一种治疗癌症的药物的制作方法
专利名称：一种治疗癌症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癌症的药物，具体涉及一种以中草药博落回为原料制备的中成药。
背景技术：
博落回Macleaya cordata(Willd)R.B[Bocconiacordata]系罂粟科博落回属多年生植物，在我国分布广泛，其同源植物小果博落回Macleaya microcarpa(Maxim)Fedde也作伯落回入药，药用其带根全草，包括果实。具有杀虫、祛风解毒、散瘀消肿的功能，临床用于阴道滴虫、疔疮痈舯、跌打损伤、风湿关节痛、脚癣、湿疹、下肢溃疡等疾病的治疗。国内外研究表明，博落回含有血根碱(Sarguinarine)、白屈菜红碱(Chelerythine)、原阿片碱(Protopine)、α-别隐品碱(α-Allacryptine)、博落回碱(bocconoline)等多种生物碱。这些生物碱均为异喹啉衍生物类生物碱，具有抗菌、杀虫、改善肝功能、增强免疫力、抗肿瘤、止咳平喘、镇痛等多种药理作用。目前尚无以博落回为原料制成治疗癌症的中药制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以博落回为原料制备的治疗癌症的药物，该药物有效成分含量高、疗效好、起效快，几乎无毒副作用。
本发明提供的一种治疗癌症的药物，是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。
本发明所述的博落回总碱通过以下三个步骤制备获得(1)提取浓缩取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；(2)分离除杂取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；(3)结晶纯化取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。
上述制备步骤(1)中所用的酸性乙醇是用盐酸、硫酸、或磷酸中的任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。
本发明中制备博落回总碱的方法具有方法简便、成本低廉、生产周期短的特点，适合于工业化大生产。由此得到的博落回总碱可制成药剂学可接受的任何剂型的产品，如胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。在制成产品时可根据情况加入适当的辅料，所用的药用辅料为药剂学可接受的任意一种辅料的一种或数种组合。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
实施例1博落回总碱的制备取20Kg博落回果实，研碎，放入提取罐中，加入10倍量用盐酸调pH至3～4的75％乙醇，回流提取2次，每次1小时。合并提取液，滤过。将滤液置浓缩罐中，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.08，静置、放冷、离心。取上清液用40％碳酸钠溶液调溶液的pH值为10，搅匀，静置48小时，离心，收集沉淀物，用8倍沉淀物重量的乙醇溶解。离心、分取上清液，残渣同法溶解二次，合并溶液，用盐酸调溶液的pH值为3～4，减压回收乙醇，浓缩液静置，冷藏48小时。滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品。
将上述总碱粗品加15倍量乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤。滤液于50℃减压回收乙醇至总体积的三分之一、放置、冷藏40小时，析出粗晶，减压抽滤，滤取粗晶，于40℃以下干燥、得博落回总碱盐酸盐120g。其中含白屈菜红碱盐酸25.8％，血根碱盐酸盐31.3％。
实施例2博落回总碱胶囊剂的制备取博落回总碱20g与淀粉200g混合，粉碎后过120目筛，混合均匀，装入胶囊，即得。
实施例3博落回总碱颗粒剂的制备取博落回总碱细粉10g，加入糊精150g、甘露醇150g和可溶性淀粉40g、甜菊苷2g，混合均匀，用80％乙醇制粒，干燥，包装，即得。
实施例4博落回总碱口服液的制备取博落回总碱10g，加入700ml蒸馏水和10％盐酸溶液6ml，搅拌溶解，过滤，滤液再加入甜菊苷1.2g并加蒸馏水至1000ml，混匀、滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5博落回总碱片剂的制备取博落回总碱细粉20g，与200g淀粉混合均匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。
实施例6博落回总碱注射液的制备取博落回总碱2.5g、聚山梨酯80 6g，氯化钠9g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4.5ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例7博落回总碱冻干粉针的制备取博落回总碱2g、甘露醇30g及氯化钠8g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液分装于已灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，压塞、压盖，即得。
实施例8博落回总碱滴丸的制备取聚乙二醇4000 280g，加热融化，在不断搅拌下加入博落回总碱细粉10g，混匀后倒入预热的滴丸机内，以60～80滴/min的速度滴入冷却的液体石蜡中，取出，除去液体石蜡，干燥，即得。
主要药效学试验1、博落回总碱冻干粉针体外抗肿瘤作用采用体外培养肿瘤细胞通过MTT法与细胞形态的直接观察测定博落回总碱冻干粉的体外抗肿瘤活性。实验前用0.9％生理盐水倍比稀释到中将博落回总碱冻干粉以总碱计配制成120.0、60.0、30.0、15.0、7.5μg/ml，试验中吸取10μL上述各种浓度的药液加入190μL培养基中，观察博落回总碱冻干粉对体外培养的人大肠癌lovo细胞，人肝癌Hep3D细胞，人膀胱癌T24细胞，小鼠SRS82淋巴瘤细胞生长的影响，并以5-Fu作为阳性对照。结果显示博落回总碱冻干粉对动物和人肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)均在10μg/ml以下，表明博落回总碱冻干粉在体外有很强的抗肿瘤作用；形态学结果表明，给予博落回总碱冻干粉的各组肿瘤细胞，给药后细胞数目下降，较多细胞出现变大、变圆现象，漂浮于培养基中，提示细胞已经死亡，在观察中发现，随剂量的提高，细胞数目下降，当浓度达一定值时，大面积死亡或全部死亡，细胞数量有明显的剂量依赖关系。IC50见下表。
表1博落回总碱冻干粉体外对各组癌细胞生长的抑制作用
2、博落回总碱冻干粉体内抗肿瘤作用试验采用体内移瘤来研究了博落回总碱的体内抗肿瘤作用。试验采用注射给药和灌胃给药两种给药途径，试验剂量设计如下表表2博落回总碱冻干粉剂量设计表(以总碱计)
(1)体外培养小鼠S180腹水瘤细胞，接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠腹腔注射2.0×106细胞；接种后第2天开始小鼠静脉给药或口服给药，连续给药10天，观察小鼠的生存时间，计算生命延长率。实验重复两次。结果见表3。
表3博落回总碱冻干粉对S180腹水瘤小鼠生命延长率的影响
(2)H22肝癌细胞，分别接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠右腋皮下注射2.0×105细胞；接种后第2天给药，连续给药10天，第11天处死小鼠，剥离肿瘤，称重，计算抑瘤率。实验重复两次。结果表明见表3表4博落回总碱冻干粉对H22肝癌的抑制作用
3、急性毒性试验给小鼠按0.2ml/10g体重灌胃或尾静脉注射给予博落回总碱溶液，观察小鼠的一般表现和死亡情况。结果表明，灌胃与注射给药的LD50分别为925.4mg/kg(886.3-968.6mg/kg)和39.1mg/kg(34.6-43.8mg/kg)。
权利要求
1.一种治疗癌症的药物，其特征在于是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
3.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。
4.根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的博落回总碱是通过以下三个步骤制备获得(1)提取浓缩取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；(2)分离除杂取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；(3)结晶纯化取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。
5.根据权利要求4所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的酸性乙醇是用盐酸、硫酸或磷酸中任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种治疗癌症的药物，该药物是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中白屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。本发明还公开了博落回总碱的制备方法，包括酸性乙醇提取、酸碱处理除杂、乙醇重结晶纯化三个步骤。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。
文档编号A61P35/00GK1486694SQ0314010
公开日2004年4月7日 申请日期2003年8月7日 优先权日2003年8月7日
发明者秦吉兴 申请人:秦吉兴
技术领域：
本发明涉及一种治疗癌症的药物，具体涉及一种以中草药博落回为原料制备的中成药。
背景技术：
博落回Macleaya cordata(Willd)R.B[Bocconiacordata]系罂粟科博落回属多年生植物，在我国分布广泛，其同源植物小果博落回Macleaya microcarpa(Maxim)Fedde也作伯落回入药，药用其带根全草，包括果实。具有杀虫、祛风解毒、散瘀消肿的功能，临床用于阴道滴虫、疔疮痈舯、跌打损伤、风湿关节痛、脚癣、湿疹、下肢溃疡等疾病的治疗。国内外研究表明，博落回含有血根碱(Sarguinarine)、白屈菜红碱(Chelerythine)、原阿片碱(Protopine)、α-别隐品碱(α-Allacryptine)、博落回碱(bocconoline)等多种生物碱。这些生物碱均为异喹啉衍生物类生物碱，具有抗菌、杀虫、改善肝功能、增强免疫力、抗肿瘤、止咳平喘、镇痛等多种药理作用。目前尚无以博落回为原料制成治疗癌症的中药制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以博落回为原料制备的治疗癌症的药物，该药物有效成分含量高、疗效好、起效快，几乎无毒副作用。
本发明提供的一种治疗癌症的药物，是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。
本发明所述的博落回总碱通过以下三个步骤制备获得(1)提取浓缩取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；(2)分离除杂取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；(3)结晶纯化取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。
上述制备步骤(1)中所用的酸性乙醇是用盐酸、硫酸、或磷酸中的任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。
本发明中制备博落回总碱的方法具有方法简便、成本低廉、生产周期短的特点，适合于工业化大生产。由此得到的博落回总碱可制成药剂学可接受的任何剂型的产品，如胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。在制成产品时可根据情况加入适当的辅料，所用的药用辅料为药剂学可接受的任意一种辅料的一种或数种组合。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
实施例1博落回总碱的制备取20Kg博落回果实，研碎，放入提取罐中，加入10倍量用盐酸调pH至3～4的75％乙醇，回流提取2次，每次1小时。合并提取液，滤过。将滤液置浓缩罐中，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.08，静置、放冷、离心。取上清液用40％碳酸钠溶液调溶液的pH值为10，搅匀，静置48小时，离心，收集沉淀物，用8倍沉淀物重量的乙醇溶解。离心、分取上清液，残渣同法溶解二次，合并溶液，用盐酸调溶液的pH值为3～4，减压回收乙醇，浓缩液静置，冷藏48小时。滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品。
将上述总碱粗品加15倍量乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤。滤液于50℃减压回收乙醇至总体积的三分之一、放置、冷藏40小时，析出粗晶，减压抽滤，滤取粗晶，于40℃以下干燥、得博落回总碱盐酸盐120g。其中含白屈菜红碱盐酸25.8％，血根碱盐酸盐31.3％。
实施例2博落回总碱胶囊剂的制备取博落回总碱20g与淀粉200g混合，粉碎后过120目筛，混合均匀，装入胶囊，即得。
实施例3博落回总碱颗粒剂的制备取博落回总碱细粉10g，加入糊精150g、甘露醇150g和可溶性淀粉40g、甜菊苷2g，混合均匀，用80％乙醇制粒，干燥，包装，即得。
实施例4博落回总碱口服液的制备取博落回总碱10g，加入700ml蒸馏水和10％盐酸溶液6ml，搅拌溶解，过滤，滤液再加入甜菊苷1.2g并加蒸馏水至1000ml，混匀、滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5博落回总碱片剂的制备取博落回总碱细粉20g，与200g淀粉混合均匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。
实施例6博落回总碱注射液的制备取博落回总碱2.5g、聚山梨酯80 6g，氯化钠9g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4.5ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例7博落回总碱冻干粉针的制备取博落回总碱2g、甘露醇30g及氯化钠8g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液分装于已灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，压塞、压盖，即得。
实施例8博落回总碱滴丸的制备取聚乙二醇4000 280g，加热融化，在不断搅拌下加入博落回总碱细粉10g，混匀后倒入预热的滴丸机内，以60～80滴/min的速度滴入冷却的液体石蜡中，取出，除去液体石蜡，干燥，即得。
主要药效学试验1、博落回总碱冻干粉针体外抗肿瘤作用采用体外培养肿瘤细胞通过MTT法与细胞形态的直接观察测定博落回总碱冻干粉的体外抗肿瘤活性。实验前用0.9％生理盐水倍比稀释到中将博落回总碱冻干粉以总碱计配制成120.0、60.0、30.0、15.0、7.5μg/ml，试验中吸取10μL上述各种浓度的药液加入190μL培养基中，观察博落回总碱冻干粉对体外培养的人大肠癌lovo细胞，人肝癌Hep3D细胞，人膀胱癌T24细胞，小鼠SRS82淋巴瘤细胞生长的影响，并以5-Fu作为阳性对照。结果显示博落回总碱冻干粉对动物和人肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)均在10μg/ml以下，表明博落回总碱冻干粉在体外有很强的抗肿瘤作用；形态学结果表明，给予博落回总碱冻干粉的各组肿瘤细胞，给药后细胞数目下降，较多细胞出现变大、变圆现象，漂浮于培养基中，提示细胞已经死亡，在观察中发现，随剂量的提高，细胞数目下降，当浓度达一定值时，大面积死亡或全部死亡，细胞数量有明显的剂量依赖关系。IC50见下表。
表1博落回总碱冻干粉体外对各组癌细胞生长的抑制作用
2、博落回总碱冻干粉体内抗肿瘤作用试验采用体内移瘤来研究了博落回总碱的体内抗肿瘤作用。试验采用注射给药和灌胃给药两种给药途径，试验剂量设计如下表表2博落回总碱冻干粉剂量设计表(以总碱计)
(1)体外培养小鼠S180腹水瘤细胞，接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠腹腔注射2.0×106细胞；接种后第2天开始小鼠静脉给药或口服给药，连续给药10天，观察小鼠的生存时间，计算生命延长率。实验重复两次。结果见表3。
表3博落回总碱冻干粉对S180腹水瘤小鼠生命延长率的影响
(2)H22肝癌细胞，分别接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠右腋皮下注射2.0×105细胞；接种后第2天给药，连续给药10天，第11天处死小鼠，剥离肿瘤，称重，计算抑瘤率。实验重复两次。结果表明见表3表4博落回总碱冻干粉对H22肝癌的抑制作用
3、急性毒性试验给小鼠按0.2ml/10g体重灌胃或尾静脉注射给予博落回总碱溶液，观察小鼠的一般表现和死亡情况。结果表明，灌胃与注射给药的LD50分别为925.4mg/kg(886.3-968.6mg/kg)和39.1mg/kg(34.6-43.8mg/kg)。
权利要求
1.一种治疗癌症的药物，其特征在于是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
3.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。
4.根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的博落回总碱是通过以下三个步骤制备获得(1)提取浓缩取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；(2)分离除杂取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；(3)结晶纯化取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。
5.根据权利要求4所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的酸性乙醇是用盐酸、硫酸或磷酸中任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种治疗癌症的药物，该药物是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中白屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。本发明还公开了博落回总碱的制备方法，包括酸性乙醇提取、酸碱处理除杂、乙醇重结晶纯化三个步骤。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。
文档编号A61P35/00GK1486694SQ0314010
公开日2004年4月7日 申请日期2003年8月7日 优先权日2003年8月7日
发明者秦吉兴 申请人:秦吉兴
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