一种治疗心脑血管疾病的组方药物的制作方法
专利名称：一种治疗心脑血管疾病的组方药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物，具体是由灯盏花素或其衍生物与葛根素或其衍生物配伍组方的药物。
背景技术：
心脑血管疾病已严重威胁人类的健康与生命。1992年，世界卫生组织总干事中岛宏博士指出“心血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去1200万人的生命，占世界人口死亡总数的1/4，并使千百万人致残。更糟的是，许多受害者的年龄在65岁以下，属于过早死亡。它给家庭带来极度痛苦，使许多国家失去有用人才。如果采取积极预防措施，每年可减少600万人死亡”。1991年我国有高血脂患者9000万人，自1979年以来，患病率上升了50％多，平均每天增加1万名患者，我国现有脑卒中幸存者500万人，其中75％有不同程度丧失劳动力，每年还有脑卒中新发病例150万人。在北京，心脑血管疾病死亡已占人口死因的50％以上，其中绝对数超过每年3万人。
灯盏花(灯盏细辛)属于菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vaniot)HandMazz)，其提取物灯盏花素(Breviscapine)主要有效成份为灯盏乙素(scutellarin)，即4，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，并含有少量灯盏甲素。
灯盏花素的主要功能为改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚，治疗闭塞性脑血管所致瘫痪及所致后遗症；活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。
葛根素是来源于豆科植物野葛Pueraria Iobata(Willd)ohwi或甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根提取物。化学名称8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮；分子式C21H20O9；分子量416.37。
葛根素药理作用主要有扩张冠脉血管和脑血管的作用，可使冠脉流量明显增加，血管阻力下降，心肌耗氧量下降；增加微血管运动的振幅提高局部微血管流量；降压作用，抗心率失常作用，抑制血小板聚集作用，增强机体免疫功能，可减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血的脑组织具有保护与复苏效应。
很多专利公开了以灯盏花及其提取物为组方成份的药物，如《复方三七制剂》，申请号95101731.4；《一种治疗脑动脉硬化症的复方中药制剂及其生产方法》，申请号00112841.8；《火炭星胶囊》，申请号01122582.3；《治疗心脑血管疾病的中药囊剂》申请号01113880.7；《一种治疗心脑血管疾病的复方组合药物及其生产方法》，申请号01108423；《一种治疗心脑系统疾病、中风后遗症的药物》申请号02134085.4；《心脉滴丸》申请号02134144.3；《一种灯盏细辛复方药剂及其医药用途》，申请号02153750.X等。
上述专利所公开的以灯盏花及其提取物为组方的药物中，忽略了灯盏花有效成分和葛根有效成分联用后，呈现相辅相依的协同作用并提高药效的功效。利用灯盏花素与葛根素的互相作用、配伍组方制作治疗心脑血管疾病的药物，还未见报道。因此提供一种能够发挥协同作用的灯盏花素和葛根素组方药物是十分必要的。
发明内容
1、本发明的目的是提供一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；所述药物可以制成粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；2、本发明的理论基础是建立在治疗心血管疾病的机理上，灯盏花素和葛根素分别具有不同的作用靶点、途径和机理，在血管扩张、抗血凝和抗自由基三方面有相辅相成的协同作用。如下表所述
(1)在治疗心脑血管疾病方面的血管扩张功能上，灯盏花素是很好的血管扩张剂，通过抑制5-HT(羟色胺)、15-甲基前列腺素F2和抑制蛋白激酶C(PKC)发挥作用，但不依赖血管内皮细胞和一氧化氮(NO)的参与，葛根素弥补了灯盏花素的不足，通过血管内皮细胞和一氧化氮参与来达到扩张血管的目的。
(2)在治疗心脑血管疾病方面的抗血凝功能上，灯盏花素作用机理重点是在抗凝血和纤溶，葛根素灯盏花素作用机理重点却在抗血小板聚集功能上，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用。
(3)葛根素弥补了灯盏花素在抗自由基、提高免疫方面的不足，可明显提高免疫力，减轻自由基损害从而保护复苏缺血脑组织。
3、本发明的技术方案是一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；本发明所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成份1份，葛根有效成份0.02-50份，配以适当药用辅料制成医药上可接受的制剂。
本发明所述组成成份中，灯盏花有效成份是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素，灯盏花素中的主要有效成份灯盏乙素含量大于50％；或指提取纯化的灯盏乙素的进一步衍生物；或指人工合成的灯盏乙素及合成的灯盏乙素进一步衍生物。
本发明所述组成成份中，葛根有效成份是指葛根的异黄酮类提取物葛根素，其中葛根素含量大于50％；或指提取的葛根素进一步衍生物；或指人工合成的葛根素及合成的葛根素进一步衍生物。
本发明所述组成成份中，药用辅料是指药学领域可以接受的载体，如常规的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。
本发明所述药物剂型为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
本发明的优点在于(1)协同作用提高疗效该组方药物分别优于灯盏花素和葛根素单方药物的临床疗效，可明显提高临床治疗的有效率和患者的生存质量。
(2)减轻不良反应由于本专利组方药物减少了葛根素的用量，本专利药物可明显减轻或减少单独使用葛根素引起的发热、喉头水肿、溶血、心跳骤停等不良反应。
(3)减少给药次数延长药物作用时间由于葛根素存在半衰期较短的缺点，临床上首次单独使用葛根素药物4小时后就再次给药以维持必要的血药浓度，本专利组方药物可明显减少给药次数并延长药物作用时间。
(4)提高药物的生物利用率本发明药物克服了单独使用口服葛根素药物存在的生物利用率低的缺点。
具体实施例方式
实施例1组方药物水针剂制备。
取葛根素1000g，灯盏花素可溶性盐100g，加精制注射水2万毫升，溶解，过滤，制备2ml/支，灭菌，获得规格为2ml/支，含葛根素100mg，灯盏花素10mg的治疗心脑血管疾病的组方药物水针剂1万支。
实施例2组方药物粉针剂制备。
取葛根素1000g，灯盏花素100g，右旋糖苷S40150g，加注射用水25000ml，0.22u微孔滤膜过滤，测定含量，分装成每支2.5ml。冷冻干燥即得规格为每支含有葛根素100mg，灯盏花素10mg的治疗心脑血管疾病的组方药物粉针剂1万支。冻干条件真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2h，升华温度-20℃，升华时间10h，第一次干燥温度20℃，干燥时间4h，第二次干燥温度40℃，干燥时间6h。
实施例3组方药物片剂制备。
取葛根素50g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，加入低取代羟丙基纤维素68g和硬脂酸镁1g压片，即得治疗心脑血管疾病的组方药物片剂1000片，每片含有葛根素50mg，灯盏花素20mg。
实施例4组方药物颗粒剂制备。
取葛根素50g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，即得治疗心脑血管疾病的组方药物颗粒剂1000包。每包含有葛根素50mg，灯盏花素20mg。
实施例5组方药物胶囊制备。
取葛根素100g，灯盏花素40g，加入适量淀粉，70％乙醇作为湿润剂，过20目筛制粒，在60℃烘干，再过20目筛整粒，然后装入2号胶囊壳中，制成1000粒胶囊，每粒含有葛根素100mg，灯盏花素40mg。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；本发明所述的药物组成成分(重量组份)灯盏花有效成份1份，葛根有效成份0.02-50份，其余为药用辅料。
2.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，该药物用于治疗心脑血管方面的疾病。
3.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，灯盏花有效成份是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素，灯盏花素中灯盏乙素含量大于50％；或指提取纯化的灯盏乙素的进一步衍生物；或指人工合成的灯盏乙素及合成的灯盏乙素进一步衍生物。
4.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，葛根有效成份是指葛根的异黄酮类提取物葛根素，其中葛根素含量大于50％，或指提取的葛根素进一步衍生物；或指人工合成的葛根素及合成的葛根素进一步衍生物。
5.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，在本发明所述的药物组成成分中加入药学上可以接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针剂；或制成口服用制剂，包括口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成分与葛根有效成分配伍组方的药物；本发明所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成分1份，葛根有效成分0.02－50份，其余为药用辅料；所述药物为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；本发明的组方药物，药效明显优于单独用药，减轻葛根素引起的不良反应，减少用药次数延长药物作用时间，提高药物的生物利用率优点，具有相辅相成的协同作用。
文档编号A61K9/00GK1593445SQ03140468
公开日2005年3月16日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者张健存, 王少华, 杨向阳 申请人:深圳市清华源兴生物医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物，具体是由灯盏花素或其衍生物与葛根素或其衍生物配伍组方的药物。
背景技术：
心脑血管疾病已严重威胁人类的健康与生命。1992年，世界卫生组织总干事中岛宏博士指出“心血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去1200万人的生命，占世界人口死亡总数的1/4，并使千百万人致残。更糟的是，许多受害者的年龄在65岁以下，属于过早死亡。它给家庭带来极度痛苦，使许多国家失去有用人才。如果采取积极预防措施，每年可减少600万人死亡”。1991年我国有高血脂患者9000万人，自1979年以来，患病率上升了50％多，平均每天增加1万名患者，我国现有脑卒中幸存者500万人，其中75％有不同程度丧失劳动力，每年还有脑卒中新发病例150万人。在北京，心脑血管疾病死亡已占人口死因的50％以上，其中绝对数超过每年3万人。
灯盏花(灯盏细辛)属于菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vaniot)HandMazz)，其提取物灯盏花素(Breviscapine)主要有效成份为灯盏乙素(scutellarin)，即4，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，并含有少量灯盏甲素。
灯盏花素的主要功能为改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚，治疗闭塞性脑血管所致瘫痪及所致后遗症；活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。
葛根素是来源于豆科植物野葛Pueraria Iobata(Willd)ohwi或甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根提取物。化学名称8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮；分子式C21H20O9；分子量416.37。
葛根素药理作用主要有扩张冠脉血管和脑血管的作用，可使冠脉流量明显增加，血管阻力下降，心肌耗氧量下降；增加微血管运动的振幅提高局部微血管流量；降压作用，抗心率失常作用，抑制血小板聚集作用，增强机体免疫功能，可减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血的脑组织具有保护与复苏效应。
很多专利公开了以灯盏花及其提取物为组方成份的药物，如《复方三七制剂》，申请号95101731.4；《一种治疗脑动脉硬化症的复方中药制剂及其生产方法》，申请号00112841.8；《火炭星胶囊》，申请号01122582.3；《治疗心脑血管疾病的中药囊剂》申请号01113880.7；《一种治疗心脑血管疾病的复方组合药物及其生产方法》，申请号01108423；《一种治疗心脑系统疾病、中风后遗症的药物》申请号02134085.4；《心脉滴丸》申请号02134144.3；《一种灯盏细辛复方药剂及其医药用途》，申请号02153750.X等。
上述专利所公开的以灯盏花及其提取物为组方的药物中，忽略了灯盏花有效成分和葛根有效成分联用后，呈现相辅相依的协同作用并提高药效的功效。利用灯盏花素与葛根素的互相作用、配伍组方制作治疗心脑血管疾病的药物，还未见报道。因此提供一种能够发挥协同作用的灯盏花素和葛根素组方药物是十分必要的。
发明内容
1、本发明的目的是提供一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；所述药物可以制成粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；2、本发明的理论基础是建立在治疗心血管疾病的机理上，灯盏花素和葛根素分别具有不同的作用靶点、途径和机理，在血管扩张、抗血凝和抗自由基三方面有相辅相成的协同作用。如下表所述
(1)在治疗心脑血管疾病方面的血管扩张功能上，灯盏花素是很好的血管扩张剂，通过抑制5-HT(羟色胺)、15-甲基前列腺素F2和抑制蛋白激酶C(PKC)发挥作用，但不依赖血管内皮细胞和一氧化氮(NO)的参与，葛根素弥补了灯盏花素的不足，通过血管内皮细胞和一氧化氮参与来达到扩张血管的目的。
(2)在治疗心脑血管疾病方面的抗血凝功能上，灯盏花素作用机理重点是在抗凝血和纤溶，葛根素灯盏花素作用机理重点却在抗血小板聚集功能上，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用。
(3)葛根素弥补了灯盏花素在抗自由基、提高免疫方面的不足，可明显提高免疫力，减轻自由基损害从而保护复苏缺血脑组织。
3、本发明的技术方案是一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；本发明所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成份1份，葛根有效成份0.02-50份，配以适当药用辅料制成医药上可接受的制剂。
本发明所述组成成份中，灯盏花有效成份是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素，灯盏花素中的主要有效成份灯盏乙素含量大于50％；或指提取纯化的灯盏乙素的进一步衍生物；或指人工合成的灯盏乙素及合成的灯盏乙素进一步衍生物。
本发明所述组成成份中，葛根有效成份是指葛根的异黄酮类提取物葛根素，其中葛根素含量大于50％；或指提取的葛根素进一步衍生物；或指人工合成的葛根素及合成的葛根素进一步衍生物。
本发明所述组成成份中，药用辅料是指药学领域可以接受的载体，如常规的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。
本发明所述药物剂型为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
本发明的优点在于(1)协同作用提高疗效该组方药物分别优于灯盏花素和葛根素单方药物的临床疗效，可明显提高临床治疗的有效率和患者的生存质量。
(2)减轻不良反应由于本专利组方药物减少了葛根素的用量，本专利药物可明显减轻或减少单独使用葛根素引起的发热、喉头水肿、溶血、心跳骤停等不良反应。
(3)减少给药次数延长药物作用时间由于葛根素存在半衰期较短的缺点，临床上首次单独使用葛根素药物4小时后就再次给药以维持必要的血药浓度，本专利组方药物可明显减少给药次数并延长药物作用时间。
(4)提高药物的生物利用率本发明药物克服了单独使用口服葛根素药物存在的生物利用率低的缺点。
具体实施例方式
实施例1组方药物水针剂制备。
取葛根素1000g，灯盏花素可溶性盐100g，加精制注射水2万毫升，溶解，过滤，制备2ml/支，灭菌，获得规格为2ml/支，含葛根素100mg，灯盏花素10mg的治疗心脑血管疾病的组方药物水针剂1万支。
实施例2组方药物粉针剂制备。
取葛根素1000g，灯盏花素100g，右旋糖苷S40150g，加注射用水25000ml，0.22u微孔滤膜过滤，测定含量，分装成每支2.5ml。冷冻干燥即得规格为每支含有葛根素100mg，灯盏花素10mg的治疗心脑血管疾病的组方药物粉针剂1万支。冻干条件真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2h，升华温度-20℃，升华时间10h，第一次干燥温度20℃，干燥时间4h，第二次干燥温度40℃，干燥时间6h。
实施例3组方药物片剂制备。
取葛根素50g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，加入低取代羟丙基纤维素68g和硬脂酸镁1g压片，即得治疗心脑血管疾病的组方药物片剂1000片，每片含有葛根素50mg，灯盏花素20mg。
实施例4组方药物颗粒剂制备。
取葛根素50g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，即得治疗心脑血管疾病的组方药物颗粒剂1000包。每包含有葛根素50mg，灯盏花素20mg。
实施例5组方药物胶囊制备。
取葛根素100g，灯盏花素40g，加入适量淀粉，70％乙醇作为湿润剂，过20目筛制粒，在60℃烘干，再过20目筛整粒，然后装入2号胶囊壳中，制成1000粒胶囊，每粒含有葛根素100mg，灯盏花素40mg。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成份与葛根有效成份配伍组方的药物；本发明所述的药物组成成分(重量组份)灯盏花有效成份1份，葛根有效成份0.02-50份，其余为药用辅料。
2.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，该药物用于治疗心脑血管方面的疾病。
3.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，灯盏花有效成份是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素，灯盏花素中灯盏乙素含量大于50％；或指提取纯化的灯盏乙素的进一步衍生物；或指人工合成的灯盏乙素及合成的灯盏乙素进一步衍生物。
4.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，葛根有效成份是指葛根的异黄酮类提取物葛根素，其中葛根素含量大于50％，或指提取的葛根素进一步衍生物；或指人工合成的葛根素及合成的葛根素进一步衍生物。
5.根据权利要求1所述一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，其特征在于，在本发明所述的药物组成成分中加入药学上可以接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针剂；或制成口服用制剂，包括口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的组方药物，主要是由灯盏花有效成分与葛根有效成分配伍组方的药物；本发明所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成分1份，葛根有效成分0.02－50份，其余为药用辅料；所述药物为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；本发明的组方药物，药效明显优于单独用药，减轻葛根素引起的不良反应，减少用药次数延长药物作用时间，提高药物的生物利用率优点，具有相辅相成的协同作用。
文档编号A61K9/00GK1593445SQ03140468
公开日2005年3月16日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者张健存, 王少华, 杨向阳 申请人:深圳市清华源兴生物医药科技有限公司
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