槲寄生260g 瑞香狼毒60g。
生产方法同上，制得760g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
权利要求
1.一种抗癌药物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成人参10-15g 黄芪20-40g 槲寄生20-30g 瑞香狼毒3-9g。
2.根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征在于所述的药物制成颗粒剂。
3.一种权利要求1或2所述的抗癌药物的生产方法，其特征在于包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗消化系肿瘤的抗癌药物及其生产方法，属于中药的技术领域。是由下述重量配比的原料制成人参10－15g 黄芪20－40g 槲寄生20－30g 瑞香狼毒3－9g。生产方法包括以下步骤人参与槲寄生加75％乙醇加热回流提取2次，滤液浓缩得浓缩液A；黄芪、瑞香狼毒，加水煎煮2次，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。本发明的药物具有疗效显著，毒性小，原料配比少，制备方法简单。
文档编号A61K9/16GK1491694SQ0313902
公开日2004年4月28日 申请日期2003年8月27日 优先权日2003年8月27日
发明者田思胜 申请人:山东中医药大学
技术领域：
本发明涉及一种治疗消化系肿瘤的抗癌药物及其生产方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
目前，癌症已成为人类的头号杀手，中医中药治疗癌症有成功的经验和独特的优势，特别是中医药非杀伤性疗法，在治疗恶性肿瘤中所表现的优势已为世人所瞩目。但现有的中药抗癌药物，一般原料配方较多，制备工艺复杂，副作用较大。如2001年7月6日申请的“一种抗癌中药散剂及其制备方法”的中国专利(申请号为011201487)，主要是由10味中药配方制成，原料配方多，制备方法比较复杂，副作用较大。
发明内容本发明为了克服以上不足，提供了一种对消化系肿瘤治疗效果好，毒性低的中药制剂，以及生产方法。
本发明的抗癌药物，是由下述重量配比的原料制成人参10-15g 黄芪20-40g槲寄生20-30g 瑞香狼毒3-9g。
本发明的抗癌药物，为了方便服用、治疗效果好，所述的药物制成颗粒剂。
本发明的抗癌药物的生产方法，包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。
(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。
(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。
1.处方分析人参，味甘，微苦，性微温，可大补元气，补脾益肺，生津安神，为温补命火之要药，用以调整基本病机。其含有人参皂甙13种以上，能提高机体免疫力，具有较强的抑瘤作用，特别是人参皂甙Rg3具有明显抑制肿瘤新生血管的形成作用。
黄芪，味甘，性微温，可补气健脾，升阳固表，利尿消肿。黄芪对癌细胞没有直接杀伤作用，但具有较强的抑瘤作用，其作用主要是通过增强免疫功能所致。
槲寄生，味甘，微苦，性平。功可补益肝肾，祛风除湿。研究表明，本药对恶性肿瘤细胞有时起着其它细胞抑制剂所起不到的特殊作用，主要是促进特异性和非特异性免疫功能来发挥作用。古代槲寄生、桑寄生不分，而现代药理研究槲寄生较桑寄生具有更强的作用，故改用槲寄生。
瑞香狼毒，味辛、苦，性平。有毒。功可逐水散结祛痰。研究表明对消化系癌肿有较好的抑制作用。
人参，味甘，微苦，性微温，可大补元气，补脾益肺，生津安神，为温补命火之要药，用以调整基本病机。黄芪，味甘，性微温，可补气健脾，升阳固表，利尿消肿，配人参以加强补气温阳之功，而又偏于表。槲寄生，味甘，微苦，性平。功可补益肝肾，祛风除湿。配人参、黄芪，不仅补气，且益肝肾，壮命火，而偏于里。三药相配，壮命火，温肾气，补脾胃，益肺气，强肝肾，以强本固根。瑞香狼毒，味辛、苦，性平。有毒。功可逐水散结祛痰，以治特异病机又除衍生之水、结、郁之病机。且黄芪又有利水之功，合瑞香狼毒，加强祛水湿之功；人参温气，气旺则行畅，配瑞香狼毒以通郁；寄生，补肝肾，强腰脊，助瑞香以散结。诸药合用，补中有散，温中有利，补而不滞，温而不热，重在基本病机和特异病机，又照顾到衍生病机，故临床有较好疗效。
2.本发明的药物急性毒性实验取小鼠20只，雌雄各半，体重18～22g，口服给药，本发明的药物水煎液浓缩成1∶2，0.2ml/10g，3次/日，连续观察7天，动物无一死亡，且饮食、活动、背毛、粪便皆未见异常，处死小鼠，活检心、肝、脾、肺、肾亦未见异常，限于给药浓度的原因，无法测得LD50，该药最大耐受量至少相当于临床用量的120倍。
3.本发明的药物的药效学实验3.1 本发明的药物抑瘤作用及对免疫器官的影响A.抗肝癌作用及对免疫器官的影响取健康昆明系小鼠50只，雌雄各半，体重14～16克，随机分成5组，第1、2组口服生理盐水，第3、4组口服本发明的药物，第5组皮下注射氟脲嘧啶注射液。口服剂量0.2ml/10g，皮下注射0.1ml/10g，每日一次。给药后第三天除第1组外腹腔注射肝癌细胞0.2ml/只(取肝癌腹水以生理盐水稀释至每ml含瘤细胞2×106个)继续连续给药10天，于第11天脱颈椎处死动物，分别称取体重、去腹水体重、脾重及胸腺重量，计算出瘤重(体重减腹水体重)、脾脏系数(脾重mg/体重g)、胸腺系数(胸腺mg/体重g)，结果见表5-1。
表5-1 本发明的药物对肝癌鼠的影响(X±SD)组别 剂量腹水重量(g) 脾系数 胸腺系数 抑瘤率正常对照组 - - 90.6±23.3△※31.4±10.1 -接种对照组 - 4.95±2.1248.7±26.4※28.9±9.8 -高剂量组 12g/kg3.26±1.1373.7±25.6△27.4±10.3 34低剂量组 6g/kg 3.72±1.3051.4±16.8※24.3±9.6 25氟脲嘧啶注组 50mg/kg 2.97±1.5725.3±10.6△※11.2±8.7△※40与接种对照组比较 △P＜0.05与正常对照组比较 ※P＜0.01B. 抗肉瘤(S180)作用及对免疫器官的影响实验方法除接种瘤种为S180外，其他同实验1。结果见表5-2。
表5-2 对肉瘤S180腹水的影响(X±SD)组别 剂量腹水重量(g) 脾系数 胸腺系数 抑瘤率正常对照组 - - 89.6±21.2△26.3±3.4接种对照组 - 5.26±2.2357.3±20.2 17.8±4.2高剂量组 12g/kg 3.29±1.49△75.9±19.2△22.3±5.1△37低剂量组 6g/kg4.25±2.0159.6±17.3※18.6±5.3※19氟脲嘧啶注组 50mg/kg 2.91±1.09△21.2±10.3△※9.23±1.2△※45与接种对照组比较 △P＜0.05与正常对照组比较 ※P＜0.05C.肝癌实体瘤的影响实验时将肝癌瘤种细胞接种在坐前肢腹部，动物分组及给药同实验1，分别用氟脲嘧啶与丝裂霉素作对照。实验结果见表5-3-1、5-3-2。实验过程中丝裂霉素组小鼠死亡率达43.5％，而本发明的药物组则无一死亡。
表5-3-1 本发明的药物对肝癌实体瘤的影响(X±SD)组别 剂量 瘤重(g) 抑瘤率生理盐水组- 0.88±0.5高剂量组 12g/kg 0.58±0.2737.5低剂量组 6g/kg0.65±0.3126氟脲嘧啶组 50mg/kg 0.51±0.11△42与生理盐水组比较 △P＜0.05表5-2-2 本发明的药物对肝癌实体瘤的影响(X±SD)组别 n 剂量 瘤重(g)抑瘤率生理盐水组 21 -0.88±0.51本发明的药物 26 12g/kg 0.59±0.41※34％丝裂霉素组 13 0.04mg/kg0.28±0.10△68％与生理盐水组比较 △P＜0.01 ※P＜0.05D.本发明的药物对实体肉瘤S180的影响实验时将瘤种S180接种在坐前肢腹部，其他同实验1。实验结果见表5-4。
表5-4 本发明的药物对肉瘤S180的影响(X±SD)组别 剂量 瘤重(g) 抑瘤率(％)生理盐水组-1.12±0.53-高剂量组 12g/kg0.76±0.4232低剂量组 6g/kg 0.87±0.3422氟脲嘧啶组 50mg/kg 0.59±0.5047△与生理盐水组比较 △P＜0.053.2 本发明的药物对非特异性免疫的影响A.本发明的药物对正常小鼠吞噬功能的影响取体重18～22g健康小鼠30只，雌雄各半，随机分成3组，分别口服60％、30％本发明的药物及生理盐水，剂量均为0.2mg/10g连续7天，第8天分别尾静脉注射印度墨水0.05ml/10g，注射后分别在1、5断尾取血20ul，溶入2ml 0.1％Na2CO3溶液中，于721分光光度计在波长640nm测定光密度(OD)，然后根据文献计算廓清指数K，结果见表5-5。
表5-5 本发明的药物抗癌方对正常小鼠吞噬作用的影响(X±SD)组别 剂量 吞噬指数生理盐水组 -0.027±0.008高剂量组 12g/kg 0.049±0.018※低剂量组 6g/kg0.0338±0.009△与生理盐水组比较 ※P＜0.01 △P＜0.05B.本发明的药物对免疫抑制小鼠吞噬作用的影响取健康小鼠30只体重18～22g，雌雄各半，分别口服给药本发明的药物及皮下注射环磷酰胺(Cy)连续7天，第8天测小鼠的吞噬功能，方法同上实验。剂量结果见表5-6。
表5-6 本发明的药物抗癌方对免疫抑制小鼠吞噬功能的影响(X±SD)组别 剂量光密度(OD)值高剂量+Cy组12g/kg+50mg/kg 0.0334±0.019※生理盐水组 - 0.031±0.012Cy组 50mg/kg 0.019±0.009与环磷酰胺组比较 ※P＜0.05。
3.3 本发明的药物对体液免疫的影响取18～22g的小鼠40只，随机分成4组，每只腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.12ml，然后各组给药及生理盐水，连续6天，第7天摘眼球取血，离心得血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml，加入5％鸡红细胞混悬液0.5ml，然后在0℃冰水中加入10％补体0.5ml，(豚鼠血清用生理盐水配成10％溶液)。在37℃水浴上保温30分钟，0℃冰水中止反应，离心取上清液，721分光光度计540nm测光密度，用不加血清的作空白对照，结果见表5-7。
表5-7 本发明的药物对溶血素水平的影响(X±SD)组别 剂量光密度(OD)值生理盐水组- 0.372±0.031△高剂量组 12g/kg 0.497±0.044△※低剂量组 6g/kg 0.398±0.041△生理盐水+Cy组 -+20mg/kg 0.43±0.016高剂量+Cy组 12g/kg+20mg/kg 0.267±0.053△与生理盐水+环磷酰胺组比较 △P＜0.01与生理盐水组比较 ※P＜0.053.4 本发明的药物对细胞免疫的影响A.淋巴细胞转化实验取小鼠40只，随机分成3组，分别给60％、30％本发明的药物、环磷酰胺及等量生理盐水，连续10天，于第11天脱颈椎处死小鼠，无菌取脾脏，浸于Hank′s液生理盐水中，经100目钢筛研磨，用6号针头将细胞混悬液吸入针管，经4号针头将混悬液注射到离心管中，洗涤两次，将细胞混悬液用Tris-NH4Cl缓冲溶液溶解红细胞后离心洗涤两次，将细胞重混悬于10％NBS-RPMI1640培养液中(加入2mmol/L L-谷胺酰胺、100IU/ml青霉素和100IU/ml链霉素)，调整细胞数为2×106个/ml，计数后将细胞分种在24孔细胞培养板中，每孔1ml，同时加入ConA(5ug/ml)，37℃孵育28h，取上清液，放入小离心管中，1000r/min离心10′，弃去上清液0.5ml，然后加入0.5mlMTT继续培养，加入4％盐及用弃丙醇1ml中止反应，用尖嘴吸管吹打细胞，使细胞与MTT生成的甲臜充分溶解，然后于721分光光度计在570nm测光密度(OD)，结果见表5-8。
表5-8 (X±S)组别 剂量 OD值生理盐水组 0.37±0.10高剂量组0.54±0.13△低剂量组0.44±0.09※与生理盐水组比较 △P＜0.01 ※P＞0.053.5 本发明的药物对荷瘤小鼠血清CEA、AFP含量的影响取小鼠60只，分别接种肝癌细胞，接种后第2天，口服给药及生理盐水连续10天，第10天摘眼球取血，得血清，参照“北京北方生物技术研究所提供的‘甲胎蛋白放射建设分析测定盒’与‘癌胚抗抗原放射免疫分析测定盒’”说明书测定AFP、CEA含量，结果见表5-10、表5-11。
表5-10 本发明的药物对荷瘤小鼠血清AFP含量的影响(X±SD)组别剂量 AFP含量(mg/ml)生理盐水组 -45.62±7.83高剂量组12g/kg 36.73±6.42△低剂量组6g/kg41.65±7.44与生盐水比较 △P＜0.01表5-11 本发明的药物对荷瘤小鼠血清CEA含量的影响(X±SD)组别剂量 CEA含量(mg/ml)生理盐水组 -35.62±8.21高剂量组12g/kg 26.94±7.73△低剂量组31.65±7.96与生盐水比较 △P＜0.054.本发明的药物的临床研究参照1989年卫生部制定的《中国常见恶性肿瘤诊断规范》选择病例，凡经细胞学、病理学检查，或有典型的症状、体征及影像学、生化异常而确诊为胃癌、肝癌、食道癌、直肠癌者；有客观测量指标，能反映病灶大小和体积，卡氏评分≥50分，可接受化疗并完成全程治疗志愿者均予以收录。其中以III、IV度患者为主，术后辅助化疗不超过10％。凡年龄在18岁以下，70岁以上，或合并严重的心、肝、肾、脑功能障碍者，妊娠、哺乳期患者及有药物过敏史者，或不按规定服药，或资料不全、难以评定疗效者不在选择之列。
本研究观察了1997年6月到1999年7月住院治疗的68例患者，对照组32例、辅助治疗组18例、治疗试验组18例。单纯使用LI-II组为对照组，本发明的药物加联合化疗为辅助治疗试验组，单纯使用本发明的药物为治疗试验组。三组中性别、年龄、活动状态、体重、肿瘤症状等情况，经卡方检验，差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性，1.治疗方法治疗组 单独服用本发明的药物抗癌颗粒(由山东中医药大学实验药厂制备)，每次2包，每日3次，连用30日。
辅助治疗组 联合化疗加本发明的药物抗癌颗粒。联合化疗选择FP方案(5-Fu500mg、PDD 20mg IV drip qd 1-5/21天为一周期×2)。自化疗开始之日起服本发明的药物抗癌颗粒，每日3次，每次2包，连用30日。
对照组 联合化疗加LI-II。联合化疗方案同上，白细胞介素-II 10万单位/次，肌注，每周5次，共20天，2.观察方法近期客观疗效观察 凡满2个周期者，进行近期疗效评定，按WHO实体瘤疗效标准(CR、PR、NC、PD)评定，CR+PR＝有效率。
生活质量及体重变化 生活质量采用卡氏评分，评分上升10分以上为有效；评分上下波动在10分以内为稳定；评分下降10分以上为恶化。体重增加≥1.5Kg为有效；上下波动于1.5Kg以内为稳定；下降≥1.5Kg为恶化。
症状及体征消失率 观察治疗前后症状、体征变化。主要症状有进食阻挡、疼痛、咳嗽、腹泻、纳差、呕吐、大便带血、乏力。主要体征有浅表淋巴结、触诊、舌苔、脉象。
免疫功能测定 观察治疗前后T淋巴亚群的变化及相关补体、抗体变化。
减毒作用观察 参照WHO制定的抗肿瘤药物毒副反应的分度标准，与治疗前后查血常规及心、肝、肾等脏器的功能及感染、出血的情况。除明显失血及重度感染外，一般不用西药。
结果1.近期客观疗效观察 见表6-4。治疗组对各种恶性实体瘤的疗效均优于对照组，经卡方检验，P＜0.05，差异有显著性意义。另外，辅助治疗组与治疗试验组，经卡方检验P＜0.05。
表6-4 治疗前后肿瘤大小的比较(X±S)样本组号 样本含量 治疗前 治疗后治疗组 10 3.07±1.4728 1.4±1.2374*辅助治疗组 12 3.2±2.2148 2.19±2.0681*对照组 28 3.18±1.7284 3.63±1.9188*与对照组比较 P＜0.052.生活质量及体重变化比较 见表6-5、6-6。卡氏评分治疗组18例，有效12例，占66.6％，不变6例，占33.3％；辅助治疗组18例，有效为10例，占56％，不变为8例，占44％；对照组32例，有效16例，占50％，不变10例，占31.2％，降低6例，占28.8％。治疗组与辅助治疗组均高于对照组，差异有显著性意义，P＜0.05。体重变化治疗组18例，体重增加15例，占83.3％，不变2例，占11.1％，降低1例，占5.6％；辅助治疗组18例，体重增加13例，占72.2％，不变2例，占11.1％，降低3例，占16.7％；对照组31例，体重增加5例，占15.8％，不变1例，占3.4％，降低25例，占80.8％。体重增加治疗组与辅助治疗组均高于对照组，但统计处理无显著性意义，P＞0.05，可能与观察时间较短有关。
表6-5 卡氏评分(X±S)样本组号 样本含量治疗前 治疗后治疗组18 66.111±9.1644 78.8889±9.634*辅助治疗组18 71.667±10.43 81.667±6.18*对照组32 67.19±11.268.9±11.83*与对照组比较 P＜0.01表6-6 体重变化(X±S)样本组号 样本含量治疗前 治疗后治疗组18 56.83±8.5360±8.02*辅助治疗组18 61.78±10.45 63.16±10.29*对照组31 62.87±8.3859.84±9.22*与对照组比较 P＞0.053.症状及体征消失率比较 见表6-7、表6-8。治疗组症状体征消失率优于对照组，经检验，P＜0.01，差异有显著性意义，尤其是厌食消失率明显高于对照组。
表6-7 症状变化样本组号 n 完全缓解 部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组 27 6 17 4 85.19*辅助治疗组 36 6 21 9 75*对照组 66 1 18 38 928.79经Ridit分析，u＝4.9992 *与对照组比较 P＜0.01表6-8 体征变化样本组号 n 完全缓解部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组102 5 2 170*辅助治疗组143 6 5 64.29*对照组98 1-经Ridit分析，u＝2.5730 *与对照组比较 P＜0.014.细胞免疫功能比较 资料完整的病例治疗组18例，辅助治疗组18例，对照组32例。经检测，治疗前、后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，治疗组与辅助治疗组治疗后均有所提高；治疗组治疗后均较对照组治疗后有显著提高，经检验，P＜0.01，说明本发明的药物对机体细胞免疫功能及体液免疫功能有增强作用。见表6-9。
表6-9 免疫功能治疗前后比较(X±S)CD3+ CD4+ CD4与/CD8+样本组号n治疗前治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 1650.93±11.1 50.2±11.6*33.5±9.7 33.6±9.2*1.47±0.541.38±0.45辅助治疗组 1653.4±7.0 57.2±6.3*34.7±5.0 38.5±6.0*1.4±0.26 1.38±0.4*对照组 3137.3±8.4 37.0±11 24.9±5.525.5±7.51.48±0.271.5±0.3*与对照组比较 P＜0.015.体液免疫功能比较 见表6-10、6-11。资料完整的病例治疗组18例，辅助治疗组14例，对照组32例，经检测，治疗前、后lgG、lgA、lgM、补体C3，治疗组与辅助治疗组均有提高；治疗组治疗后均较对照组治疗后有显著提高，经检验，P＜0.01，说明本发明的药物对机体体液免疫功能有增强作用。
表6-10 免疫功能治疗前后比较(X±S)lgG lgA样本组号n治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 16 12.7±3.5 12.6±3.9*1.63±0.51.72±0.66*辅助治疗组 16 11.4±3.0 12.6±2.8*1.27±0.51.43±0.5*对照组 31 7.98±2.6 7.64±2.6 0.57±0.50.82±1.73*与对照组比较 P＜0.01表6-11 免疫功能治疗前后比较(X±S)lgM补体C3样本组号n治疗前治疗后 治疗前 治疗后治疗组 162.02±2.2 2.07±2.1*0.89±0.4 0.89±0.4*辅助治疗组 16 1.29±0.5 1.47±0.5*0.8±0.33 0.94±0.36*对照组 31 0.8±0.32 0.82±0.41.19±0.4 1.15±0.4*与对照组比较 P＜0.01
6.CEA、AFP治疗前后比较 CEA治疗组5例，辅助治疗组4例，对照组2例；AFP治疗组9例，辅助治疗组7例。经检验，治疗前后及对照比较无显著性差异，P＞0.05。动物实验本方对降低CEA、AFP效果明显，并具有显著性差异，临床观察所见此结果主要因病历过少所致，另外，各组方差不等，尚须进一步验证。见表6-12。
表6-12 CEA、AFP治疗前后比较(X±S)CEA AFP样本组号n n治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 9 20.85±19.3 17.43±15.8 5 29.9±50.5 28.86±45辅助治疗组 7 18.3±20.4 16.83±16.9 4 323±208 323±214对照组2 330±382 331±380P＞0.057.减毒作用比较 参照WHO抗癌药物毒副反应的分度标准，对本发明的药物减轻化疗毒副反应的作用进行了观察，结果如下；7.1 血液学 见表6-13。Hb、WBC、PC减少分度及出血情况分度，治疗前后两组例数无明显差异，经卡方检验，Hb治疗前后无明显变化；WBC治疗组治疗后明显增高，经u检验，P＜0.05，而辅助治疗组、对照组均无差别，说明本发明的药物抗癌方具有明显升高WBC的功能；PC治疗前后及与对照组相比均无差异，P＞0.05，说明本发明的药物抗癌方无外周血象毒性。
表6-13 Hb、WBC、PC治疗前后比较(X±S)Hb WBC PC样本组 n治疗前治疗后治疗前 治疗后治疗前治疗后治疗组 16 121.4±14.7 117.8±15.5 5.56±1.24 5.89±1.12*138.4±52 167±71辅助治疗组 14 117.5±15.6 122.9±14.6 6.65±1.57 5.3±2.0 235.7±90.5 218.1±91对照组 31 122.3±14.6 115.3±16.5 6.02±1.56 5.03±1.99169.4±55.8 166±63.9经u检验，*治疗前后比较 P＜0.057.2 消化系 统计治疗前后胆红素、AKP、SGOT/SGPT的变化。胆红素；治疗组11例，辅助治疗组11例，对照组3例；AKP治疗组15例，辅助治疗组14例，对照组27例；SGOT/SGPT治疗组15例，辅助治疗组14例，对照组31例。经检验，治疗前后对照及与对照组比较均无显著性差异。口腔溃疡治疗前后均未出现。恶心呕吐者，治疗前，治疗组6例，对照组16例；治疗后，治疗组2例，对照组15例。腹泻者，治疗前，治疗组4例，多为3度，对照组0例，治疗规程中，治疗组4例，多为1度，对照组1例，为1度。大便潜血，治疗组治疗前潜血试验(+)者3例，治疗后为2例，对照组0例。说明本发明的药物抗癌方可减轻化疗的消化道反应及肝脏毒性。
7.3 肾 治疗前，尿素氮、肌肝超出正常者，治疗组5例，对照组2例；治疗后治疗组2例，对照组2例。说明本发明的药物抗癌方可减轻化疗的肾脏毒性。
7.4 肺 治疗前后规程中均未出现感染情况。
7.5 心 治疗组治疗前有2例心功能异常者，治疗后减轻1例，加重1例，对照组无心功能异常者。
7.6 神经系统 治疗组治疗前疼痛II度者5例，I度者1例，治疗后疼痛I度者6例；辅助治疗组治疗前疼痛III度者2例，II度者6例，I度者2例，治疗后疼痛I度者6例；对照组治疗前疼痛II度者3例，治疗后疼痛I度者2例。经Ridit分析，与对照组相比较，具有显著性差异，P＜0.01。说明本发明的药物抗癌方有减轻疼痛的作用。见表6-14。
表6-14 治疗前后疼痛变化治疗前治疗后样本组 n 总有效率(％)+++ ++ ++++ ++ +治疗组 6 - 5 1--683.3*辅助治疗组 102 6 2--680*对照组 3 - 3 --2133.3经Ridit分析，*与对照组比较 P＜0.017.7 其它 各组治疗前后均未出现药物热、变态反应、皮肤、头发等异常反应。
8.总体疗效 治疗组17例，完全缓解率2例，部分缓解10例，无变化5例，完全缓解率为11.8％，有效率为70.6％；辅助治疗组17例，完全缓解0例，部分缓解13例，无变化4例，有效率为76.47％；对照组32例，完全缓解1例，部分缓解7例，无变化18例，进展6例，完全缓解率为3.13％，有效率为25％。治疗组与辅助治疗组均高于对照组，对照组比较P＜0.01，差异有显著性意义。说明本发明的药物抗癌方具有较强的抗癌作用以及对化疗药物具有增效功能。见表6-15。
表6-15 总体疗效观察样本组 n 完全缓解 部分缓解 不变 进展 总有效率(％)治疗组 17 2105 - 70.59*辅助治疗组 17 -134 - 76.46*对照组 32 17 186 25经Ridit分析，*与对照组比较 P＜0.01综上所述，本发明的药物具有疗效显著，毒性小，原料配比少，制备方法简单。
具体实施方式
1.实施例1本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参100g 黄芪380g槲寄生200g 瑞香狼毒40g。
本实施例的生产方法，包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。
(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。
(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得720g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
2.实施例2本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参150g 黄芪240g 槲寄生300g 瑞香狼毒80g。
生产方法同上，制得770g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
3.实施例3本实施例的抗癌药物，是由下述重量的原料制成颗粒剂人参120g 黄芪320g槲寄生260g 瑞香狼毒60g。
生产方法同上，制得760g颗粒剂。
用法与用量口服，每次9-12g，一天3次。
权利要求
1.一种抗癌药物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成人参10-15g 黄芪20-40g 槲寄生20-30g 瑞香狼毒3-9g。
2.根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征在于所述的药物制成颗粒剂。
3.一种权利要求1或2所述的抗癌药物的生产方法，其特征在于包括以下步骤(1)人参粉碎成粗粉，与槲寄生饮片合并，加75％乙醇加热回流提取2次，第一次加7倍量(重量比)溶剂，第二次加5倍量(重量比)溶剂，每次回流提取2小时，合并提取液，滤过，得滤液，滤液浓缩得浓缩液A。(2)黄芪、瑞香狼毒粉碎成20目粗粉，加水煎煮2次，第一次加水7倍量(重量比)，第2次加水5倍量(重量比)，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。(3)将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗消化系肿瘤的抗癌药物及其生产方法，属于中药的技术领域。是由下述重量配比的原料制成人参10－15g 黄芪20－40g 槲寄生20－30g 瑞香狼毒3－9g。生产方法包括以下步骤人参与槲寄生加75％乙醇加热回流提取2次，滤液浓缩得浓缩液A；黄芪、瑞香狼毒，加水煎煮2次，得浓虑缩液B，与浓缩液A合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(50℃)的清膏。将上述清膏加适量糖粉糊精(3∶1)混匀，加适量95％乙醇制颗粒，干燥，制得颗粒剂。本发明的药物具有疗效显著，毒性小，原料配比少，制备方法简单。
文档编号A61K9/16GK1491694SQ0313902
公开日2004年4月28日 申请日期2003年8月27日 优先权日2003年8月27日
发明者田思胜 申请人:山东中医药大学
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