治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物的制作方法
专利名称：治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，具体是由灯盏花有效成份1份，红花有效成份、白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合0.02-50份，配伍组方的药物。
背景技术：
心脑血管疾病已严重威胁人类的健康与生命。1992年，世界卫生组织总干事中岛宏博士指出“心血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去1200万人的生命，占世界人口死亡总数的1/4，并使千百万人致残。更糟的是，许多受害者的年龄在65岁以下，属于过早死亡。它给家庭带来极度痛苦，使许多国家失去有用人才。如果采取积极预防措施，每年可减少600万人死亡”。1991年我国有高血脂患者9000万人，自1979年以来，患病率上升了50％多，平均每天增加1万名患者，我国现有脑卒中幸存者500万人，其中75％有不同程度丧失劳动力，每年还有脑卒中新发病例150万人。在北京，心脑血管疾病死亡已占人口死因的50％以上，其中绝对数超过每年3万人。
灯盏花(灯盏细辛)属于菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vaniot)HandMazz)，其提取物灯盏花素(Breviscapine)主要有效成份为灯盏乙素(scutellarin)，即4，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，并含有少量灯盏甲素。
灯盏花素的主要功能为改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚，治疗闭塞性脑血管所致瘫痪及所致后遗症；活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。
红花黄色素(safflor yellow，SY)是含有多种有效成分的查耳酮类水溶性成分，来源于菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花。先分离到水溶性红花黄素A(SY-A)，被认为是红花的主要效应物质，进一步分得红花黄色素SY-B、SY-C。其化学组成为C21H20O10。研究证明红花黄色素对心血管系统的作用如下1、小剂量对心脏有轻度兴奋，心跳有力、振幅加大。大剂量相反则有抑制作用；2、红花黄色素有增加冠脉血流量及心肌营养型血流量的作用；3、对抗心肌缺血和心肌梗塞；4、有扩张血管作用，并同剂量有关，作用机理是直接或部分对抗α-肾上腺能受体的作用；5、可减轻缺血性脑水肿的机理，与影响组织中单胺类神经介质的代谢紊乱有关，能降低脑卒中发生率及死亡率；6、迅速降低血压的作用；7、红花黄色素的抗凝血作用，抑制血小板聚集，对血栓形成有显著的抑制作用。
白藜芦醇(Resveratrol)，3，5，4’-三羟基-反-均二苯代乙烯；无色针状结晶，熔点256℃-257℃，261℃升华；易溶于乙醚，氯仿、甲醇、乙醇、丙酮等。
白藜芦醇葡萄糖甙(piceid，polydatin)，分子量390，为白色针状晶体，难溶于水，能溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮，遇氨水反应显红色，遇醋酸镁的甲醇溶液反应显粉红色。
白藜芦醇及其甙来源于70多种植物，包括藜芦、决明、蓼科植物虎杖Polygonumcuspidatum sieb.et zucc.的干燥根茎及根、葡萄、桑子、花生、风梨等。
适量饮用葡萄酒有利于心血管健康的观点已得到普遍认同。以前的观点认为其中主要是乙醇在发挥作用，但随着研究的深入，现在越来越多的学者认为葡萄酒中的多酚类物质(包括白藜芦醇及其甙)才是其发挥心血管保护作用的主要功能因子。
白藜芦醇及其甙对心血管的保护作用主要是通过抑制血小板凝聚和调节血脂水平两种机制来发挥对动脉粥样硬化的预防作用，通过增加NO和腺苷释放使血管扩张，对慢性缺血心肌起保护作用并可减轻梗塞面积。
川芎嗪(ligustrazin)，2，3，5，6-四甲基吡嗪，来源于伞形科植物川芎(Ligusticumwallichii Franch.)根茎。
川芎嗪具有抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用；并有扩张小动脉、改善微循环和增加脑血流量，从而产生抗血栓和溶血栓的作用。
川芎嗪适于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等疾病的治疗，尤其是对于缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好的疗效。
阿魏酸钠，化学名称为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物。其结构式为目前阿魏酸主要有两方面的来源，一方面是从天然产物中分离，如从酸枣仁、川芎中分离，或从谷维素水解产物中分离；另一方面是以香草醛和丙二酸为原料来合成制备。
阿魏酸钠为血管内皮保护剂，能清除自由基，防治脂质过氧化损伤，拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。
槲皮素(Quercetin)又名栎精、槲皮黄素Meletin，Sophoretin，化学名为3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮，分子式C15H10O7；分子量302.03；理化性质为二水合物为黄色针状结晶(稀乙醇)，在95℃-97℃成为无水物，熔点314℃(分解)。1g溶于290ml无水乙醇，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液味很苦。槲皮素主要来源于壳斗科植物伊比利亚栎Quercus iberica皮和叶，小檗科植物红八角莲Dysosma veitchii Fu，金丝桃科植物红旱莲Hypericum ascyron L.全草，夹竹桃科植物红麻Apocynum lancifolium Rus.叶。
由于槲皮素不溶于水，难以吸收，生物利用度低，进一步研发其衍生物槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾、乙氧基槲皮素。槲皮素在心血管方面作用如下1.对缺血再灌性心律失常有保护作用；2.降低血压，增强毛细血管抵抗力，减少毛细血管脂性、降血脂，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量作用；增强心肌收缩力；
3.舒张肠平滑肌，降低血压，降低胆固醇；4.抗凝血作用通过对血小板的作用进行研究表明，发现槲皮素二硫酸酯二钠可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集，降低血小板膜脂质流动性；5.抗氧化和清除自由基的作用。
芦丁(Rutin)又叫芸香苷、维生素P、紫槲皮苷，为黄酮类化合物，主要存在于芸香科植物芸香全草挥发油，豆科植物槐的花蕾(槐米)和果实(槐角)，金丝桃科植物红呈莲，全草及蓼科植物荞麦籽苗中。为浅黄色针状结晶，mp 176～178℃，易溶于甲醇，不溶于水，在沸水中溶解。甲醇液的紫外最大吸收在258nm，361nm；分子式C27H30O163H2O；分子量M＝664.56。
羟乙基芦丁又叫曲克芦丁、维脑路通，是芦丁的可溶性羟乙基衍生物，主要为7，3′，4′三羟乙基芦丁，是芦丁最早的结构改造产物，分子式C33H42O19；分子量M＝742.69。
芦丁及其衍生物曲克芦丁能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用；同时能对抗5-羟色胺，缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。
芦丁及其衍生物曲克芦丁适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合症、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。
很多专利公开了以灯盏花及其提取物为组方成份的药物，如《复方三七制剂》，申请号95101731.4；《一种治疗脑动脉硬化症的复方中药制剂及其生产方法》，申请号00112841.8；《火炭星胶囊》，申请号01122582.3；《治疗心脑血管疾病的中药囊剂》申请号01113880.7；《一种治疗心脑血管疾病的复方组合药物及其生产方法》，申请号 01108423；《一种治疗心脑系统疾病、中风后遗症的药物》申请号02134085.4；《心脉滴丸》申请号02134144.3；《一种灯盏细辛复方药剂及其医药用途》，申请号02153750.X等。
上述专利所公开的以灯盏花及其提取物为组方的药物中，忽略了灯盏花有效成分分别和红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物联用后，在各自用药量相对减少的情况下，呈现相辅相依的协同作用并具有提高药效的特点。因此提供治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，能够发挥协同作用的灯盏花素组合药物是十分必要的。
发明内容
1、本发明的目的是提供用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，主要是由灯盏花有效成份分别与红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种配伍组方的药物；所述药物可以制成粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
2、本发明的理论基础是建立在治疗心血管疾病机理的相关研究上，灯盏花素和红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物分别具有不同的作用靶点、途径和机理，在血管扩张、抗血凝和抗自由基三方面有相辅相成的协同作用
(1)在治疗心脑血管疾病方面的血管扩张功能上，灯盏花素是很好的血管扩张剂，通过抑制5-HT(羟色胺)、15-甲基前列腺素F2和抑制蛋白激酶C(PKC)发挥作用，但不依赖血管内皮细胞和一氧化氮(NO)的参与。
●红花黄色素在扩张血管方面同灯盏花素有互补的协同机理，作用机理是直接或部分对抗α-肾上腺能受体的作用，并同剂量有关。
●白藜芦醇及其衍生物在扩张血管方面弥补了灯盏花素对NO和腺苷总量的不足，两者组方具有互补作用，是通过增加NO和腺苷释放，引起血管舒张并对慢性缺血心肌起保护作用。
●川芎嗪及其衍生物对高钾去极化收缩的猪冠状动脉环有舒张作用，川芎嗪舒血管作用不是通过兴奋β受体实现的。
●阿魏酸及其衍生物是通过拮抗内皮素(ET-1)的作用而扩张冠状动脉，改善冠脉血流量，从而治疗心绞痛。不同于灯盏花素的扩血管的作用机理，两者组方有互补提高药效的特点。
●槲皮素及其衍生物具有扩张冠状动脉，增加冠脉血流量作用。
●芦丁及其衍生物对抗5-羟色胺，缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性。
(2)在治疗心脑血管疾病方面的抗血凝功能上，灯盏花素作用机理重点是在抗凝血和纤溶。本发明的组方药物，提高了抑制血小板聚集的作用，弥补了灯盏花素的不足。
●红花有效成份在抗血凝功能上重点在抑制血小板聚集方面，同灯盏花素组方，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用，对血栓形成有显著的抑制作用。
●白藜芦醇及其衍生物重点在抑制血小板聚集方面，具有减少血小板生成TXA2，抑制ADP和凝血酶诱导的聚集。同灯盏花素组方，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用，并对血栓形成有显著的抑制作用。
●川芎嗪及其衍生物具有抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用，此外尚有扩张小动脉、改善微循环和增加脑血流量，从而产生抗血栓和溶血栓的作用。川芎嗪及其衍生物补充了灯盏花素在抗血小板聚集和血小板有解聚作用上的不足，两者组方，从机理研究上具有相互补充共同提高抗血凝的作用。
●阿魏酸及其衍生物在抗血凝方面是通过升高血小板环磷酸鸟苷水平，从而抑制血小板聚集。在作用机理上不同于灯盏花素，两者组方可以提高组方药物抗血凝的作用。
●槲皮素及其衍生物在抗血凝方面的研究表明，可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集，降低血小板膜脂质流动性。槲皮素作用机理不同于灯盏花素，两者组方具有互补提高抗血凝作用的特点。
●芦丁及其衍生物在抗血凝方面是通过抑制血小板的凝集的作用机理，灯盏花素主要是在抗凝血和纤溶两方面，两者组方在抗凝血方面相互补充发挥协同提高药效的作用。
(3)在治疗心脑血管疾病方面的抗自由基、提高免疫方面，灯盏花素主要是保护抗氧化酶的活性机理上，作用相对较弱。本发明的组方药物弥补了灯盏花素的不足，可明显提高免疫力，减轻自由基损害从而保护复苏缺血脑组织。
●红花有效成份具有免疫活性和抗自由基的功能。
●白藜芦醇及其衍生物具有减少脑缺血自由基损伤，减少自由基和脂质过氧化，增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性的功能，并减少脑细胞氧化应激反应。同灯盏花素组方，可以弥补其抗氧化和抗自由基的能力。
●川芎嗪及其衍生物能减轻休克时氧自由基导致的组织细胞脂质过氧化损伤。
●阿魏酸及其衍生物在抗衰老的研究中已经证实是安全高效的自由基淬灭剂和抗氧化性。在同灯盏花素的组方而成的治疗心脑血管疾病药物中，明显提高组方药物的抗氧化性和清除自由基的能力，并提高组方药物的免疫活性。
●槲皮素及其衍生物具有抗氧化和清除自由基的作用，提高同灯盏花素组方药物的抗自由基的能力。
●芦丁及其衍生物主要表现在减轻自由基损害对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。
3、本发明的技术方案是提供一类用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成份1份，X0.02-50份(X＝红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，配以适当药用辅料制成医药上可接受的制剂。
本发明所述灯盏花有效成份和红花有效成份分别是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素和红花的查耳酮类提取物红花素，其中灯盏乙素和红花黄色素含量分别大于50％；或分别是指提取的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物；或分别是指人工合成的灯盏乙素和红花黄色素及合成的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物。
本发明所述红花黄色素是指红花黄素A(SY-A)、红花黄素B(SY-B)和红花黄素C(SY-C)三者或三者中任意两者的任意比例混合物，或指三者中的任意一种。
本发明所述白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物分别是指天然植物如虎杖葡萄的提取物白藜芦醇及其甙、川芎的吡嗪类提取物川芎嗪、天然植物如当归川芎的提取物阿魏酸、天然植物的提取物槲皮素和天然植物提取物芦丁，其中白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁含量分别大于50％；或分别是指提取的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物，或分别是指人工合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁及合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物。
本发明所述白藜芦醇衍生物、川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物、槲皮素衍生物和芦丁衍生物包括白藜芦醇葡萄糖甙、川芎嗪的衍生物盐酸川芎嗪与磷酸川芎嗪、阿魏酸的盐类与阿魏酸哌嗪、槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾与乙氧基槲皮素和芦丁的羟乙基衍生物曲克芦丁。
本发明所述组成成份中，药用辅料是指药学领域可以接受的载体，如常规的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。
本发明所述药物剂型为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
4、本发明的优点在于(1)本发明药物组方之间协同作用提高药效在治疗心脑血管疾病的药效方面，本发明组方药物分别优于灯盏花素和专利组方中的单方药物，预示本发明药物可明显提高临床治疗的有效率和进一步改善患者的生存质量。
(2)减轻单方药物引起的不良反应由于本专利组方药物加入灯盏花素减少了单方药物的用量，从而减轻或减少单独使用本发明组方中所指的单方药物引起的高热、恶心、呕吐等系列不良反应。
(3)提高药物的生物利用率本发明组方药物在作用机理上相辅相成，克服了单独使用上述单方药物存在的生物利用率低的缺点。
具体实施例方式
实施例1组方药物水针剂制备。
取红花黄色素1000g，灯盏花素可溶性盐150g，加精制注射水2万毫升，溶解，过滤，制备2ml/支，灭菌，获得规格为2ml/支，含红花黄色素100mg，灯盏花素15mg的治疗心脑血管疾病的组方药物水针剂1万支。
实施例2组方药物粉针剂制备。
取红花黄色素1000g，灯盏花素150g，右旋糖苷S40150g，加注射用水25000ml，0.22u微孔滤膜过滤，测定含量，分装成每支2.5ml。冷冻干燥即得规格为每支含有红花黄色素100mg，灯盏花素15mg的治疗心脑血管疾病的组方药物粉针剂1万支。冻干条件真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2h，升华温度-20℃，升华时间10h，第一次干燥温度20℃，干燥时间4h，第二次干燥温度40℃，干燥时间6h。
实施例3组方药物片剂制备。
取阿魏酸钠40g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，加入低取代羟丙基纤维素68g和硬脂酸镁1g压片，即得治疗心脑血管疾病的组方药物片剂1000片，每片含有阿魏酸钠40mg，灯盏花素20mg。
实施例4组方药物颗粒剂制备。
取阿魏酸钠40g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，即得治疗心脑血管疾病的组方药物颗粒剂1000包。每包含有阿魏酸钠40mg，灯盏花素20mg。
实施例5组方药物胶囊制备。
取阿魏酸钠80g，灯盏花素40g，加入适量淀粉，70％乙醇作为湿润剂，过20目筛制粒，在60℃烘干，再过20目筛整粒，然后装入2号胶囊壳中，制成1000粒胶囊，每粒含有阿魏酸钠80mg，灯盏花素40mg。
权利要求
1.用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物。本发明所述的药物由以下成份组成(重量百分比)灯盏花有效成份1份，X0.02-50份(X＝红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，其余为药用辅料。
2.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，该药物应用于治疗心脑血管方面的疾病。
3.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述灯盏花有效成份和红花有效成份分别是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素和红花的查耳酮类提取物红花素，其中灯盏乙素和红花黄色素含量分别大于50％；或分别是指提取的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物；或分别是指人工合成的灯盏乙素和红花黄色素及合成的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物。
4.根据权利要求1和3所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述红花黄色素是指红花黄素A(SY-A)、红花黄素B(SY-B)和红花黄素C(SY-C)三者或三者中任意两者的任意比例混合物，或指三者中的任意一种。
5.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物分别是指天然植物如虎杖葡萄的提取物白藜芦醇及其甙、川芎的吡嗪类提取物川芎嗪、天然植物如当归川芎的提取物阿魏酸、天然植物的提取物槲皮素和天然植物提取物芦丁，其中白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁含量分别大于50％；或分别是指提取的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物，或分别是指人工合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁及合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物。
6.根据权利要求1和5所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述白藜芦醇衍生物、川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物、槲皮素衍生物和芦丁衍生物包括白藜芦醇葡萄糖甙、川芎嗪的衍生物盐酸川芎嗪与磷酸川芎嗪、阿魏酸的盐类与阿魏酸哌嗪、槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾与乙氧基槲皮素和芦丁的羟乙基衍生物曲克芦丁。
7.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述的药物组成成分中加入药学上可以接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针剂；或制成口服用制剂，包括口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物。本发明所述的药物由以下成分组成(重量百分比)灯盏花有效成分1份，X0.02－50份(X＝红花有效成分，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，其余为药用辅料；所述药物为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；本发明药物，在按上述配伍比例组方合并用药时，药效明显优于单独用药，呈现协同提高药效的作用，具有广泛的应用前景。
文档编号A61P9/10GK1593446SQ03140469
公开日2005年3月16日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者张健存, 王少华, 杨向阳 申请人:深圳市清华源兴生物医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，具体是由灯盏花有效成份1份，红花有效成份、白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合0.02-50份，配伍组方的药物。
背景技术：
心脑血管疾病已严重威胁人类的健康与生命。1992年，世界卫生组织总干事中岛宏博士指出“心血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去1200万人的生命，占世界人口死亡总数的1/4，并使千百万人致残。更糟的是，许多受害者的年龄在65岁以下，属于过早死亡。它给家庭带来极度痛苦，使许多国家失去有用人才。如果采取积极预防措施，每年可减少600万人死亡”。1991年我国有高血脂患者9000万人，自1979年以来，患病率上升了50％多，平均每天增加1万名患者，我国现有脑卒中幸存者500万人，其中75％有不同程度丧失劳动力，每年还有脑卒中新发病例150万人。在北京，心脑血管疾病死亡已占人口死因的50％以上，其中绝对数超过每年3万人。
灯盏花(灯盏细辛)属于菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vaniot)HandMazz)，其提取物灯盏花素(Breviscapine)主要有效成份为灯盏乙素(scutellarin)，即4，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，并含有少量灯盏甲素。
灯盏花素的主要功能为改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚，治疗闭塞性脑血管所致瘫痪及所致后遗症；活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。
红花黄色素(safflor yellow，SY)是含有多种有效成分的查耳酮类水溶性成分，来源于菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花。先分离到水溶性红花黄素A(SY-A)，被认为是红花的主要效应物质，进一步分得红花黄色素SY-B、SY-C。其化学组成为C21H20O10。研究证明红花黄色素对心血管系统的作用如下1、小剂量对心脏有轻度兴奋，心跳有力、振幅加大。大剂量相反则有抑制作用；2、红花黄色素有增加冠脉血流量及心肌营养型血流量的作用；3、对抗心肌缺血和心肌梗塞；4、有扩张血管作用，并同剂量有关，作用机理是直接或部分对抗α-肾上腺能受体的作用；5、可减轻缺血性脑水肿的机理，与影响组织中单胺类神经介质的代谢紊乱有关，能降低脑卒中发生率及死亡率；6、迅速降低血压的作用；7、红花黄色素的抗凝血作用，抑制血小板聚集，对血栓形成有显著的抑制作用。
白藜芦醇(Resveratrol)，3，5，4’-三羟基-反-均二苯代乙烯；无色针状结晶，熔点256℃-257℃，261℃升华；易溶于乙醚，氯仿、甲醇、乙醇、丙酮等。
白藜芦醇葡萄糖甙(piceid，polydatin)，分子量390，为白色针状晶体，难溶于水，能溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮，遇氨水反应显红色，遇醋酸镁的甲醇溶液反应显粉红色。
白藜芦醇及其甙来源于70多种植物，包括藜芦、决明、蓼科植物虎杖Polygonumcuspidatum sieb.et zucc.的干燥根茎及根、葡萄、桑子、花生、风梨等。
适量饮用葡萄酒有利于心血管健康的观点已得到普遍认同。以前的观点认为其中主要是乙醇在发挥作用，但随着研究的深入，现在越来越多的学者认为葡萄酒中的多酚类物质(包括白藜芦醇及其甙)才是其发挥心血管保护作用的主要功能因子。
白藜芦醇及其甙对心血管的保护作用主要是通过抑制血小板凝聚和调节血脂水平两种机制来发挥对动脉粥样硬化的预防作用，通过增加NO和腺苷释放使血管扩张，对慢性缺血心肌起保护作用并可减轻梗塞面积。
川芎嗪(ligustrazin)，2，3，5，6-四甲基吡嗪，来源于伞形科植物川芎(Ligusticumwallichii Franch.)根茎。
川芎嗪具有抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用；并有扩张小动脉、改善微循环和增加脑血流量，从而产生抗血栓和溶血栓的作用。
川芎嗪适于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等疾病的治疗，尤其是对于缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好的疗效。
阿魏酸钠，化学名称为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物。其结构式为目前阿魏酸主要有两方面的来源，一方面是从天然产物中分离，如从酸枣仁、川芎中分离，或从谷维素水解产物中分离；另一方面是以香草醛和丙二酸为原料来合成制备。
阿魏酸钠为血管内皮保护剂，能清除自由基，防治脂质过氧化损伤，拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。
槲皮素(Quercetin)又名栎精、槲皮黄素Meletin，Sophoretin，化学名为3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮，分子式C15H10O7；分子量302.03；理化性质为二水合物为黄色针状结晶(稀乙醇)，在95℃-97℃成为无水物，熔点314℃(分解)。1g溶于290ml无水乙醇，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液味很苦。槲皮素主要来源于壳斗科植物伊比利亚栎Quercus iberica皮和叶，小檗科植物红八角莲Dysosma veitchii Fu，金丝桃科植物红旱莲Hypericum ascyron L.全草，夹竹桃科植物红麻Apocynum lancifolium Rus.叶。
由于槲皮素不溶于水，难以吸收，生物利用度低，进一步研发其衍生物槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾、乙氧基槲皮素。槲皮素在心血管方面作用如下1.对缺血再灌性心律失常有保护作用；2.降低血压，增强毛细血管抵抗力，减少毛细血管脂性、降血脂，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量作用；增强心肌收缩力；
3.舒张肠平滑肌，降低血压，降低胆固醇；4.抗凝血作用通过对血小板的作用进行研究表明，发现槲皮素二硫酸酯二钠可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集，降低血小板膜脂质流动性；5.抗氧化和清除自由基的作用。
芦丁(Rutin)又叫芸香苷、维生素P、紫槲皮苷，为黄酮类化合物，主要存在于芸香科植物芸香全草挥发油，豆科植物槐的花蕾(槐米)和果实(槐角)，金丝桃科植物红呈莲，全草及蓼科植物荞麦籽苗中。为浅黄色针状结晶，mp 176～178℃，易溶于甲醇，不溶于水，在沸水中溶解。甲醇液的紫外最大吸收在258nm，361nm；分子式C27H30O163H2O；分子量M＝664.56。
羟乙基芦丁又叫曲克芦丁、维脑路通，是芦丁的可溶性羟乙基衍生物，主要为7，3′，4′三羟乙基芦丁，是芦丁最早的结构改造产物，分子式C33H42O19；分子量M＝742.69。
芦丁及其衍生物曲克芦丁能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用；同时能对抗5-羟色胺，缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。
芦丁及其衍生物曲克芦丁适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合症、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。
很多专利公开了以灯盏花及其提取物为组方成份的药物，如《复方三七制剂》，申请号95101731.4；《一种治疗脑动脉硬化症的复方中药制剂及其生产方法》，申请号00112841.8；《火炭星胶囊》，申请号01122582.3；《治疗心脑血管疾病的中药囊剂》申请号01113880.7；《一种治疗心脑血管疾病的复方组合药物及其生产方法》，申请号 01108423；《一种治疗心脑系统疾病、中风后遗症的药物》申请号02134085.4；《心脉滴丸》申请号02134144.3；《一种灯盏细辛复方药剂及其医药用途》，申请号02153750.X等。
上述专利所公开的以灯盏花及其提取物为组方的药物中，忽略了灯盏花有效成分分别和红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物联用后，在各自用药量相对减少的情况下，呈现相辅相依的协同作用并具有提高药效的特点。因此提供治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，能够发挥协同作用的灯盏花素组合药物是十分必要的。
发明内容
1、本发明的目的是提供用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，主要是由灯盏花有效成份分别与红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种配伍组方的药物；所述药物可以制成粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
2、本发明的理论基础是建立在治疗心血管疾病机理的相关研究上，灯盏花素和红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物分别具有不同的作用靶点、途径和机理，在血管扩张、抗血凝和抗自由基三方面有相辅相成的协同作用
(1)在治疗心脑血管疾病方面的血管扩张功能上，灯盏花素是很好的血管扩张剂，通过抑制5-HT(羟色胺)、15-甲基前列腺素F2和抑制蛋白激酶C(PKC)发挥作用，但不依赖血管内皮细胞和一氧化氮(NO)的参与。
●红花黄色素在扩张血管方面同灯盏花素有互补的协同机理，作用机理是直接或部分对抗α-肾上腺能受体的作用，并同剂量有关。
●白藜芦醇及其衍生物在扩张血管方面弥补了灯盏花素对NO和腺苷总量的不足，两者组方具有互补作用，是通过增加NO和腺苷释放，引起血管舒张并对慢性缺血心肌起保护作用。
●川芎嗪及其衍生物对高钾去极化收缩的猪冠状动脉环有舒张作用，川芎嗪舒血管作用不是通过兴奋β受体实现的。
●阿魏酸及其衍生物是通过拮抗内皮素(ET-1)的作用而扩张冠状动脉，改善冠脉血流量，从而治疗心绞痛。不同于灯盏花素的扩血管的作用机理，两者组方有互补提高药效的特点。
●槲皮素及其衍生物具有扩张冠状动脉，增加冠脉血流量作用。
●芦丁及其衍生物对抗5-羟色胺，缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性。
(2)在治疗心脑血管疾病方面的抗血凝功能上，灯盏花素作用机理重点是在抗凝血和纤溶。本发明的组方药物，提高了抑制血小板聚集的作用，弥补了灯盏花素的不足。
●红花有效成份在抗血凝功能上重点在抑制血小板聚集方面，同灯盏花素组方，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用，对血栓形成有显著的抑制作用。
●白藜芦醇及其衍生物重点在抑制血小板聚集方面，具有减少血小板生成TXA2，抑制ADP和凝血酶诱导的聚集。同灯盏花素组方，两者在抗凝血方面相互补充发挥协同作用，并对血栓形成有显著的抑制作用。
●川芎嗪及其衍生物具有抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用，此外尚有扩张小动脉、改善微循环和增加脑血流量，从而产生抗血栓和溶血栓的作用。川芎嗪及其衍生物补充了灯盏花素在抗血小板聚集和血小板有解聚作用上的不足，两者组方，从机理研究上具有相互补充共同提高抗血凝的作用。
●阿魏酸及其衍生物在抗血凝方面是通过升高血小板环磷酸鸟苷水平，从而抑制血小板聚集。在作用机理上不同于灯盏花素，两者组方可以提高组方药物抗血凝的作用。
●槲皮素及其衍生物在抗血凝方面的研究表明，可强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋白聚集，降低血小板膜脂质流动性。槲皮素作用机理不同于灯盏花素，两者组方具有互补提高抗血凝作用的特点。
●芦丁及其衍生物在抗血凝方面是通过抑制血小板的凝集的作用机理，灯盏花素主要是在抗凝血和纤溶两方面，两者组方在抗凝血方面相互补充发挥协同提高药效的作用。
(3)在治疗心脑血管疾病方面的抗自由基、提高免疫方面，灯盏花素主要是保护抗氧化酶的活性机理上，作用相对较弱。本发明的组方药物弥补了灯盏花素的不足，可明显提高免疫力，减轻自由基损害从而保护复苏缺血脑组织。
●红花有效成份具有免疫活性和抗自由基的功能。
●白藜芦醇及其衍生物具有减少脑缺血自由基损伤，减少自由基和脂质过氧化，增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性的功能，并减少脑细胞氧化应激反应。同灯盏花素组方，可以弥补其抗氧化和抗自由基的能力。
●川芎嗪及其衍生物能减轻休克时氧自由基导致的组织细胞脂质过氧化损伤。
●阿魏酸及其衍生物在抗衰老的研究中已经证实是安全高效的自由基淬灭剂和抗氧化性。在同灯盏花素的组方而成的治疗心脑血管疾病药物中，明显提高组方药物的抗氧化性和清除自由基的能力，并提高组方药物的免疫活性。
●槲皮素及其衍生物具有抗氧化和清除自由基的作用，提高同灯盏花素组方药物的抗自由基的能力。
●芦丁及其衍生物主要表现在减轻自由基损害对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。
3、本发明的技术方案是提供一类用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，所述的药物组成(重量组份)灯盏花有效成份1份，X0.02-50份(X＝红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，配以适当药用辅料制成医药上可接受的制剂。
本发明所述灯盏花有效成份和红花有效成份分别是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素和红花的查耳酮类提取物红花素，其中灯盏乙素和红花黄色素含量分别大于50％；或分别是指提取的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物；或分别是指人工合成的灯盏乙素和红花黄色素及合成的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物。
本发明所述红花黄色素是指红花黄素A(SY-A)、红花黄素B(SY-B)和红花黄素C(SY-C)三者或三者中任意两者的任意比例混合物，或指三者中的任意一种。
本发明所述白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物分别是指天然植物如虎杖葡萄的提取物白藜芦醇及其甙、川芎的吡嗪类提取物川芎嗪、天然植物如当归川芎的提取物阿魏酸、天然植物的提取物槲皮素和天然植物提取物芦丁，其中白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁含量分别大于50％；或分别是指提取的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物，或分别是指人工合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁及合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物。
本发明所述白藜芦醇衍生物、川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物、槲皮素衍生物和芦丁衍生物包括白藜芦醇葡萄糖甙、川芎嗪的衍生物盐酸川芎嗪与磷酸川芎嗪、阿魏酸的盐类与阿魏酸哌嗪、槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾与乙氧基槲皮素和芦丁的羟乙基衍生物曲克芦丁。
本发明所述组成成份中，药用辅料是指药学领域可以接受的载体，如常规的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。
本发明所述药物剂型为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
4、本发明的优点在于(1)本发明药物组方之间协同作用提高药效在治疗心脑血管疾病的药效方面，本发明组方药物分别优于灯盏花素和专利组方中的单方药物，预示本发明药物可明显提高临床治疗的有效率和进一步改善患者的生存质量。
(2)减轻单方药物引起的不良反应由于本专利组方药物加入灯盏花素减少了单方药物的用量，从而减轻或减少单独使用本发明组方中所指的单方药物引起的高热、恶心、呕吐等系列不良反应。
(3)提高药物的生物利用率本发明组方药物在作用机理上相辅相成，克服了单独使用上述单方药物存在的生物利用率低的缺点。
具体实施例方式
实施例1组方药物水针剂制备。
取红花黄色素1000g，灯盏花素可溶性盐150g，加精制注射水2万毫升，溶解，过滤，制备2ml/支，灭菌，获得规格为2ml/支，含红花黄色素100mg，灯盏花素15mg的治疗心脑血管疾病的组方药物水针剂1万支。
实施例2组方药物粉针剂制备。
取红花黄色素1000g，灯盏花素150g，右旋糖苷S40150g，加注射用水25000ml，0.22u微孔滤膜过滤，测定含量，分装成每支2.5ml。冷冻干燥即得规格为每支含有红花黄色素100mg，灯盏花素15mg的治疗心脑血管疾病的组方药物粉针剂1万支。冻干条件真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2h，升华温度-20℃，升华时间10h，第一次干燥温度20℃，干燥时间4h，第二次干燥温度40℃，干燥时间6h。
实施例3组方药物片剂制备。
取阿魏酸钠40g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，加入低取代羟丙基纤维素68g和硬脂酸镁1g压片，即得治疗心脑血管疾病的组方药物片剂1000片，每片含有阿魏酸钠40mg，灯盏花素20mg。
实施例4组方药物颗粒剂制备。
取阿魏酸钠40g，灯盏花素20g，适量淀粉、糊精、微晶纤维素，加入5-10％聚维酮乙醇溶液，制软材，过12-16目筛制成湿颗粒，湿颗粒40-60℃烘干，即得治疗心脑血管疾病的组方药物颗粒剂1000包。每包含有阿魏酸钠40mg，灯盏花素20mg。
实施例5组方药物胶囊制备。
取阿魏酸钠80g，灯盏花素40g，加入适量淀粉，70％乙醇作为湿润剂，过20目筛制粒，在60℃烘干，再过20目筛整粒，然后装入2号胶囊壳中，制成1000粒胶囊，每粒含有阿魏酸钠80mg，灯盏花素40mg。
权利要求
1.用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物。本发明所述的药物由以下成份组成(重量百分比)灯盏花有效成份1份，X0.02-50份(X＝红花有效成份，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，其余为药用辅料。
2.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，该药物应用于治疗心脑血管方面的疾病。
3.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述灯盏花有效成份和红花有效成份分别是指灯盏花又称灯盏细辛的黄酮类提取物灯盏花素和红花的查耳酮类提取物红花素，其中灯盏乙素和红花黄色素含量分别大于50％；或分别是指提取的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物；或分别是指人工合成的灯盏乙素和红花黄色素及合成的灯盏乙素和红花黄色素的进一步衍生物。
4.根据权利要求1和3所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述红花黄色素是指红花黄素A(SY-A)、红花黄素B(SY-B)和红花黄素C(SY-C)三者或三者中任意两者的任意比例混合物，或指三者中的任意一种。
5.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述白藜芦醇及其衍生物、川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、槲皮素及其衍生物、芦丁及其衍生物分别是指天然植物如虎杖葡萄的提取物白藜芦醇及其甙、川芎的吡嗪类提取物川芎嗪、天然植物如当归川芎的提取物阿魏酸、天然植物的提取物槲皮素和天然植物提取物芦丁，其中白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁含量分别大于50％；或分别是指提取的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物，或分别是指人工合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁及合成的白藜芦醇及其甙、川芎嗪、阿魏酸、槲皮素和芦丁的进一步衍生物。
6.根据权利要求1和5所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述白藜芦醇衍生物、川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物、槲皮素衍生物和芦丁衍生物包括白藜芦醇葡萄糖甙、川芎嗪的衍生物盐酸川芎嗪与磷酸川芎嗪、阿魏酸的盐类与阿魏酸哌嗪、槲皮素硫酸酯的钠盐、槲皮素二硫酸酯二钠、槲皮素磷酸酯钾与乙氧基槲皮素和芦丁的羟乙基衍生物曲克芦丁。
7.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物，其特征在于，所述的药物组成成分中加入药学上可以接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针剂；或制成口服用制剂，包括口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及治疗心脑血管疾病的灯盏花素组方药物。本发明所述的药物由以下成分组成(重量百分比)灯盏花有效成分1份，X0.02－50份(X＝红花有效成分，白藜芦醇及其衍生物，川芎嗪及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，槲皮素及其衍生物，芦丁及其衍生物中的一种或其中任意二种按照任意比例的组合)，其余为药用辅料；所述药物为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊、缓释胶囊、片剂和颗粒剂；本发明药物，在按上述配伍比例组方合并用药时，药效明显优于单独用药，呈现协同提高药效的作用，具有广泛的应用前景。
文档编号A61P9/10GK1593446SQ03140469
公开日2005年3月16日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者张健存, 王少华, 杨向阳 申请人:深圳市清华源兴生物医药科技有限公司
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