轻泻组合物的制作方法
专利名称：轻泻组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种轻泻组合物，更具体地说是一种含治疗量二甲硅油(simethicone)或聚二甲基硅氧烷(dimethicone)的轻泻组合物。
轻泻组合物根据作用机制一般分为容积性的、盐类、粪便软化剂、润滑剂或刺激性的，参见美国食品与药物管理局的论文“轻泻剂”，Martindale，p.1070；或Goodman和Gilman，p.914。容积性轻泻剂含欧车前、纤维素、聚卡波非、麸糠、梧桐胶和麦芽胶浆提取物等材料。盐类轻泻剂，例如镁盐、氢氧化物、硫酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐，通过将水分吸收入肠起作用。粪便软化剂包括多库酯盐和矿物油。润滑性轻泻剂包括矿物油和某些可消化植物油。润滑剂包裹粪便，避免结肠过度吸水。刺激剂包括比沙可啶、波西鼠李皮、番泻叶、芦荟、蓖麻油和脱氢胆酸。刺激性轻泻剂的作用是通过局部刺激增强蠕动，或选择性激活肠平滑肌的神经，从而增强肠的蠕动。
除以上化合物之外，美国专利5，418，220用二甲硅油治疗便秘。例如该专利中，2岁的患者服用1茶匙聚二甲基硅氧烷悬浮液(在硬脂酸甘油和水中，约含33％)后约2小时排便。
虽然以上材料是有效的导泻材料，但是仍需要通过加快起效和提高效力来提高这些材料的性能。
本发明提供有效量的二甲硅油或聚二甲基硅氧烷加一种刺激性轻泻剂，最好是聚二甲基硅氧烷和比沙可啶。出人意料的是，加入二甲硅油增强刺激性轻泻剂的效力。
本发明另一实施例提供一种加有效量二甲硅油改善刺激性轻泻剂，包括比沙可啶和番泻叶，在整个下消化道传递的方法。
本发明的其他实施例提供治疗糖尿病性胃轻瘫和胃及食管反流的方法。
聚二甲基硅氧烷是一种常用药物，由线性硅氧烷聚合物构成，含有通式{-(CH2)2SiO}n所示的重复单元，以通式[(CH3)3SiO-]所示的三甲基硅氧基封端基团稳定。二甲硅油是聚二甲基硅氧烷与二氧化硅的混合物。就本发明目的而言，这两种材料可相互替代。本发明中二甲硅油或聚二甲基硅氧烷的含量足以增强比沙可啶之类刺激性轻泻剂的效力。通常，其含量为每单位剂量约0.1-500mg，约1-500mg更好，约20-125mg还要好。一个剂量单位可以是一枚片剂、胶囊或栓剂，一茶匙液体，或任意单独一份合适的给药形式。轻泻剂包括比沙可啶、波西鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸和脱氢胆酸，以及它们的混合物，其中优选的是比沙可啶和番泻叶。轻泻剂含量就是得到所需效果必需的量，一般，比沙可啶，约为每剂1.0-100mg，较好的是约1.0-50mg，最好是1.0-15mg；番泻叶，约为每剂1.0-100mg，较好的是约1.0-75mg，最好是约1.0-60mg。
本发明可以片剂、咀嚼片、饮液、栓剂或其他任何药学上认可的形式给药。优选口服。
可添加药学上认可的常规口服药物添加剂，例如肠溶聚合物、遮味聚合物、黏合剂、甜味剂、香精、分散剂、缓冲剂等，所加量应不影响本发明制剂的新特性。合适的肠溶聚合物包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Rohm Company的EUDRAGITL30D或S100)；乙酸邻苯二甲酸纤维素酯；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯。合适的黏合剂包括微晶纤维素、磷酸钙、葡聚糖。合适的分散剂包括交联羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素等。合适的甜味剂包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、阿司巴滕、蔗糖等。香精包括薄荷、肉桂、香草等。更多合适添加剂可参见Remington＇sEncyclopedia等各种出版物。
本发明的出人意料之处在于，PCT EP95/00973先前指出二甲硅油的作用在于结合或亲和性吸附于胃肠道表面结构。该PCT专利申请还说，如果用聚二甲基硅氧烷作为运输或运载系统，因为聚二甲基硅氧烷的加强黏附力，活性成分在胃肠道内的停留时间将显著延长。
糖尿病性胃轻瘫在此指糖尿病患者因胃内滞留引起的胃胀，常伴随酸中毒或昏迷，Stedmans Medical Dictionary。胃-食管反流(GERD)指胃内物反流入食管，可能进入咽，可能在此吸入声带之间并进入气管；造成灼痛和反酸症状；肺部呼吸并发症取决于吸入物的量和酸性。
以下实施例将进一步说明本发明，但不限定其范围。实施例1进行研究，描述并比较比沙可啶、二甲硅油和比沙可啶/二甲硅油混合物对小肠转运时间的影响。在大鼠中，以小肠转运时间代替轻泻。Leng-Peschlow，E.，“番泻苷A+B和比沙可啶对大鼠大肠的作用”，Pharmacology，Vol.38(1989)，310-318(1989)。口服给予10-100mg/kg比沙可啶，观察到排便增加，口服50mg/kg比沙可啶显著刺激大肠转运。比沙可啶在小肠内的促运动作用可能不同于Leng-Peschlow观察到的大肠内作用。小肠转运模型选用亚治疗剂量25mg/kg比沙可啶。
给予大鼠炭粉末悬浮液作为不可吸收标记。大鼠还被给予比沙可啶USP23(ZetaPharm，Inc.)和MYLICON_滴剂形式的二甲硅油和活性炭(SigmaChemical)。6种处理中1种对照；二甲硅油15mg/kg；比沙可啶25mg/kg；比沙可啶25mg/kg加二甲硅油5、10、15mg/kg。
每天制备新鲜的所给炭悬浮液(10wt％)将粉末加入0.5％的甲基纤维素水溶液，搅拌。每天制备所给药剂将适量比沙可啶和/或二甲硅油滴加到炭悬浮液中。所有处理都是口服10ml/kg。
给药后60分钟，杀死大鼠，通过检测炭标记和测定其与幽门的距离来测定小肠转运速度。
结果显示，用比沙可啶与二甲硅油混合物处理的大鼠其小肠运动强于单用比沙可啶或二甲硅油处理的大鼠。结果如下。 以上结果显示，虽然单用二甲硅油或比沙可啶处理的大鼠的小肠转运与对照没有不同，但用混合物处理的大鼠的小肠转运显著增强。所观察到的小肠转运增强具有相当的幅度(比对照强13-21％)，而且结果具有统计学显著性(p小于0.05)。实施例2含比沙可啶和二甲硅油的咀嚼片的制备
A．1)将700g磷酸钙颗粒(Tritab_，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入厨用搅拌器的搅拌碗中。
2)低速搅拌的同时，用5分钟加入200g二甲硅油，USP。
3)继续低速搅拌5分钟。
4)加入2.5g二氧化硅，再搅拌5分钟。
B．肠溶包衣比沙可啶颗粒的制备。
1．旋转造粒在旋转造粒锅中混合0.52kg比沙可啶、0.24kg羟丙基甲基纤维素(MethocelE5级)和3.24kg乳糖微粒粉。以500RPM转速，喷水(约1.0kg)旋转造粒。将转速降至250RPM，将粒化而成的颗粒干燥至30-35℃。
2．颗粒包衣在Wurster包衣设备中包裹步骤A得到的颗粒。聚合物包衣溶液应包含Eudragit L30D在2.5％柠檬酸三乙酯水溶液中所成的约35wt％分散系。给颗粒涂上10-40wt％聚合物。包衣过程中保持产品温度约为30-32℃。再如下涂一层遮味包衣。聚合物包衣溶液应含10wt％乙酸纤维素398-10(39.8％乙酰基；10秒黏度)和羟丙基纤维素(Klucel EF)的溶液，其中CA与HPC之比为70/30。所用溶剂是80/20的丙酮/甲醇混合物。给颗粒涂上5-10wt％聚合物包衣。包衣过程中保持产品温度约为40-42℃。
C．1)混合89g由A制得的自由流动中间体颗粒，7.3g包衣比沙可啶，98g葡聚糖(dextrates)，7.5g山梨醇颗粒，0.6g薄荷香精，和0.5g硬脂酸。
2)用5/8″EFBE模具将混合物压制成1287mg的片剂。实施例3含比沙可啶和二甲硅油的膜包衣吞服片剂的制备
第1部分制备含无水磷酸氢钙颗粒和二甲硅油的浓缩液将二甲硅油化合物，USP加入磷酸氢钙动态床，使得二甲硅油分散均匀，磷酸氢颗粒大小基本不变。以低剪切搅拌器，例如流化床、Nauta、不带强力搅拌棒的PK、旋转搅拌器或螺条混合器，保持该床运动。然后用20号美国标准筛(约840微米)筛选颗粒。第2部分以低剪切混合方式加入比沙可啶，直到活性成分在二甲硅油混合物中分散均匀。然后以低剪切混合方式加入包括崩解剂在内的赋形剂，它们使得活性成分在限定组成的黏合性基质中分散均匀。第3部分最后一步是添加润滑剂。
用旋转压片机将混合物压制成片剂。第4部分然后在包衣锅中，用Eudragit S100分散系包以肠溶膜，片剂重量因此增加约5-25％。
权利要求
1．一种增强轻泻剂效力的方法，包括提供有效量的二甲硅油。
2．根据权利要求1所述的方法，其中的轻泻剂选自比沙可啶和番泻叶。
3．根据权利要求1所述的方法，其中二甲硅油的含量为每剂量单位1-500mg。
4．一种组合物，它包含a)有效量的刺激性轻泻剂；和b)增强刺激性轻泻剂效力有效量的二甲硅油。
5．根据权利要求4所述的组合物，其中的轻泻剂选自比沙可啶和番泻叶。
6．根据权利要求4所述的组合物，其中二甲硅油的含量为每剂1-500mg。
7．一种治疗便秘的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
8．一种增强人胃肠动力的方法，包括给予有效量的权利要求4所述组合物。
9．一种治疗糖尿病性胃轻瘫的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
10．一种治疗胃-食道反流的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
全文摘要
本发明提供了一种通过使用有效量二甲硅油或聚二甲基硅氧烷增强刺激性轻泻剂经小肠转运作用的方法。还包括用于本发明该方法的组合物。
文档编号A61K31/44GK1288730SQ0012649
公开日2001年3月28日 申请日期2000年9月1日 优先权日1999年9月7日
发明者G·P·姆纳利, C·E·彭德莱Ⅱ 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种轻泻组合物，更具体地说是一种含治疗量二甲硅油(simethicone)或聚二甲基硅氧烷(dimethicone)的轻泻组合物。
轻泻组合物根据作用机制一般分为容积性的、盐类、粪便软化剂、润滑剂或刺激性的，参见美国食品与药物管理局的论文“轻泻剂”，Martindale，p.1070；或Goodman和Gilman，p.914。容积性轻泻剂含欧车前、纤维素、聚卡波非、麸糠、梧桐胶和麦芽胶浆提取物等材料。盐类轻泻剂，例如镁盐、氢氧化物、硫酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐，通过将水分吸收入肠起作用。粪便软化剂包括多库酯盐和矿物油。润滑性轻泻剂包括矿物油和某些可消化植物油。润滑剂包裹粪便，避免结肠过度吸水。刺激剂包括比沙可啶、波西鼠李皮、番泻叶、芦荟、蓖麻油和脱氢胆酸。刺激性轻泻剂的作用是通过局部刺激增强蠕动，或选择性激活肠平滑肌的神经，从而增强肠的蠕动。
除以上化合物之外，美国专利5，418，220用二甲硅油治疗便秘。例如该专利中，2岁的患者服用1茶匙聚二甲基硅氧烷悬浮液(在硬脂酸甘油和水中，约含33％)后约2小时排便。
虽然以上材料是有效的导泻材料，但是仍需要通过加快起效和提高效力来提高这些材料的性能。
本发明提供有效量的二甲硅油或聚二甲基硅氧烷加一种刺激性轻泻剂，最好是聚二甲基硅氧烷和比沙可啶。出人意料的是，加入二甲硅油增强刺激性轻泻剂的效力。
本发明另一实施例提供一种加有效量二甲硅油改善刺激性轻泻剂，包括比沙可啶和番泻叶，在整个下消化道传递的方法。
本发明的其他实施例提供治疗糖尿病性胃轻瘫和胃及食管反流的方法。
聚二甲基硅氧烷是一种常用药物，由线性硅氧烷聚合物构成，含有通式{-(CH2)2SiO}n所示的重复单元，以通式[(CH3)3SiO-]所示的三甲基硅氧基封端基团稳定。二甲硅油是聚二甲基硅氧烷与二氧化硅的混合物。就本发明目的而言，这两种材料可相互替代。本发明中二甲硅油或聚二甲基硅氧烷的含量足以增强比沙可啶之类刺激性轻泻剂的效力。通常，其含量为每单位剂量约0.1-500mg，约1-500mg更好，约20-125mg还要好。一个剂量单位可以是一枚片剂、胶囊或栓剂，一茶匙液体，或任意单独一份合适的给药形式。轻泻剂包括比沙可啶、波西鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸和脱氢胆酸，以及它们的混合物，其中优选的是比沙可啶和番泻叶。轻泻剂含量就是得到所需效果必需的量，一般，比沙可啶，约为每剂1.0-100mg，较好的是约1.0-50mg，最好是1.0-15mg；番泻叶，约为每剂1.0-100mg，较好的是约1.0-75mg，最好是约1.0-60mg。
本发明可以片剂、咀嚼片、饮液、栓剂或其他任何药学上认可的形式给药。优选口服。
可添加药学上认可的常规口服药物添加剂，例如肠溶聚合物、遮味聚合物、黏合剂、甜味剂、香精、分散剂、缓冲剂等，所加量应不影响本发明制剂的新特性。合适的肠溶聚合物包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Rohm Company的EUDRAGITL30D或S100)；乙酸邻苯二甲酸纤维素酯；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯。合适的黏合剂包括微晶纤维素、磷酸钙、葡聚糖。合适的分散剂包括交联羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素等。合适的甜味剂包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、阿司巴滕、蔗糖等。香精包括薄荷、肉桂、香草等。更多合适添加剂可参见Remington＇sEncyclopedia等各种出版物。
本发明的出人意料之处在于，PCT EP95/00973先前指出二甲硅油的作用在于结合或亲和性吸附于胃肠道表面结构。该PCT专利申请还说，如果用聚二甲基硅氧烷作为运输或运载系统，因为聚二甲基硅氧烷的加强黏附力，活性成分在胃肠道内的停留时间将显著延长。
糖尿病性胃轻瘫在此指糖尿病患者因胃内滞留引起的胃胀，常伴随酸中毒或昏迷，Stedmans Medical Dictionary。胃-食管反流(GERD)指胃内物反流入食管，可能进入咽，可能在此吸入声带之间并进入气管；造成灼痛和反酸症状；肺部呼吸并发症取决于吸入物的量和酸性。
以下实施例将进一步说明本发明，但不限定其范围。实施例1进行研究，描述并比较比沙可啶、二甲硅油和比沙可啶/二甲硅油混合物对小肠转运时间的影响。在大鼠中，以小肠转运时间代替轻泻。Leng-Peschlow，E.，“番泻苷A+B和比沙可啶对大鼠大肠的作用”，Pharmacology，Vol.38(1989)，310-318(1989)。口服给予10-100mg/kg比沙可啶，观察到排便增加，口服50mg/kg比沙可啶显著刺激大肠转运。比沙可啶在小肠内的促运动作用可能不同于Leng-Peschlow观察到的大肠内作用。小肠转运模型选用亚治疗剂量25mg/kg比沙可啶。
给予大鼠炭粉末悬浮液作为不可吸收标记。大鼠还被给予比沙可啶USP23(ZetaPharm，Inc.)和MYLICON_滴剂形式的二甲硅油和活性炭(SigmaChemical)。6种处理中1种对照；二甲硅油15mg/kg；比沙可啶25mg/kg；比沙可啶25mg/kg加二甲硅油5、10、15mg/kg。
每天制备新鲜的所给炭悬浮液(10wt％)将粉末加入0.5％的甲基纤维素水溶液，搅拌。每天制备所给药剂将适量比沙可啶和/或二甲硅油滴加到炭悬浮液中。所有处理都是口服10ml/kg。
给药后60分钟，杀死大鼠，通过检测炭标记和测定其与幽门的距离来测定小肠转运速度。
结果显示，用比沙可啶与二甲硅油混合物处理的大鼠其小肠运动强于单用比沙可啶或二甲硅油处理的大鼠。结果如下。 以上结果显示，虽然单用二甲硅油或比沙可啶处理的大鼠的小肠转运与对照没有不同，但用混合物处理的大鼠的小肠转运显著增强。所观察到的小肠转运增强具有相当的幅度(比对照强13-21％)，而且结果具有统计学显著性(p小于0.05)。实施例2含比沙可啶和二甲硅油的咀嚼片的制备
A．1)将700g磷酸钙颗粒(Tritab_，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入厨用搅拌器的搅拌碗中。
2)低速搅拌的同时，用5分钟加入200g二甲硅油，USP。
3)继续低速搅拌5分钟。
4)加入2.5g二氧化硅，再搅拌5分钟。
B．肠溶包衣比沙可啶颗粒的制备。
1．旋转造粒在旋转造粒锅中混合0.52kg比沙可啶、0.24kg羟丙基甲基纤维素(MethocelE5级)和3.24kg乳糖微粒粉。以500RPM转速，喷水(约1.0kg)旋转造粒。将转速降至250RPM，将粒化而成的颗粒干燥至30-35℃。
2．颗粒包衣在Wurster包衣设备中包裹步骤A得到的颗粒。聚合物包衣溶液应包含Eudragit L30D在2.5％柠檬酸三乙酯水溶液中所成的约35wt％分散系。给颗粒涂上10-40wt％聚合物。包衣过程中保持产品温度约为30-32℃。再如下涂一层遮味包衣。聚合物包衣溶液应含10wt％乙酸纤维素398-10(39.8％乙酰基；10秒黏度)和羟丙基纤维素(Klucel EF)的溶液，其中CA与HPC之比为70/30。所用溶剂是80/20的丙酮/甲醇混合物。给颗粒涂上5-10wt％聚合物包衣。包衣过程中保持产品温度约为40-42℃。
C．1)混合89g由A制得的自由流动中间体颗粒，7.3g包衣比沙可啶，98g葡聚糖(dextrates)，7.5g山梨醇颗粒，0.6g薄荷香精，和0.5g硬脂酸。
2)用5/8″EFBE模具将混合物压制成1287mg的片剂。实施例3含比沙可啶和二甲硅油的膜包衣吞服片剂的制备
第1部分制备含无水磷酸氢钙颗粒和二甲硅油的浓缩液将二甲硅油化合物，USP加入磷酸氢钙动态床，使得二甲硅油分散均匀，磷酸氢颗粒大小基本不变。以低剪切搅拌器，例如流化床、Nauta、不带强力搅拌棒的PK、旋转搅拌器或螺条混合器，保持该床运动。然后用20号美国标准筛(约840微米)筛选颗粒。第2部分以低剪切混合方式加入比沙可啶，直到活性成分在二甲硅油混合物中分散均匀。然后以低剪切混合方式加入包括崩解剂在内的赋形剂，它们使得活性成分在限定组成的黏合性基质中分散均匀。第3部分最后一步是添加润滑剂。
用旋转压片机将混合物压制成片剂。第4部分然后在包衣锅中，用Eudragit S100分散系包以肠溶膜，片剂重量因此增加约5-25％。
权利要求
1．一种增强轻泻剂效力的方法，包括提供有效量的二甲硅油。
2．根据权利要求1所述的方法，其中的轻泻剂选自比沙可啶和番泻叶。
3．根据权利要求1所述的方法，其中二甲硅油的含量为每剂量单位1-500mg。
4．一种组合物，它包含a)有效量的刺激性轻泻剂；和b)增强刺激性轻泻剂效力有效量的二甲硅油。
5．根据权利要求4所述的组合物，其中的轻泻剂选自比沙可啶和番泻叶。
6．根据权利要求4所述的组合物，其中二甲硅油的含量为每剂1-500mg。
7．一种治疗便秘的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
8．一种增强人胃肠动力的方法，包括给予有效量的权利要求4所述组合物。
9．一种治疗糖尿病性胃轻瘫的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
10．一种治疗胃-食道反流的方法，包括给予人有效量的权利要求4所述组合物。
全文摘要
本发明提供了一种通过使用有效量二甲硅油或聚二甲基硅氧烷增强刺激性轻泻剂经小肠转运作用的方法。还包括用于本发明该方法的组合物。
文档编号A61K31/44GK1288730SQ0012649
公开日2001年3月28日 申请日期2000年9月1日 优先权日1999年9月7日
发明者G·P·姆纳利, C·E·彭德莱Ⅱ 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司
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