止咳药物及其制备方法
专利名称：止咳药物及其制备方法
所属技术领域本发明涉及一种治疗咳嗽的药物及其制各方法，特别涉及一种中药止咳药物及其制备方法。
背景技术：
咳嗽是一种机体保护性活动，它能把呼吸道内的痰液、异物排出，从而保持呼吸道的清洁和通畅，利于身体健康。因此，偶发的轻微咳嗽，会随着痰液的排除而缓解，不必盲目使用止咳药。但较频繁和剧烈的咳嗽，就会影响到人们的工作、生活和学习，这时就应根据症状选用对症的止咳化痰药物。
祛痰止咳的西药主要根据呼吸道导致咳嗽的原因，直接对症，见效快，但多需要联合其他药物综合治疗，如呼吸道感染需同时使用抗生素类药物，感冒则需合用抗感冒药物；常用的中药如对症使用，疗效确切，虽见效不如西药迅速，但治标且治本。但是，现常用的中药作用单一，如痰液黄稠不宜咳出、口渴、咽喉疼痛，可选用川贝枇杷露、蛇胆川贝液、桑菊感冒片、罗汉果止咳冲剂等；而久咳不愈、痰稀气喘、气短畏冷，可服人参保肺丸、养阴清肺丸。
发明内容为了克服现有的止咳药物作用单一的问题，本发明提供一种用于治疗咳嗽、气喘、痰多不易咯出的止咳药物。
本发明另一目的在于提供该止咳药物的片剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的止咳药物是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26 百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7陈皮 26～38荆芥 10～22 前胡 40～54 干姜 3～7甘草 85～105氯化铵 65～95 薄荷素油 0.3～0.7ml本发明还提供该止咳药物的片剂的制备方法，其包括以下步骤(1)将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮2小时，过滤煎煮液，将过滤所得的药液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(2)桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀，用60％乙醇浸渍48小时，滤掉药渣，得浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(3)将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成颗粒，干燥，整粒，加辅料，喷加薄荷油，压片。
本发明的止咳药物可理肺祛痰，止咳平喘。可用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。
具体实施方式以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明的药物是由下列组分制成(用量为重量份)罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26 百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7陈皮 26～38荆芥10～22 前胡 40～54 干姜 3～7甘草 85～105氯化铵 65～95 薄荷素油 0.3～0.7ml本发明的药物重用罂粟壳浸膏敛肺，主治久咳，为方中君药。紫菀用于痰多喘咳，新久咳嗽，劳嗽咳血，橘红用于风寒咳嗽，喉痒痰多，百部用于新久咳嗽，肺痨咳嗽，百日咳，五味子用于久嗽虚喘，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，该四味药为臣药。桔梗用于咳嗽痰多，胸闷不畅，枳壳用于胸胁气滞，痰饮内停，陈皮用于胸脘胀满，咳嗽痰多，荆芥用于感冒，头痛，前胡用于风热咳嗽痰多，痰热喘满，咯痰黄稠，该五味药为佐药。干姜用于痰饮喘咳，甘草用心悸气短，咳嗽痰多，氯化铵用于祛痰，薄荷素油用于产生清凉感以减轻不适，该四味药为使药。以上诸药均能加强方中主药的理肺祛痰，止咳平喘之功，符合全方诸药合用，对外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼道感染所致的久咳之症者。
将上述组分制成本发明止咳药物的片剂的生产方法为1.中药材的处理罂粟壳浸膏将罂粟壳除去杂质，搅碎或洗净，润透，切丝，然后将其碎成粗粉，用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，浸渍液分别滤过，合并二次浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏、干燥，粉碎，过筛得100目细粉；紫菀除去杂质，洗净，稍润，切厚片，干燥；橘红除去杂质，切碎；
百部除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；五味子除去杂质，用时搅碎；桔梗除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；枳壳除去杂质，洗净，润透，切薄片，干燥后筛去碎落的瓤核；陈皮除去杂质，喷淋水，润透，切丝，阴干；荆芥除去杂质，喷淋清水，洗净，润透，切段，晒干；前胡除去杂质，洗净，润透，切薄片，晒干；干姜除去杂质，略泡，洗净，润透，切厚片或块，干燥；甘草除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥。
2.西药部分的处理氯化铵含量不得少于99.5％，通过100目筛；薄荷素油备用。
3.制法将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液。合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡九味中药材的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成16目的颗粒，然后在80℃干燥，整粒，加辅料硬脂酸镁，喷加薄荷油，压片。
将本发明止咳药物的片剂，包衣，可得包衣片。
本发明的止咳药物功能主治理肺祛痰，止咳平喘，用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。
本发明的止咳药物使用方便，疗程短，用量少。其用法用量为口服，一次2片，一日3次；本品连服七日为一疗程，可以连续服用三至五个疗程。
实施例一按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 90 紫菀 26 橘红 15 百部 15五味子 3 桔梗 26 枳壳 3 陈皮 26荆芥 10 前胡 40 干姜 3 甘草 85氯化铵 65 薄荷素油 0.3ml片剂的制作方法如下将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液。合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡九味中药材的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成16目的颗粒，然后在80℃干燥，整粒，加辅料硬脂酸镁，喷加薄荷油，压片。
实施例二按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 100 紫菀 32 橘红 21 百部 21五味子 5桔梗 32 枳壳 5 陈皮 32荆芥16 前胡 47 干姜 5 甘草 95氯化铵 80 薄荷素油 0.5ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例三按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 105 紫菀 36 橘红 24 百部 23五味子 6桔梗 35 枳壳 6 陈皮 35荆芥 18 前胡 50 干姜 6 甘草 100氯化铵 90 薄荷素油 0.6ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例四按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 110 紫菀 38 橘红 26 百部 26五味子 7桔梗 38 枳壳 7 陈皮 38荆芥22 前胡 54 干姜 7 甘草 105氯化铵 95 薄荷素油 0.7ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例五实施例二的止咳药物的镇咳作用。
氨水引咳法浓氨水置于喷雾器中，喷雾器一端与空气压缩泵相连接，另一端与氨水瓶相连，给药后30分钟，让小鼠或豚鼠接受恒压(1kg/cm3)氨水喷雾。
(1)小鼠试验小鼠由广东省卫生厅医用实验动物场提供，小鼠体重为20±0.4g，雌雄均有NIH种，将小鼠50只，分为5组，分别以生理盐水，止咳药物1g/kg、0.5g/kg、0.25g/kg，可待因0.03g/kg灌胃，氨水喷雾时间按等比级数递增，按序贯法，改变氨水喷雾时间，计算小鼠半数引咳时间EDT50，结果见表1。
表1 实施例二的止咳药物对小鼠的镇咳作用
R＝给药组EDT50/对照组EDT50×100％(2)豚鼠试验豚鼠由广东省卫生厅医用实验动物场提供，豚鼠体重为200±8.1g，雌雄均有，将豚鼠30只，分成5组，分别以生理盐水，止咳药物360mg/kg、180mg/kg、90mg/kg、可待因35mg/kg灌胃，让豚鼠接受恒压氨水喷雾30秒钟引咳，记录三分钟内咳嗽次数，结果见表2。
表2 实施例二的止咳药物对豚鼠的镇咳作用
P值是与对照组相比结果表明止咳药物对小鼠、豚鼠的氨水引咳有良好的镇咳作用，并存在明显的量效关系，见表1、2。
实施例六实施例二的止咳药物的镇咳作用。
电刺激法实验对象为狗，由广东省卫生厅医用实验动物场提供，狗的体重为8±0.9kg，雌雄均有，用3％戌巴比妥钠麻醉狗，将一白金电极插入气管内，另一无关电极插入颈部皮下组织，电极与电子刺激器相连，用热敏电阻连接呼吸道，心电图电极连接第II导联，采用四导生理多用仪，记录呼吸、心电图，面积积分法记录呼吸量，胸针插入胸腔内连接压力换能器，记录胸腔压力，电刺激电压力8V，波宽为60ms，周期为30秒，连续刺激30秒，两分钟后再连续刺激30秒，分别于给药前、给药后15、30、45、60、75、90分钟的咳嗽次数/3分，胸腔压力(mm11g)和呼吸量，心电图，结果分别见表3、4。
结果证明止咳药物对电刺激引起的咳嗽有明显的镇咳作用(P＜0.01)，其强度稍次于可待因，在任一剂量下，对呼吸量、胸腔内压和心率未见有明显变化。
表3 实施例二的止咳药物对狗的镇咳作用
每组3只动物表4 实施例二的止咳药物对狗呼吸量、胸腔内压和心率的影响
每组3只动物 P＞0.05实施例七实施例二的止咳药物对青蛙口腔粘膜纤毛运动的影响。
蛙10只为一组，固定于蛙板上，充分暴露上颌的粘膜面，局部滴药2滴，用秒表记录给药前、给药后3分钟木屑从起始线到终点线所需的时间，连续3次取其平均值，起始线为两眼窝前缘连线，终点线为上、下颌角间连线，实验结果(见表5)表明，任一剂量下，止咳药物可增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动，使痰易于咳出(P＜0.01)。
表5 实施例二的止咳药物对青蛙口腔粘膜纤毛的影响
实施例八实施例二的止咳药物对平喘的作用。
豚鼠6只为一组，放入玻璃钟罩内以1.5kg/cm2的压力喷入2％乙酰胆碱0.4％组织胺混和液15秒钟，观察并记录6分钟内出现抽搐翻滚的动物数和抽搐平均潜伏期。
结果表明止咳药物有明显的平喘作用，结果见表6。
表6 实施例二的止咳药物对豚鼠的平喘作用
实施例九实施例二的止咳药物的急性毒性检验。
使用药品为实施例二的止咳药物的糖衣片，每片含药物罂粟壳浸膏0.17克，用前剥去糖衣，配成各种浓度的混悬液。采用NIH小鼠作为实验动物，该小鼠由广东省医用实验动物场提供。
实施例二的止咳药物的临床用量为每日三次，每次2片，即每日总剂量为1.02g/人，约20mg/kg。以不同剂量组作为预试(灌胃容量为0.4ml/10g小鼠)，结果1600mg/kg时无动物死亡，而递增至8300mg/kg时全部动物死亡，提示该药应进行半数致死量测定。
小鼠半数致死量(LD50)测定NIH种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为5组，每组10只，实验前禁食16小时，自由饮水，实验时给予灌胃0.4ml/10g药物悬液，剂量分别每公斤体重5700mg，4000mg、2800mg、1900mg及1330mg(组距0.7)，实验观察7天。结果测得LD50及其95％可信限为3078(2645-3583)mg/kg。
中毒表现小鼠灌胃给药后1330mg/kg及1900mg/kg剂量组可见小鼠活动减少，出现镇静现象，高剂量组在给药后10～15分钟出现兴奋不安，中毒小鼠死亡前出现呼吸急速，尾部发绀，大多数在1小时内出现强直性惊厥而死亡。尸体解剖肉眼检查未发现异常。
实施例十实施例二的止咳药物的长期毒性检验。
使用药品为实施例二的止咳药物的糖衣片，每片含药物罂粟壳浸膏0.17克，用前剥去糖衣，配成各种浓度的混悬液。采用SD种大白鼠作为实验动物，该大白鼠由广东省医用实验动物场提供，雌雄各半，体重150～220克。
动物购回在实验室饲养一周后，实验前检查动物体重、白细胞计数及分类，红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝功能(SGPT)及肾功能(BUN)，将健康鼠按均衡随机原则分成四组止咳药物的低、中、高剂量及对照组，每组20～22只，低、中、高剂量组分别给予止咳药物100mg/kg/天，500mg/kg/天及1000mg/kg/天，其中低剂量组用量按体表面积折算比临床用量略高，高剂量组用量是实施例八的小鼠LD50量的1/3，按体表面积折算相当于临床用量的约10倍。止咳药物分别配制成1％、5％及10％的混悬液(按药片所含浸膏的重量计算)，按每100克体重灌胃给药1毫升，对照组灌胃给予等体积生理盐水，每天早上空腹给药一次，连续28天，给药期间观察大白鼠的进食与行为，每周称体重一次，观察体重变化，给药完毕后复查上述各项血液及生化指标，处死动物肉眼观察心、肝、肠、胃、肺、肾上腺、脾、睾丸等器管，并进行病理检查。
血液学及生化指标检查方法红、白细胞、血小板计数及血红蛋白测定均采用临床常规的检验方法，即显微镜下计数及目测比色法。
肝功能检查血清谷丙转氨酶(SGPT)测定采用赖氏法。
肾功能检查血清尿素氮(BUN)测定采用二乙酰一肟法。
结果统计方法以各项指标实验后与实验前数据的差值作完全随机设计的方差分析。
给药过程中不同剂量实验组大白鼠均见精神状态良好，毛色泽正常，食众正常，未见嗜睡、活动减少，腹泻等到症状，一般表现及体重增长速度与对照组比较无显著差异。整个给药周期中未有动物固毒性作用而死亡。
各项指标检查结果白细胞计数及分类、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝功能及肾功能值给药后各项血液、生化指标值均在正常值范围，结果见表7。
表7 实施例二的止咳药物长期毒性试验结果
权利要求
1.一种止咳药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7 陈皮 26～38荆芥10～22前胡 40～54 干姜 3～7 甘草 85～105氯化铵 65～95薄荷素油 0.3～0.7ml
2.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 90 紫菀 26 橘红15 百部15五味子 3 桔梗 26 枳壳3 陈皮26荆芥10 前胡 40 干姜3 甘草85氯化铵 65 薄荷素油 0.3ml
3.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 100 紫菀 32 橘红 21 百部21五味子 5 桔梗 32 枳壳 5 陈皮32荆芥16 前胡 47 干姜 5 甘草95氯化铵 80 薄荷素油 0.5ml
4.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 105 紫菀 36 橘红24 百部23五味子 6 桔梗 35 枳壳6 陈皮35荆芥18 前胡 50 干姜6 甘草100氯化铵 90 薄荷素油 0.6ml
5.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏110 紫菀 38 橘红26百部26五味子7桔梗 38 枳壳7 陈皮38荆芥 22 前胡 54 干姜7 甘草105氯化铵95 薄荷素油 0.7ml
6.权利要求1所述的止咳药物的片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮2小时，过滤煎煮液，将过滤所得的药液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(2)桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀，用60％乙醇浸渍48小时，滤掉药渣，得浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(3)将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成颗粒，干燥，整粒，加辅料，喷加薄荷油，压片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中的辅料包括硬脂酸镁。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中的罂粟壳浸膏由以下方法制得将罂粟壳除去杂质，碎成粗粉，用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，浸渍液分别过滤，合并二次浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)包括将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液，合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(2)包括将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉。
全文摘要
一种止咳药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏90～110、紫菀26～38、橘红15～26、百部15～26、五味子3～7、桔梗26～38、枳壳3～7、陈皮26～38、荆芥10～22、前胡40～54、干姜3～7、甘草85～105、氯化铵65～95、薄荷素油0.3～0.7ml。本发明的止咳药物可理肺祛痰，止咳平喘。可用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。本发明还提供该止咳药物的片剂的制备方法。
文档编号A61K9/14GK1579441SQ0314006
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月5日 优先权日2003年8月5日
发明者许为高 申请人:广东台城制药有限公司
所属技术领域本发明涉及一种治疗咳嗽的药物及其制各方法，特别涉及一种中药止咳药物及其制备方法。
背景技术：
咳嗽是一种机体保护性活动，它能把呼吸道内的痰液、异物排出，从而保持呼吸道的清洁和通畅，利于身体健康。因此，偶发的轻微咳嗽，会随着痰液的排除而缓解，不必盲目使用止咳药。但较频繁和剧烈的咳嗽，就会影响到人们的工作、生活和学习，这时就应根据症状选用对症的止咳化痰药物。
祛痰止咳的西药主要根据呼吸道导致咳嗽的原因，直接对症，见效快，但多需要联合其他药物综合治疗，如呼吸道感染需同时使用抗生素类药物，感冒则需合用抗感冒药物；常用的中药如对症使用，疗效确切，虽见效不如西药迅速，但治标且治本。但是，现常用的中药作用单一，如痰液黄稠不宜咳出、口渴、咽喉疼痛，可选用川贝枇杷露、蛇胆川贝液、桑菊感冒片、罗汉果止咳冲剂等；而久咳不愈、痰稀气喘、气短畏冷，可服人参保肺丸、养阴清肺丸。
发明内容为了克服现有的止咳药物作用单一的问题，本发明提供一种用于治疗咳嗽、气喘、痰多不易咯出的止咳药物。
本发明另一目的在于提供该止咳药物的片剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的止咳药物是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26 百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7陈皮 26～38荆芥 10～22 前胡 40～54 干姜 3～7甘草 85～105氯化铵 65～95 薄荷素油 0.3～0.7ml本发明还提供该止咳药物的片剂的制备方法，其包括以下步骤(1)将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮2小时，过滤煎煮液，将过滤所得的药液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(2)桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀，用60％乙醇浸渍48小时，滤掉药渣，得浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(3)将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成颗粒，干燥，整粒，加辅料，喷加薄荷油，压片。
本发明的止咳药物可理肺祛痰，止咳平喘。可用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。
具体实施方式以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明的药物是由下列组分制成(用量为重量份)罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26 百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7陈皮 26～38荆芥10～22 前胡 40～54 干姜 3～7甘草 85～105氯化铵 65～95 薄荷素油 0.3～0.7ml本发明的药物重用罂粟壳浸膏敛肺，主治久咳，为方中君药。紫菀用于痰多喘咳，新久咳嗽，劳嗽咳血，橘红用于风寒咳嗽，喉痒痰多，百部用于新久咳嗽，肺痨咳嗽，百日咳，五味子用于久嗽虚喘，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，该四味药为臣药。桔梗用于咳嗽痰多，胸闷不畅，枳壳用于胸胁气滞，痰饮内停，陈皮用于胸脘胀满，咳嗽痰多，荆芥用于感冒，头痛，前胡用于风热咳嗽痰多，痰热喘满，咯痰黄稠，该五味药为佐药。干姜用于痰饮喘咳，甘草用心悸气短，咳嗽痰多，氯化铵用于祛痰，薄荷素油用于产生清凉感以减轻不适，该四味药为使药。以上诸药均能加强方中主药的理肺祛痰，止咳平喘之功，符合全方诸药合用，对外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼道感染所致的久咳之症者。
将上述组分制成本发明止咳药物的片剂的生产方法为1.中药材的处理罂粟壳浸膏将罂粟壳除去杂质，搅碎或洗净，润透，切丝，然后将其碎成粗粉，用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，浸渍液分别滤过，合并二次浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏、干燥，粉碎，过筛得100目细粉；紫菀除去杂质，洗净，稍润，切厚片，干燥；橘红除去杂质，切碎；
百部除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；五味子除去杂质，用时搅碎；桔梗除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；枳壳除去杂质，洗净，润透，切薄片，干燥后筛去碎落的瓤核；陈皮除去杂质，喷淋水，润透，切丝，阴干；荆芥除去杂质，喷淋清水，洗净，润透，切段，晒干；前胡除去杂质，洗净，润透，切薄片，晒干；干姜除去杂质，略泡，洗净，润透，切厚片或块，干燥；甘草除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥。
2.西药部分的处理氯化铵含量不得少于99.5％，通过100目筛；薄荷素油备用。
3.制法将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液。合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡九味中药材的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成16目的颗粒，然后在80℃干燥，整粒，加辅料硬脂酸镁，喷加薄荷油，压片。
将本发明止咳药物的片剂，包衣，可得包衣片。
本发明的止咳药物功能主治理肺祛痰，止咳平喘，用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。
本发明的止咳药物使用方便，疗程短，用量少。其用法用量为口服，一次2片，一日3次；本品连服七日为一疗程，可以连续服用三至五个疗程。
实施例一按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 90 紫菀 26 橘红 15 百部 15五味子 3 桔梗 26 枳壳 3 陈皮 26荆芥 10 前胡 40 干姜 3 甘草 85氯化铵 65 薄荷素油 0.3ml片剂的制作方法如下将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液。合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡九味中药材的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成16目的颗粒，然后在80℃干燥，整粒，加辅料硬脂酸镁，喷加薄荷油，压片。
实施例二按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 100 紫菀 32 橘红 21 百部 21五味子 5桔梗 32 枳壳 5 陈皮 32荆芥16 前胡 47 干姜 5 甘草 95氯化铵 80 薄荷素油 0.5ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例三按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 105 紫菀 36 橘红 24 百部 23五味子 6桔梗 35 枳壳 6 陈皮 35荆芥 18 前胡 50 干姜 6 甘草 100氯化铵 90 薄荷素油 0.6ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例四按下列配比称取原料(克)罂粟壳浸膏 110 紫菀 38 橘红 26 百部 26五味子 7桔梗 38 枳壳 7 陈皮 38荆芥22 前胡 54 干姜 7 甘草 105氯化铵 95 薄荷素油 0.7ml片剂的制作方法与实施例一相同实施例五实施例二的止咳药物的镇咳作用。
氨水引咳法浓氨水置于喷雾器中，喷雾器一端与空气压缩泵相连接，另一端与氨水瓶相连，给药后30分钟，让小鼠或豚鼠接受恒压(1kg/cm3)氨水喷雾。
(1)小鼠试验小鼠由广东省卫生厅医用实验动物场提供，小鼠体重为20±0.4g，雌雄均有NIH种，将小鼠50只，分为5组，分别以生理盐水，止咳药物1g/kg、0.5g/kg、0.25g/kg，可待因0.03g/kg灌胃，氨水喷雾时间按等比级数递增，按序贯法，改变氨水喷雾时间，计算小鼠半数引咳时间EDT50，结果见表1。
表1 实施例二的止咳药物对小鼠的镇咳作用
R＝给药组EDT50/对照组EDT50×100％(2)豚鼠试验豚鼠由广东省卫生厅医用实验动物场提供，豚鼠体重为200±8.1g，雌雄均有，将豚鼠30只，分成5组，分别以生理盐水，止咳药物360mg/kg、180mg/kg、90mg/kg、可待因35mg/kg灌胃，让豚鼠接受恒压氨水喷雾30秒钟引咳，记录三分钟内咳嗽次数，结果见表2。
表2 实施例二的止咳药物对豚鼠的镇咳作用
P值是与对照组相比结果表明止咳药物对小鼠、豚鼠的氨水引咳有良好的镇咳作用，并存在明显的量效关系，见表1、2。
实施例六实施例二的止咳药物的镇咳作用。
电刺激法实验对象为狗，由广东省卫生厅医用实验动物场提供，狗的体重为8±0.9kg，雌雄均有，用3％戌巴比妥钠麻醉狗，将一白金电极插入气管内，另一无关电极插入颈部皮下组织，电极与电子刺激器相连，用热敏电阻连接呼吸道，心电图电极连接第II导联，采用四导生理多用仪，记录呼吸、心电图，面积积分法记录呼吸量，胸针插入胸腔内连接压力换能器，记录胸腔压力，电刺激电压力8V，波宽为60ms，周期为30秒，连续刺激30秒，两分钟后再连续刺激30秒，分别于给药前、给药后15、30、45、60、75、90分钟的咳嗽次数/3分，胸腔压力(mm11g)和呼吸量，心电图，结果分别见表3、4。
结果证明止咳药物对电刺激引起的咳嗽有明显的镇咳作用(P＜0.01)，其强度稍次于可待因，在任一剂量下，对呼吸量、胸腔内压和心率未见有明显变化。
表3 实施例二的止咳药物对狗的镇咳作用
每组3只动物表4 实施例二的止咳药物对狗呼吸量、胸腔内压和心率的影响
每组3只动物 P＞0.05实施例七实施例二的止咳药物对青蛙口腔粘膜纤毛运动的影响。
蛙10只为一组，固定于蛙板上，充分暴露上颌的粘膜面，局部滴药2滴，用秒表记录给药前、给药后3分钟木屑从起始线到终点线所需的时间，连续3次取其平均值，起始线为两眼窝前缘连线，终点线为上、下颌角间连线，实验结果(见表5)表明，任一剂量下，止咳药物可增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动，使痰易于咳出(P＜0.01)。
表5 实施例二的止咳药物对青蛙口腔粘膜纤毛的影响
实施例八实施例二的止咳药物对平喘的作用。
豚鼠6只为一组，放入玻璃钟罩内以1.5kg/cm2的压力喷入2％乙酰胆碱0.4％组织胺混和液15秒钟，观察并记录6分钟内出现抽搐翻滚的动物数和抽搐平均潜伏期。
结果表明止咳药物有明显的平喘作用，结果见表6。
表6 实施例二的止咳药物对豚鼠的平喘作用
实施例九实施例二的止咳药物的急性毒性检验。
使用药品为实施例二的止咳药物的糖衣片，每片含药物罂粟壳浸膏0.17克，用前剥去糖衣，配成各种浓度的混悬液。采用NIH小鼠作为实验动物，该小鼠由广东省医用实验动物场提供。
实施例二的止咳药物的临床用量为每日三次，每次2片，即每日总剂量为1.02g/人，约20mg/kg。以不同剂量组作为预试(灌胃容量为0.4ml/10g小鼠)，结果1600mg/kg时无动物死亡，而递增至8300mg/kg时全部动物死亡，提示该药应进行半数致死量测定。
小鼠半数致死量(LD50)测定NIH种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为5组，每组10只，实验前禁食16小时，自由饮水，实验时给予灌胃0.4ml/10g药物悬液，剂量分别每公斤体重5700mg，4000mg、2800mg、1900mg及1330mg(组距0.7)，实验观察7天。结果测得LD50及其95％可信限为3078(2645-3583)mg/kg。
中毒表现小鼠灌胃给药后1330mg/kg及1900mg/kg剂量组可见小鼠活动减少，出现镇静现象，高剂量组在给药后10～15分钟出现兴奋不安，中毒小鼠死亡前出现呼吸急速，尾部发绀，大多数在1小时内出现强直性惊厥而死亡。尸体解剖肉眼检查未发现异常。
实施例十实施例二的止咳药物的长期毒性检验。
使用药品为实施例二的止咳药物的糖衣片，每片含药物罂粟壳浸膏0.17克，用前剥去糖衣，配成各种浓度的混悬液。采用SD种大白鼠作为实验动物，该大白鼠由广东省医用实验动物场提供，雌雄各半，体重150～220克。
动物购回在实验室饲养一周后，实验前检查动物体重、白细胞计数及分类，红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝功能(SGPT)及肾功能(BUN)，将健康鼠按均衡随机原则分成四组止咳药物的低、中、高剂量及对照组，每组20～22只，低、中、高剂量组分别给予止咳药物100mg/kg/天，500mg/kg/天及1000mg/kg/天，其中低剂量组用量按体表面积折算比临床用量略高，高剂量组用量是实施例八的小鼠LD50量的1/3，按体表面积折算相当于临床用量的约10倍。止咳药物分别配制成1％、5％及10％的混悬液(按药片所含浸膏的重量计算)，按每100克体重灌胃给药1毫升，对照组灌胃给予等体积生理盐水，每天早上空腹给药一次，连续28天，给药期间观察大白鼠的进食与行为，每周称体重一次，观察体重变化，给药完毕后复查上述各项血液及生化指标，处死动物肉眼观察心、肝、肠、胃、肺、肾上腺、脾、睾丸等器管，并进行病理检查。
血液学及生化指标检查方法红、白细胞、血小板计数及血红蛋白测定均采用临床常规的检验方法，即显微镜下计数及目测比色法。
肝功能检查血清谷丙转氨酶(SGPT)测定采用赖氏法。
肾功能检查血清尿素氮(BUN)测定采用二乙酰一肟法。
结果统计方法以各项指标实验后与实验前数据的差值作完全随机设计的方差分析。
给药过程中不同剂量实验组大白鼠均见精神状态良好，毛色泽正常，食众正常，未见嗜睡、活动减少，腹泻等到症状，一般表现及体重增长速度与对照组比较无显著差异。整个给药周期中未有动物固毒性作用而死亡。
各项指标检查结果白细胞计数及分类、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝功能及肾功能值给药后各项血液、生化指标值均在正常值范围，结果见表7。
表7 实施例二的止咳药物长期毒性试验结果
权利要求
1.一种止咳药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏 90～110 紫菀 26～38 橘红 15～26百部 15～26五味子 3～7 桔梗 26～38 枳壳 3～7 陈皮 26～38荆芥10～22前胡 40～54 干姜 3～7 甘草 85～105氯化铵 65～95薄荷素油 0.3～0.7ml
2.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 90 紫菀 26 橘红15 百部15五味子 3 桔梗 26 枳壳3 陈皮26荆芥10 前胡 40 干姜3 甘草85氯化铵 65 薄荷素油 0.3ml
3.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 100 紫菀 32 橘红 21 百部21五味子 5 桔梗 32 枳壳 5 陈皮32荆芥16 前胡 47 干姜 5 甘草95氯化铵 80 薄荷素油 0.5ml
4.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏 105 紫菀 36 橘红24 百部23五味子 6 桔梗 35 枳壳6 陈皮35荆芥18 前胡 50 干姜6 甘草100氯化铵 90 薄荷素油 0.6ml
5.根据权利要求1所述的止咳药物，其特征在于各原料的质量配比是罂粟壳浸膏110 紫菀 38 橘红26百部26五味子7桔梗 38 枳壳7 陈皮38荆芥 22 前胡 54 干姜7 甘草105氯化铵95 薄荷素油 0.7ml
6.权利要求1所述的止咳药物的片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮2小时，过滤煎煮液，将过滤所得的药液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(2)桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀，用60％乙醇浸渍48小时，滤掉药渣，得浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉；(3)将紫菀、甘草的100目细粉，桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡的100目细粉及罂粟壳浸膏的100目细粉混匀，然后加入氯化铵混匀，加入95％乙醇将混合物制成颗粒，干燥，整粒，加辅料，喷加薄荷油，压片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中的辅料包括硬脂酸镁。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中的罂粟壳浸膏由以下方法制得将罂粟壳除去杂质，碎成粗粉，用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，浸渍液分别过滤，合并二次浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)包括将紫菀、甘草分别称量，混合，然后加水煎煮二次，每次2小时，即第一次先加8倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得过滤药液；第二次煎煮加6倍质量水，煎煮2小时，得煎煮液，过滤煎煮液的药渣，得药液，合并二次所得的药液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(2)包括将桔梗、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥和前胡，分别称量、粉碎成粗粉，混匀；用60％乙醇浸渍二次，每次48小时，分别滤掉药渣，得浸渍液，合并二份浸渍液，回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，过筛得100目细粉。
全文摘要
一种止咳药物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂罂粟壳浸膏90～110、紫菀26～38、橘红15～26、百部15～26、五味子3～7、桔梗26～38、枳壳3～7、陈皮26～38、荆芥10～22、前胡40～54、干姜3～7、甘草85～105、氯化铵65～95、薄荷素油0.3～0.7ml。本发明的止咳药物可理肺祛痰，止咳平喘。可用于外感咳嗽，痰多清稀，色白而黏，咳甚而喘或原有咳喘，因寒而发，痰多不易咯出以及慢性支气管炎与上呼吸道感染所致的久咳。经急慢性毒性实验证明该药物安全有效，未发现有毒副作用。本发明还提供该止咳药物的片剂的制备方法。
文档编号A61K9/14GK1579441SQ0314006
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月5日 优先权日2003年8月5日
发明者许为高 申请人:广东台城制药有限公司
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