脑栓通口服制剂及其制备方法
专利名称：脑栓通口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗中风的药物，具体地说是以中草药为原料制备的脑栓通口服制剂，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
中风病是中老年人的常见病、多发病，因其发病率、病死率、致残率和复发率较高，而严重影响着中老人的生命健康与生存质量。
国内1988年的流行病学调查结果显示，我国城乡中风病发病率为109.74/10万，用世界标准人口构成标化后为115.61/10万；患病率为245.58/10万，用世界标准人口构成标化为259.93/10万；死亡率为77.16/10万，用世界标准人口构成标化后为81.33/10万，已成为城乡居民各类死因的第二位，存活者中约3/4有不同程度的劳动能力丧失，其中重度致残者约占40％以上。据测算，我国每年因中风病造成的误工损失(包括家属)和医疗费用的总额高达112亿元，而近10年来，中风病的发病年龄尚有提前和年轻化的趋势，因此，对中风病的有效防治，已成为世界范围内医学研究的一项重大课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有活血通络，祛痰熄风，安全有效治疗中经络属于风痰瘀血痹阻脉络者的中风治疗剂。
本发明的另一目的是提供该药物的制备工艺。
本发明的解决方案是基于祖国医学对中风机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，在临床预试验取得较好治疗的基础上筛选出具有治疗脑梗塞，降血脂，抗动脉粥样硬化，抗高血压，增加脑血流量和抗血栓形成等多方面的药理作用最佳药效组合的天然植物药，提取精华，并在中医药理论指导下组方，疗效显著，并参考现代研究资料及临床用药要求设计出较为合理的制备工艺。
该药物的胶囊是由生蒲黄、赤芍、郁金、天麻和漏芦等五味药材组成的纯中药复方制剂。蒲黄为化瘀止血的要药，其生用则活血作用突出，研究显示，生蒲黄有抗血小板集聚、扩张血管及改善微循环作用，可提高心肌和脑的耐低压缺氧能力，对心、脑缺氧有保护作用，同时生蒲黄还有降血脂及抗动脉粥样硬化作用。赤芍善行血中之滞，有凉血、祛瘀、止痛之效，研究表明，赤芍制剂及其赤芍甙具有抑制血小板聚集、扩张血管、增加局部血流量，改善组织供氧和增加机体对缺氧的耐受力等作用。郁金长于蔬肝行气、活血止痛，也是目前常用而重要的一种活血化瘀中药，现代药理研究表明，郁金有抗氧化和抗动脉粥样硬化的作用。以上三药，传统中医临床多用于心腹诸病等症。根据其药理研究进展，现代中医学者临床多用于治疗冠心病、动脉粥样硬化和高血压病等症，取得了较好的疗效，目前又进一步应用于缺血性脑血管病的治疗，拓宽了蒲黄、赤芍和郁金的临床应用范围，天麻有平肝熄风的作用，可治眩晕头痛、肢体麻木、半身不逐、言语蹇涩、惊痫抽搐等症。药理研究表明，天麻对中枢神经系统有镇静、抗惊厥和镇痛作用，能降低脑血管阻力，增加脑血流量，降低在低压缺氧时的动物死亡率，抗氧化及可延缓衰老的作用。临床上，天麻作用广泛，用于治疗脑中风病由来已久，并已成为临床上治疗脑血管病变的常用药物。漏芦具有清热解毒、消肿排脓，通筋脉等功效，药理研究揭示，漏芦具有降血脂、抗氧化、抗血栓形成和抗动脉粥样硬化和保护血管内皮等作用。以上诸药合用，气血双调，痰瘀两消，主要适用于中风病中经络之风痰内盛、瘀血痹阻症的治疗。
本发明药物是由下列组份制成(用量为重量份)蒲黄28.2～53.2 赤芍18.7～26.7 郁金14.1～24.1 天麻4.6～14.6漏芦9.4～17.4制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是蒲黄30.2～38.5 赤芍20.7～26.7 郁金16.1～22.1 天麻6.6～12.6 漏芦11.4～17.4本发明药物的最佳重量(份)配比是蒲黄33.3 赤芍23.8 郁金19.1 天麻9.6 漏芦14.2
将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18-20目筛整粒，填充胶囊，分装，包装即可。
将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0；[5]加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
将上述各组份制成本发明药物的第五种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏； 浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
将上述各组份制成本发明药物的第六种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂。
将上述各组份制成本发明药物的第七种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规口服制剂，优选胶囊。
为提高药物的有效浓度，以减少剂量为前提，对以下药物的最佳提取条件进行考察
1赤芍回流提取，提取条件单项因素考察，对所用乙醇浓度、加醇量、提取时间、提取次数，分别比较得膏量，芍药甙得量，从中择出最佳提取条件。
表1乙醇浓度的考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g) (％) (％) (％)20 60 7，5 12 6 30 9.88 0.59320 70 7，5 12 5 25 11.30 0.56520 80 7，5 12 4 20 12.29 0.491以上结果表明，综合考虑采用70％乙醇提取较宜。
表2加醇量考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g) (％)(倍)(h) (次) (g) (％) (％) (％)20 70 7 1 2 4.5 22.512.42 0.55920 70 5 1 2 4.0 20.011.08 0.44320 70 3 1 2 3.0 15.013.80 0.414以上结果表明，加醇量为7倍较宜，因第二煎药材不再吸液，故加醇量为5倍即可。
表3提取时间考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g) (％)(倍)(h) (次) (g)(％) (％) (％)20 70 7.5 0.5 24.5 20 9.55 0.38220 70 7.5 1.0 25.0 25 10.04 0.50220 70 7.5 1.5 25.0 25 10.52 0.526以上结果表明，提取1小时即可。
表4提取次数考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g) (％) (％) (％)20 70 7，51 1 4.0 20.0 10.04 0.41620 70 7，51 2 4.5 22.5 11.11 0.50020 70 7，51 3 5.0 25.0 10.88 0.544以上结果表明，提取2次即可。
验证试验，以四个单因素考察后，以每个单因素中的最佳条件进行验证，结果见表5表5验证试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g)(％)(％)(％)20070 7，5 12 51.48 25.74 9.895.0920070 7，5 12 53.10 26.55 9.855.2320070 7，5 12 51.84 25.92 9.925.14以上结果表明，赤芍的提取条件稳定可行。
2.水提药物条件的考察水提药物中有蒲黄、郁金、天麻、漏芦，其中蒲黄为君药，其药量占全处方量的三分之一，但没有标准品及含测指标，而天麻虽有标准品，但其量很少，因此选择蒲黄层析后在波长285nm处的黄色荧光斑点，进行扫描，比较不同提取条件下荧光斑点的积分值的大小来确定提取条件的优劣，以择出最佳提取条件。结果见表6、7、8、9。
表6醇沉浓度的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值32 10，81 250 60 5.015.6 1885.9332 10，81 250 70 3.510.9 2186.2632 10，81 250 80 1.65.0 1945.72
从表6中干膏得率及斑点积分值的大小看，醇沉浓度调至70％为宜。
表7加水量的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值3210 1250 70 5 15.639839.23328 1250 70 3 9.38 8043.93326 1250 70 2 6.25 7554.23以上结果表明，加水量10倍为宜，因第二煎药材不再吸液，加8倍量即可表8煮提时间的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值32 10，8 0.5 250 70 2 6.25 3586.5232 10，8 1.0 250 70 3 9.38 5262.6432 10，8 1.5 250 70 3 9.38 5590.65从表8中看提取1小时与1.5小时得膏率相同，斑点积分值也差不多，从节时、节能考虑煮提1小时即可。
表9煮提次数考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (第次) (ml) (％)(g)(％)点积分值3210 1 1 50 70 3.2 10.003875.4310 1 2 50 70 1.2 3.75 1049.1210 1 3 50 70 0.4 1.25 428.59以上结果表明，煮提2次即可。
表10验证试验结果原料 加水量 时间 次数 药液相对密度 醇沉浓度 冷藏 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次)(40℃) (％)(h) (％)点积分值320 10，8 12 1.04 70 486.855375.28320 10，8 12 1.04 70 487.235518.47320 10，8 12 1.04 70 487.085403.62以上结果表明，所择工艺条件合理可行，平均得膏率为7.05％。
按以上制法，小试3批，中试3批，在车间生产设备中进行操作，结果如下表11小试3批试制结果批号投料量 干膏量得膏率应装囊实装囊得率(g) (g) (％) (粒) (粒) (％)950214 5340 624 11.69 2000 1930 96.5950306 5340 643 12.04 2000 1946 97.3950328 5340 635 11.89 2000 1956 97.8表12中试3批试制结果批号投料量 干膏量得膏率应装囊实装囊 得率(g) (g) (％) (粒) (粒) (％)951010 534006530 12.23 20000 19500 97.5951108 534006450 12.08 20000 19680 98.4951204 534006570 12.30 20000 19560 97.8表13得膏率批号 得膏率(％) 平均得膏率(％)95021411.6995030612.0495032811.89 12.0495101012.2395110812.0895120412.30
根据三批小试，三批中试的得膏率，规定产品得膏率不低于10.5％。
以上结果表明，三批小试及三批中试得膏率较稳定，工艺可行。
样品按《中国药典》95年版，一部通则胶囊剂质量要求检查。
结果见表14。
表14试制胶囊的质量检查结果批号 芍药甙含量水分崩解时限 装量差异(mg/粒) (％) (min)95101012.73 5.322合格95110814.08 4.520合格95120413.52 4.119合格三批样品卫生学检查结果见表15表15试制产品卫生学检查结果批号 细菌总数霉菌总数大肠杆菌 活螨(个/g) (个/g) (个/g)951010100 ＜10 未检出 未检出951108100 ＜10 未检出 未检出9512048080未检出 未检出由此可见本工艺可行。
本发明药物临床使用结果表明，有下述优点1.本发明药物治疗脑中风的疗效优于消栓通络片。
2.具有显著降血压及降甘油三酯、胆固醇的作用。
3.使脑出血病人出血灶明显吸收，周围水肿明显减轻。
4.安全性试验表明，本品对肝、肾、心等重要器官未发现有异常影响。
为表明本发明药物对中风病的治疗效果，本发明经401例系统临床试验，随机分为A组(脑栓通1号)100例以及B组(脑栓通1号)100例以及B组(脑栓通2号)100例和C组(脑栓通开放组)201例，经疗程四周的临床用药观察，显示出A组总有效率为93.00％，显效率为69.00％，B组总有效率为85.00％，显效率为51.00％，A组疗效优于B组，经统计学处理有显著差异，C组总有效率为92.54％，显效率为56.22％。经头颅CT观察，各组均可促进脑血肿的吸收并减轻脑血肿或梗塞周围的脑水肿，安全性观察显示用药期间未见明显的毒副反应，从而证明脑栓通治疗中风有一定的疗效，服用安全，未见明显不良反应。
收纳病例一般情况见表16～18表16收纳病例性别资料比较A组B组C组(A～B)X2值 (A～B)值病例总数100 100201男性 69 71 1160.09 ＞0.75女性 31 29 85表17收纳病例年龄资料比较A组 B组 C组 (A～B)Tx2(A～B)p值平均年龄 63.75±5.63 64.05±7.76 63.58±6.75 0.210 ＞0.5≤50岁11 9 1851～60岁 23 22 510.29 ＞0.561～70岁 66 69 132表18 收纳病例情资料比较A组 B组 C组 (A～B)t值 (A～B)p值平均病程 3.56±2.64 3.92±2.98 3.86±3.69 0.286 ＞0.5(天)起始证侯 11.30±3.39 10.86±5.07 11.58±6.010.463 ＞0.5评分起始临床 10.08±4.65 9.95±2.89 10.53±4.340.964 ＞0.5评分上肢肌力 3.86±1.22 3.54±1.49 3.25±1.86 0.21 ＞0.5下肢肌力 3.87±1.19 3.68±1.46 3.88±1.35 0.54 ＞0.5收缩压20.45±2.99 20.75±2.92 20.33±2.650.699 ＞0.5舒张压12.56±2.38 12.82±1.62 12.21±2.020.254 ＞0.5
A，B两组资料经t检验及卡方检验，无显著差异，具有可比性。
受纳病例检验资料对比，见表19。
表19受纳病例治疗前血脂资料组别例数 甘油三脂 胆固醇 高密度脂蛋白(mmol/l) (mmol/l) (mmol/l)A组100 1.65±1.244.75±1.33 1.11±0.46B组100 1.56±0.964.62±0.98 1.16±0.48C组201 1.63±0.925.23±1.89 1.36±1.04t值(A～B比) 0.256 0.1080.740p值(A～B比) ＞0.5 ＞0.5＞0.2A，B两组资料经t检验，无显著性差异，具有可比性。
受纳病例头颅CT资料对比见表20。
表20受纳病例头颅CT资料组别 例数 脑梗 脑溢 周围组 中线移位 出血体积(cm3)塞血 织水肿A组 1008416 50 21 12.82±15.97B组 1007723 43 18 11.36±9.84C组 201134 67 123 46 15.46±11.25X2t值(A～B比) 1.56 0.98 0.29 0.874p值 ＞0.5＞0.5＞0.5 ＞0.2A，B两组资料经t检验及卡方检验，无显著性差异，具有可比性。
中风临床疗效见表21。
表21中风病临床疗效组别 例数 治愈 显效 有效 无效 总有效率(％) 显效率(％)A组 1001455247 93.00 69.00B组 1006 453415 85.00 51.00C组 20123907315 92.54 56.22P值(A～B比)＜0.01 ＜0.01
经Ridit分析，u＝2.7509，p＜0.01说明A，B两组疗效有显著差异，卡方检验，比较两组显效率，p＜0.01，从而证明A组的疗效优于B值。
表22疗效与疗程的关系疗程 治愈 显效 有效 无效 总有效率％ 显效率％ X2信 P值3天00 6 946.00 0.007天110 404951.0011.00 16.89 ＜0.00514天 329 363268.0032.0028天 14 55 247 93.0069.003天00 4 964.00 0.007天07 365743.007.0014.91 ＜0.00514天 124 284253.0025.0028天 645 341585.0051.003天00 12189 5.97 0.007天221 799950.7411.44 17.65 ＜0.00514天 760 716368.6633.3328天 23 90 731592.5456.22由表22可见，疗效与疗程之间有正相关关系，疗程越长，疗效越好，有显著差别。
中风临床积分治疗效果，见表23表23治疗前后中风临床积分比较治前 治后3天 7天14天 21天 28天10.08±4.659.66±4.767.99±4.69 6.47±4.655.04±3.893.93±3.629.95±2.89 8.94±5.98 7.23±5.61 6.21±5.53 5.19±5.42 5.21±5.0810.53±4.349.85±4.558.01±4.69 6.55±3.985.01±4.023.99±3.25p值(A～B比)0.048经t检验，三组均从治疗第7天即发生作用，中风临床积分减低(p＜0.05)，但A组疗效优于B组，统计学检验有显著差异。
中医证侯积分比较，见表24
表24中医证候积分比较治后例数 治前3天 7天 14天21天28天100 11.30±3.39 9.92±3.51 8.43±3.32 6.47±3.96 5.85±3.14 4.35±2.77100 10.68±5.07 9.45±2.86 7.35±2.98 5.96±2.69 5.47±2.96 5.30±2.78201 11.58±6.01 10.01±3.20 8.99±3.65 7.11±3.85 6.24±3.03 4.98±3.04p值(A～B比) 0.41对中医证候积分的比较，经t检验，治疗第三天即产生作用，中医证侯积分减低(p＜0.01)，但A，B两组的治疗效果有显著性差异，A组优于B组。
脑栓通对肢体肌力的影响见表25(肌力以级表示即0级为0，一级为一，二级为2)表25治疗前后上肢肌力的变化组例数 治后(级)治前(级) 7天 14天21天28天A组 100 3.86±1.223.92±1.264.21±1.29 4.38±1.134.41±1.27B组 100 3.54±1.493.58±1.473.84±1.33 3.98±1.414.08±1.42C组 201 3.25±1.863.45±1.303.68±1.29 4.26±1.064.34±1各组均能改善肌力，经t检验，用药一周即可明显改善(p＜0.001)，但A，B二组对上肢肌力改善作用无明显差别(p＝1.00)。
治疗前后下肢肌力的变化见表26表26治疗前后下肢肌力的变化组 例数 治后(级)别 治前(级) 7天 14天 21天 28天A组 1003.87±1.194.08±1.264.33±0.954.43±0.864.58±0.82B组 1003.68±1.464.06±1.384.36±1.244.38±1.194.49±1.27C组 2013.88±1.353.96±1.224.29±1.024.42±1.254.50±0.98
经t检验，各组用药一周即可改善下肢肌力(p＜0.001)，但A，B二组效果相似(p＝0.52)。
脑栓通对血压的影响见表27表27两组药物对血压的影响组 例 项目治前(kpa)治后(kpa)别 数 7天 14天21天28天A组 100 收缩压 20.45±2.99 19.35±2.2319.29±1.8718.79±1.7918.34±1.92舒张压 12.56±2.38 11.13±1.07 11.18±1.12 10.78±1.1510.58±1.07B组 100 收缩压 20.75±2.92 19.43±2.2818.78±1.5718.68±1.4418.38±1.38舒张压 12.82±1.6211.46±1.2611.21±1.0610.81±0.8910.76±0.88C组 201收缩压 20.33±2.6520.13±2.3619.88±1.7918.99±1.6818.87±1.89舒张压 12.21±2.0211.97±1.9211.23±1.0910.87±1.1210.85±1.08经t检验，各组用药三周后收缩压和舒张压均有明显下降(p＜0.001)，但A，B二组作用无明显差别(收缩压比较p＝0.92舒张压比较p＝0.55)。
脑栓通对血脂的影响见表28表28脑栓通治疗对血脂的影响组例数甘油三脂(mmol/l) 胆固醇(mmol/l) 高密度脂蛋白别治前 治后 治前治后 治前 治后A组 100 1.65±1.24 1.27±0.76 4.75±1.33 4.05±0.991.11±0.461.15±0.49B组 100 1.56±0.96 1.53±0.94 4.62±0.98 4.34±0.98 1.16±0.48 1.12±0.44C组 201 1.67±0.92 1.23±0.97 5.23±1.89 4.98±1.051.36±1.041.38±0.52经t检验，A组和C组具有降低甘油三脂和胆固醇的作用，(p＝0.01 36，0.025；0.0142，0.021)，但升高高密度脂蛋白的作用不明显(p＝0.10；0.135)，而B组均无此作用(p＝0.734，0.788，0.259)，A，B组见比较p均＜0.001。
脑栓通对血液流变学的影响见表29表29脑栓通对血液流变学的影响组别 治前 治后治疗前后 A～B组比比p值 p值A组4.88±1.074.43±0.990.0021全血高B组4.91±0.924.42±0.850.0018 0.149切粘度C组4.91±1.533.66±1.540.001A组9.96±2.948.12±2.89＜0.001全血低B组9.95±2.798.87±2.320.022 0.929切粘度C组8.25±1.647.15±1.620.001A组7.99±1.417.34±1.520.016还原高B组8.36±1.927.83±1.650.083 0.124切粘度C组10.62±2.01 8.99±2.210.015A组18.09±3.65 17.28±4.52 0.223还原低B组18.37±4.98 17.42±4.45 0.283 0.876切粘度C组21.36±3.59 19.11±3.37 0.058A组1.79±0.391.79±0.410.909血浆粘度 B组1.82±0.331.71±0.440.109 0.335C组1.88±0.841.71±0.640.81A组45.96±7.92 44.43±8.19 0.614血球压积 B组47.82±9.49 44.08±7.44 0.014 0.821C组42.09±3.89 41.78±2.69 0.15红细胞A组1.98±0.232.02±0.470.515集聚指数 B组1.99±0.311.98±0.280.689 0.579C组红细胞A组3.69±1.193.37±1.330.887刚性指数 B组3.81±1.283.71±1.520.648 0.232C组由表29看出，脑栓通对血液流变学影响不大，仅对全血粘度略有改善作用，且A，B二组无显著差异。
脑栓通治疗中风头颅CT的变化A组73例，B组68例，C组184例经头颅CT治疗前后对照，A组16例脑出血，B组23例脑出血，C组67例脑出血，出血灶均明显吸收，周围水肿也明显好转，占位效应几已消失，对于脑梗塞，治疗前后梗塞面积未见明显缩小，但周围水肿带均明显减轻，见表30表30脑栓通治疗中风时头颅CT改变(周围水肿带)治疗前 治疗后水肿带例数好转率组别水肿带 消失 减轻 无变化(％)例数A组 5037 13 0 100B组 4331 12 0 100C组 123 82 41 0 100各组周围水肿带均有明显的好转，经卡方检验p＞0.05，无显著差别。
安全性观察两组患者治疗前后均进行血常规，尿常规，大便常规，肝功能，肾功能及心电图检查，未见任何异常。详见表31表31.安全性检查A组 B组 C组类别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后正 异 正 异 正 异 正 异 正 异 正 异常常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常血常规 96 4 100 0 86 14 97 3 196 5 201 0尿常规 92 8 93 7 88 12 92 8 193 8 198 3粪常规 100 0 100 0 99 1100 0 201 0 201 0肝功能 96 4 97 3 95 596 4 199 2 199 2肾功能 94 6 98 2 93 796 4 194 7 200 1心电图 72 28 75 15 71 29 77 23171 30 179 22
表32(1)血清总胆固醇含量的变化mmol/L(X±SD)剂量 高脂2个月 治疗后下降组别(n) 实验前 高脂1个月(g/kg)治疗1个月 ％模型组 (8) 1.71±0.44 22.96±0.28 20.82±0.44 9.30±2.10脑栓通组(8) 7.0 1.28±0.40 23.03±0.36 20.43±0.10* 11.13±1.62(8) 17.5 1.86±0.67 23.06±0.11 20.47±0.11* 11.20±0.55消栓通络片组(8) 14.4 1.59±0.54 23.03±0.11 20.43±0.13* 11.61±0.61与模型组比*P＜0.05表32(2)血清高度脂蛋胆固醇含量的变化mmol/L(X±SD)剂量 高脂2个月 治疗后下降组别 实验前(n) 高脂1个月(n) (n)(g/kg)治疗1个月 ％模型组 0.48±0.12(11) 0.97±0.75(8) 0.67±0.22(8)脑栓通组7.0 0.49±0.23(11) 0.62±0.23(11) 1.10±0.19★★★▲(9) ＜0.0117.50.50±0.19(9)0.41±0.14(10) 0.92±0.29(8) ＜0.01消栓通络组 14.40.52±0.17(10) 0.75±0.75(6) 0.75±0.32(10)与模型组比***P＜0.001与消栓通络片比▲P＜0.005脑栓通胶囊对血清甘油三酯含量的影响实验前、后及用摇前、后，血清甘油酯含量在各组均无明显差异，标准差均很大，未显示出药效，表略。
实验结果(1)主动脉粥样硬化病变的比较实验全部动物发生动粥样硬化病变，发生率均为100％，说明模型塑造成功。各组动脉病标表现不同，在其面积占总面积的百分数方面模型组55.9±14.5，脑栓通胶囊大、小剂量组分别为28.5±9.4和23.3±6.。3，均小于模型组，差异非常显著(P＜0.001)，消栓通络片组为34.1±16.1，虽显著小于模型组(P＜0.01)，但大于脑栓通胶囊的大、小剂量组，与小剂量组比差异显著(P＜0.05)。从病变厚度的0.D值比较，模型组最大，消栓通络片组次之。脑栓通大、小剂量组均非常显著小于模型组(P＜0.01)，消栓通络片组0.D值硝小于模型组，但无显著差异。显微镜下观察模型组病变性质57.1％属活跃进展型，消栓通络片与之相近为55.6％，而脑栓通胶囊大、小剂量组活跃进展型，消栓通络片与之相近为55.6％，而脑栓通胶囊大、小剂量组活跃型病变仅占12。5％。综合以上结果可以说明脑栓通胶囊治疗30天，已能使粥样硬化斑快面积明显缩小、程度减轻，并明显抑制了病变的发展。结果见表33。
表33脑栓通胶囊抗家兔动脉粥样硬化——主动脉病变的比较剂量 病变发生 病变面积 病变厚度病变性质(％)组别(n)(g/kg) 率(％) (％) (O.D) 一般 活跃模型组 (9) 10055.9±14.57127.5±1817.7 42.9 57.1脑栓通组(10) 7.010023.3±6.3★★★▲3063.6±1178.8★★★▲87.5 12.5(10) 17.5 10028.5±9.4★★★4556.9±1927.0★★87.5 12.5消栓通络片组(10) 14.5 10034.1±16.1★★★4975.9±2612.7 44.4 55.6与模型组比★★P＜0.01★★★P＜0.001与阳性药消栓通络片组比▲P＜0.05注本实验主动脉病变面积，厚度为图像分析仪定量检测结果，病变性质为光镜观察结果。
(2)脉组织学观察给药各组，其病变厚度均比模型组的薄，经脑栓通胶囊大剂量组的差异显著(P＜0.01)，且其病变性质均属一般性，模型组的病变全部为活跃进展型。消栓通络片组病变厚度虽比模型组减少，但有66.7％属活跃型，且其病变发生率为100％，明显高于其它组，表明其治疗效果不如脑栓通胶囊，与在主动脉所见一致。结果见表34
表34脑栓通胶囊抗家兔动脉粥样样硬化-肺动脉病变比较剂量 病变发生率 病变厚度 病变性质(％)组别(n)(g/kg)(％) (um) 一般活跃模型组 (9)78.8287.9±93.3 0 100脑栓通组(9)7.0 77.8171.4±84.2★42.957.1(9)17.588.9144.4±40.6★★100 0消栓通络片组(9)14.4100 106.2±80.9★33.366.7与模型组比★P＜0.05★★P＜0.01(3)脑栓通胶囊对肾型高血压大鼠血压的影响从表35可看出脑栓通胶囊大、小剂量均对型高血压有降低作用，并从血压下降百分率来看，大剂量组的降低效果优于阳性药组，同时，小剂量组的降压作用也有强于阳性药组的趋势。
表35脑栓通胶囊对肾型高血压大鼠血压影响(X±SD)剂量 血压(mmHg)前后比血压下降组别 (n)(g/kg)用药(水)前用药(水)后 P值 百分率(％)正常组 (10)110.4±2.89108.7±4.04模型组 (10)131.1±8.54131.4±10.3脑栓通组 (10)7.0 139.0±11.36 112.7±5.20 ＜0.001 18.6(10)17.5137.6±8.97109.0±5.86 ＜0.001 21.00±6.07消栓通络片组 (10)14.4146.2±10.6125.8±10.3 ＜0.001 13.88±7.11注和消栓通络片组血压下降百分率比较▲▲P＜0.01(4)络宁胶囊对去势型高血压大鼠血压的影响从表36中亦可看出本药对去势型大鼠的血压，亦有降低的作用表36脑栓通胶囊对去势型大鼠血压的影响(X±SD)剂量 血压(mmHg) 前后比 血压下降组别(n)(g/kg) 用药(水)前 用药(水)后 P值 百分率(％)正常组 (10) 109.3±3.53105.98±4.55模型组 (10) 130.6±9.73129.4±8.89脑栓通组(10) 7.0 137.1±10.07 117.9±8.5＜0.00110.8±6.41(10) 17.5135.0±12.6112.7±6.18 ＜0.00116.0±5.33消栓通络片组(10) 14.4136.9±8.94117.3±5.1＜0.00114.8±7.11表37脑栓通胶囊对大鼠血液粘度的影响(低切变率20s1)(X±SD)剂量组别 (n) 全血粘度 全血还原粘度血浆粘度(g/kg)正常组 (12)6.36±0.69 12.62±1.501.82±0.07模型组 (12)9.20±0.49△△△10.34±1.08△△△2.11±0.09△△△脑栓通组 (12)7.0 7.09±0.47★★★13.57±1.32★★★1.86±0.05★★★▲(11)17.56.77±0.47★★★13.32±1.61★★★1.92±0.09★★★消栓通络片组 (12)14.46.80±0.44★★★14.03±1.19★★★1.93±0.10★★★与正常组比较△△△P＜0.001与模型组比较★★★P＜0.001与通络片组比较 ▲P＜0.05表38脑栓通胶囊对大鼠血沉及红细胞压积的影响(X±SD)剂量 血沉 红细胞压积组别(n)(g/kg) (mm)(％)正常组 (12)30.50±2.72 42.75±3.88模型组 (12)44.42±1.89△△△44.75±1.69脑栓通组(12)7.0 45.08±3.04 41.83±0.99★★★(11)17.544.91±1.93 42.36±2.22★★★消栓通络片组(12)14.446.42±3.23 41.50±1.44★★★与正常组比较△△△P＜0.001
与模型组比较 **P＜0.01***P＜0.001实验结果见表39表39脑栓通胶囊对小鼠体内血小板集聚性的影响(X±SD)剂量 恢复活动时间组别 (n)(g/kg)(分)正常组(10) 6.57±0.75脑栓通组 (10)7.02.26±0.45△△△▲▲▲(10)17.5 1.47±0.14△△△消栓通络片组 (10)14.4 1.58±0.29△△△与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲▲▲P＜0.001脑栓通胶囊给药两周后，可明显抑制ADP诱导的血小板集聚，大剂量的作用优于小剂量组。消栓通络片组的作用优于小剂量组，但不如大剂量组。
实验结果见表40表40脑栓通胶囊对ADP诱导大鼠血小板集聚性的影响(X±SD)剂量集聚率 抑制率组别(n)(g/kg)(％)(％)正常组 (10)48.00±3.57脑栓通组(10)7.0 32.50±7.20△△△32.20(10)17.524.80±8.06△△△▲48.33消栓通络片组(10)14.431.40±5.80△△△34.58与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲P＜0.05脑栓通胶囊对ADP诱导的大鼠血小板集聚有明显的抑制作用，脑栓通胶囊大剂量组的抑制作用更为显著。均明显优于小剂量组及消栓通络片组(P＜0.05)。
另外，还观察了花生四烯酸诱导血小板集聚实验，脑栓通胶囊的抑制作用与对ADP诱导实验结果相近似。
实验结果见表41表41脑栓通胶囊对大鼠血栓形成时间的影响(X±SD)剂量血栓形成时间组别 (n)(k/kg) (分)正常组 (10)18.14±1.49脑栓通组 (10)7.0 26.12±2.81△△△▲▲▲(10)17.537.77±2.83△△△▲▲▲消栓通络片组 (10)14.445.26±3.94△△△与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲▲▲P＜0.001脑栓通胶囊大小剂量都明显延长血栓形成时间，即有抑制血栓形成的作用。与正常组比较脑栓通胶囊小剂量组延长血栓形成时间1.44倍，脑栓通胶囊大剂量组延长2.08倍，消栓通络片组延长血栓形成时间2.5倍，明显优于脑栓通胶囊组(p＜0.01)。
血流量变化见表42。
表42脑栓通对脑缺血大鼠血流量的影响(X±SD)剂量 结扎后 结扎前 与模型组比组别(n)(g/kg) 脑血流量(％)P值假手术组(15) 101.93±13.61 0.001模型组 (15) 52.03±7.96脑栓通组(15)7.0 87.36±10.07▲▲0.001(15)17.5 89.38±33.72▲▲0.01消栓通络片组(15)14.4 147.96±53.48 0.001与阳性药消栓通络片组比▲▲P＜0.01模型组大鼠脑血流量明显小于假手术组(P＜0.001)。脑栓通胶囊小剂量治疗组和大剂量治疗组也都明显大于模型组(P＜0.001和P＜0.01)，提示脑栓通胶囊两个剂量均可明显提高大鼠脑缺血时脑的血流量。两剂量组之间未见明显(P＜0.05)。消栓通络片组也明显大于模型组(P＜0.001)，提示该药物也可明显改善脑血流量。
(5)血管通透性变化见表43。模型组较假手术组的脑血管通透性明显增加，表现为单位组织内EB含量明显增加(P<0.001>。脑栓通胶囊小剂量治疗及大剂量治疗较模型组均明显减少(P<0.001>，，提示脑栓通胶囊大小剂量均可减少缺血时脑血管通透性的变化。两剂量组之间未见明显差异(P)0.05)，它们与假手术组比也未见明显差异(P)0.05)，消栓通络片组与模型组比也具有明显差异(P<0.001>
表43脑栓通胶囊对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响剂量脑组织EB含量(X±SD) 与模型组比组别 (n)(g/kg) (ug/g)P值假手术组 (12) 4.62±0.90 ＜0.001模型组 (12) 7.34±0.53脑栓通组 (12)7.04.88±0.37*＜0.001(12)17.5 4.85±0.86 ＜0.001消栓通络片组 (12)14.4 4.15±0.68 ＜0.001与阳性药消栓通络片组比 *P＜0.05实验结果1.脑栓通对缺血性脑梗塞大鼠行为异常的影响。
按上述方法观察大鼠行为，结果假除手术组行为未见任何异常(0级)以外，其余各组均出现有不同程度的行为异常，见表44经卡方检验，五组结果有着显著差异，其中观察药物大小二个剂量组与模型组间P＜0.01，阳性药组与模型组之间P＜0.05，均差异显著。脑栓通大、小剂量组之间及与阳性药之间均无显著差异P＞0.05。
表44脑栓通对缺性脑梗塞大鼠行为的影响(单位只)
2.脑栓通对缺靴性脑梗塞大鼠的脑组织的保护作用。
对实验个组大鼠一半(每组10只)共50只，于手术后两小时断头取脑作冠状切片，取视交叉前2mm的切片作TTC染色大体观察，结果见表45。取视交叉后的切片，作显微镜组织学观察。
表45脑栓通防治对缺血性脑梗塞面积的影响(X±S)
由表可见，脑栓通大剂量组和小剂量组梗塞面积占冠状切面脑总面积的百分比值明显小于脑梗塞模型组，差异非常显著(P＜0.001)。阳性药消栓通络片组梗塞面积百分比也小于模型组，差异显著(P＜0.05)，但大于脑栓通大剂量组，并有非常显著性差异(P＜0.01)。假手术组未见脑梗塞形成。
3.脑栓通对缺血性脑梗塞组织代谢变化的影响对实验个动物的一半(每组10只)共50只，于手术后2小时断头取脑，切取视交叉前后各2mm之间的脑组织，匀浆后测定乳酸含量。测定见表46。
表46脑栓通防治对缺靴脑梗塞脑组织乳酸含量的影响
表46可见假手术组大鼠脑组织内乳酸含量为18.71±4.08mm/g，空白组正常值16.38±2.28相近，模型组脑乳酸含量25.93±3.55显著高于假手术组P＜0.001，脑栓通大剂量组为22.22±2.80，含量明显低于模型组，差异显著P＜0.02；亦明显大于阳性药组P＜0.05。而阳性药组则明显高于模型组，P＜0.05，亦高于脑栓通小剂量组P＜0.05。
脂质过氧化物含量测定见表47。
表47脑栓通缺血性脑梗塞组织MDA含量的影响
由表47可见，假手术组MDA含量与空白正常相近，模型组的明显高于假手术组，而3个用药组的含量均与模型组相近，无显著差异，3个用药组依次为脑栓通大剂量、小剂量、阳性药，有递增趋势。
本发明药物的服用方法为3粒/次，日服3次。1个月为一疗程。
具体实施例方式
按下述配比称取原料(克)蒲黄890 赤芍635 郁金510 天麻255 漏芦380将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18--20目筛整粒，填充胶囊制成脑栓通胶囊。本品每粒胶囊装量为0.4g，根据空胶囊号码与近似容量选定为1号空胶囊。将均匀的颗粒填充于空胶囊中封口，每粒胶囊相当于原生药2.67克，分装，包装即可。
将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时； 药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0。
加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
将上述各组份制成本发明药物的第五种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
将上述各组份制成本发明药物的第六种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成脑栓通散剂；将上述各组份制成本发明药物的第七种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
权利要求
1.一种以中草药为原料制成的药物，尤其是脑栓通口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药物蒲黄28.2～53.2 赤芍18.7～26.7 郁金14.1～24.1 天麻4.6～14.6漏芦9.4～17.4
2.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂，其特征在于其中各原料的重量配比是蒲黄30.2～38.5 赤芍20.7～26.7 郁金16.1～22.1 天麻6.6～12.6漏芦11.4～17.4
3.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂，其特征在于其中各原料的重量配比是蒲黄33.3 赤芍23.8 郁金19.1 天麻9.6 漏芦14.2
4.根据权利要求1、2或3所述的脑栓通口服制剂，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的脑栓通口服制剂，其特征在于所说的药剂是脑栓通口服剂型。
6.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18-20目筛整粒，填充胶囊，分装，包装即可。
7.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0；[5]加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
8.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
9.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％7醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
10.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％7醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
11.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂。
12.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
全文摘要
本发明公开了一种以植物中草药为原料制成的新脑栓通口服制剂及其制备方法，它以蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦为原料，根据每味中药的不同特性，分别按制剂学的提取工艺以回流提取、提取液滤过、浓缩至浸膏，再将浸膏按以下不同生产方法制成脑栓通药物加入适宜的基质加热溶解滴制、冷却制成滴丸；加入适宜的药用辅料，造粒，制成颗粒剂；加入适量药用辅料，造粒，压片，制成片剂；加入适量药用辅料，造粒，装入硬胶囊制成硬胶囊剂；加入适宜的辅料加热混匀，用压制法或滴制法制成软胶囊剂；浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂；加入纯化水，配制分装灭菌，制成合剂(口服液)。本发明配方及制作方法独特，治疗效果显著，适用于脑血管病如脑血栓形成和脑出血患者，即中医辨证之中风。
文档编号A61P9/10GK1491705SQ0314049
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者王永炎, 袁锐光, 龙超峰 申请人:广东华南制药厂
技术领域：
本发明涉及一种治疗中风的药物，具体地说是以中草药为原料制备的脑栓通口服制剂，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
中风病是中老年人的常见病、多发病，因其发病率、病死率、致残率和复发率较高，而严重影响着中老人的生命健康与生存质量。
国内1988年的流行病学调查结果显示，我国城乡中风病发病率为109.74/10万，用世界标准人口构成标化后为115.61/10万；患病率为245.58/10万，用世界标准人口构成标化为259.93/10万；死亡率为77.16/10万，用世界标准人口构成标化后为81.33/10万，已成为城乡居民各类死因的第二位，存活者中约3/4有不同程度的劳动能力丧失，其中重度致残者约占40％以上。据测算，我国每年因中风病造成的误工损失(包括家属)和医疗费用的总额高达112亿元，而近10年来，中风病的发病年龄尚有提前和年轻化的趋势，因此，对中风病的有效防治，已成为世界范围内医学研究的一项重大课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有活血通络，祛痰熄风，安全有效治疗中经络属于风痰瘀血痹阻脉络者的中风治疗剂。
本发明的另一目的是提供该药物的制备工艺。
本发明的解决方案是基于祖国医学对中风机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，在临床预试验取得较好治疗的基础上筛选出具有治疗脑梗塞，降血脂，抗动脉粥样硬化，抗高血压，增加脑血流量和抗血栓形成等多方面的药理作用最佳药效组合的天然植物药，提取精华，并在中医药理论指导下组方，疗效显著，并参考现代研究资料及临床用药要求设计出较为合理的制备工艺。
该药物的胶囊是由生蒲黄、赤芍、郁金、天麻和漏芦等五味药材组成的纯中药复方制剂。蒲黄为化瘀止血的要药，其生用则活血作用突出，研究显示，生蒲黄有抗血小板集聚、扩张血管及改善微循环作用，可提高心肌和脑的耐低压缺氧能力，对心、脑缺氧有保护作用，同时生蒲黄还有降血脂及抗动脉粥样硬化作用。赤芍善行血中之滞，有凉血、祛瘀、止痛之效，研究表明，赤芍制剂及其赤芍甙具有抑制血小板聚集、扩张血管、增加局部血流量，改善组织供氧和增加机体对缺氧的耐受力等作用。郁金长于蔬肝行气、活血止痛，也是目前常用而重要的一种活血化瘀中药，现代药理研究表明，郁金有抗氧化和抗动脉粥样硬化的作用。以上三药，传统中医临床多用于心腹诸病等症。根据其药理研究进展，现代中医学者临床多用于治疗冠心病、动脉粥样硬化和高血压病等症，取得了较好的疗效，目前又进一步应用于缺血性脑血管病的治疗，拓宽了蒲黄、赤芍和郁金的临床应用范围，天麻有平肝熄风的作用，可治眩晕头痛、肢体麻木、半身不逐、言语蹇涩、惊痫抽搐等症。药理研究表明，天麻对中枢神经系统有镇静、抗惊厥和镇痛作用，能降低脑血管阻力，增加脑血流量，降低在低压缺氧时的动物死亡率，抗氧化及可延缓衰老的作用。临床上，天麻作用广泛，用于治疗脑中风病由来已久，并已成为临床上治疗脑血管病变的常用药物。漏芦具有清热解毒、消肿排脓，通筋脉等功效，药理研究揭示，漏芦具有降血脂、抗氧化、抗血栓形成和抗动脉粥样硬化和保护血管内皮等作用。以上诸药合用，气血双调，痰瘀两消，主要适用于中风病中经络之风痰内盛、瘀血痹阻症的治疗。
本发明药物是由下列组份制成(用量为重量份)蒲黄28.2～53.2 赤芍18.7～26.7 郁金14.1～24.1 天麻4.6～14.6漏芦9.4～17.4制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是蒲黄30.2～38.5 赤芍20.7～26.7 郁金16.1～22.1 天麻6.6～12.6 漏芦11.4～17.4本发明药物的最佳重量(份)配比是蒲黄33.3 赤芍23.8 郁金19.1 天麻9.6 漏芦14.2
将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18-20目筛整粒，填充胶囊，分装，包装即可。
将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0；[5]加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
将上述各组份制成本发明药物的第五种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏； 浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
将上述各组份制成本发明药物的第六种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂。
将上述各组份制成本发明药物的第七种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规口服制剂，优选胶囊。
为提高药物的有效浓度，以减少剂量为前提，对以下药物的最佳提取条件进行考察
1赤芍回流提取，提取条件单项因素考察，对所用乙醇浓度、加醇量、提取时间、提取次数，分别比较得膏量，芍药甙得量，从中择出最佳提取条件。
表1乙醇浓度的考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g) (％) (％) (％)20 60 7，5 12 6 30 9.88 0.59320 70 7，5 12 5 25 11.30 0.56520 80 7，5 12 4 20 12.29 0.491以上结果表明，综合考虑采用70％乙醇提取较宜。
表2加醇量考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g) (％)(倍)(h) (次) (g) (％) (％) (％)20 70 7 1 2 4.5 22.512.42 0.55920 70 5 1 2 4.0 20.011.08 0.44320 70 3 1 2 3.0 15.013.80 0.414以上结果表明，加醇量为7倍较宜，因第二煎药材不再吸液，故加醇量为5倍即可。
表3提取时间考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g) (％)(倍)(h) (次) (g)(％) (％) (％)20 70 7.5 0.5 24.5 20 9.55 0.38220 70 7.5 1.0 25.0 25 10.04 0.50220 70 7.5 1.5 25.0 25 10.52 0.526以上结果表明，提取1小时即可。
表4提取次数考察试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g) (％) (％) (％)20 70 7，51 1 4.0 20.0 10.04 0.41620 70 7，51 2 4.5 22.5 11.11 0.50020 70 7，51 3 5.0 25.0 10.88 0.544以上结果表明，提取2次即可。
验证试验，以四个单因素考察后，以每个单因素中的最佳条件进行验证，结果见表5表5验证试验及结果原料 乙醇浓度 加醇量 时间 次数 干膏量 得膏率 芍药甙含量 芍药甙得量(g)(％)(倍) (h) (次) (g)(％)(％)(％)20070 7，5 12 51.48 25.74 9.895.0920070 7，5 12 53.10 26.55 9.855.2320070 7，5 12 51.84 25.92 9.925.14以上结果表明，赤芍的提取条件稳定可行。
2.水提药物条件的考察水提药物中有蒲黄、郁金、天麻、漏芦，其中蒲黄为君药，其药量占全处方量的三分之一，但没有标准品及含测指标，而天麻虽有标准品，但其量很少，因此选择蒲黄层析后在波长285nm处的黄色荧光斑点，进行扫描，比较不同提取条件下荧光斑点的积分值的大小来确定提取条件的优劣，以择出最佳提取条件。结果见表6、7、8、9。
表6醇沉浓度的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值32 10，81 250 60 5.015.6 1885.9332 10，81 250 70 3.510.9 2186.2632 10，81 250 80 1.65.0 1945.72
从表6中干膏得率及斑点积分值的大小看，醇沉浓度调至70％为宜。
表7加水量的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值3210 1250 70 5 15.639839.23328 1250 70 3 9.38 8043.93326 1250 70 2 6.25 7554.23以上结果表明，加水量10倍为宜，因第二煎药材不再吸液，加8倍量即可表8煮提时间的考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次) (ml) (％)(g)(％)点积分值32 10，8 0.5 250 70 2 6.25 3586.5232 10，8 1.0 250 70 3 9.38 5262.6432 10，8 1.5 250 70 3 9.38 5590.65从表8中看提取1小时与1.5小时得膏率相同，斑点积分值也差不多，从节时、节能考虑煮提1小时即可。
表9煮提次数考察试验及结果原料 加水量 时间 次数 体积 醇沉浓度 干膏量 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (第次) (ml) (％)(g)(％)点积分值3210 1 1 50 70 3.2 10.003875.4310 1 2 50 70 1.2 3.75 1049.1210 1 3 50 70 0.4 1.25 428.59以上结果表明，煮提2次即可。
表10验证试验结果原料 加水量 时间 次数 药液相对密度 醇沉浓度 冷藏 得膏率 波长285nm处斑(g) (倍) (h) (次)(40℃) (％)(h) (％)点积分值320 10，8 12 1.04 70 486.855375.28320 10，8 12 1.04 70 487.235518.47320 10，8 12 1.04 70 487.085403.62以上结果表明，所择工艺条件合理可行，平均得膏率为7.05％。
按以上制法，小试3批，中试3批，在车间生产设备中进行操作，结果如下表11小试3批试制结果批号投料量 干膏量得膏率应装囊实装囊得率(g) (g) (％) (粒) (粒) (％)950214 5340 624 11.69 2000 1930 96.5950306 5340 643 12.04 2000 1946 97.3950328 5340 635 11.89 2000 1956 97.8表12中试3批试制结果批号投料量 干膏量得膏率应装囊实装囊 得率(g) (g) (％) (粒) (粒) (％)951010 534006530 12.23 20000 19500 97.5951108 534006450 12.08 20000 19680 98.4951204 534006570 12.30 20000 19560 97.8表13得膏率批号 得膏率(％) 平均得膏率(％)95021411.6995030612.0495032811.89 12.0495101012.2395110812.0895120412.30
根据三批小试，三批中试的得膏率，规定产品得膏率不低于10.5％。
以上结果表明，三批小试及三批中试得膏率较稳定，工艺可行。
样品按《中国药典》95年版，一部通则胶囊剂质量要求检查。
结果见表14。
表14试制胶囊的质量检查结果批号 芍药甙含量水分崩解时限 装量差异(mg/粒) (％) (min)95101012.73 5.322合格95110814.08 4.520合格95120413.52 4.119合格三批样品卫生学检查结果见表15表15试制产品卫生学检查结果批号 细菌总数霉菌总数大肠杆菌 活螨(个/g) (个/g) (个/g)951010100 ＜10 未检出 未检出951108100 ＜10 未检出 未检出9512048080未检出 未检出由此可见本工艺可行。
本发明药物临床使用结果表明，有下述优点1.本发明药物治疗脑中风的疗效优于消栓通络片。
2.具有显著降血压及降甘油三酯、胆固醇的作用。
3.使脑出血病人出血灶明显吸收，周围水肿明显减轻。
4.安全性试验表明，本品对肝、肾、心等重要器官未发现有异常影响。
为表明本发明药物对中风病的治疗效果，本发明经401例系统临床试验，随机分为A组(脑栓通1号)100例以及B组(脑栓通1号)100例以及B组(脑栓通2号)100例和C组(脑栓通开放组)201例，经疗程四周的临床用药观察，显示出A组总有效率为93.00％，显效率为69.00％，B组总有效率为85.00％，显效率为51.00％，A组疗效优于B组，经统计学处理有显著差异，C组总有效率为92.54％，显效率为56.22％。经头颅CT观察，各组均可促进脑血肿的吸收并减轻脑血肿或梗塞周围的脑水肿，安全性观察显示用药期间未见明显的毒副反应，从而证明脑栓通治疗中风有一定的疗效，服用安全，未见明显不良反应。
收纳病例一般情况见表16～18表16收纳病例性别资料比较A组B组C组(A～B)X2值 (A～B)值病例总数100 100201男性 69 71 1160.09 ＞0.75女性 31 29 85表17收纳病例年龄资料比较A组 B组 C组 (A～B)Tx2(A～B)p值平均年龄 63.75±5.63 64.05±7.76 63.58±6.75 0.210 ＞0.5≤50岁11 9 1851～60岁 23 22 510.29 ＞0.561～70岁 66 69 132表18 收纳病例情资料比较A组 B组 C组 (A～B)t值 (A～B)p值平均病程 3.56±2.64 3.92±2.98 3.86±3.69 0.286 ＞0.5(天)起始证侯 11.30±3.39 10.86±5.07 11.58±6.010.463 ＞0.5评分起始临床 10.08±4.65 9.95±2.89 10.53±4.340.964 ＞0.5评分上肢肌力 3.86±1.22 3.54±1.49 3.25±1.86 0.21 ＞0.5下肢肌力 3.87±1.19 3.68±1.46 3.88±1.35 0.54 ＞0.5收缩压20.45±2.99 20.75±2.92 20.33±2.650.699 ＞0.5舒张压12.56±2.38 12.82±1.62 12.21±2.020.254 ＞0.5
A，B两组资料经t检验及卡方检验，无显著差异，具有可比性。
受纳病例检验资料对比，见表19。
表19受纳病例治疗前血脂资料组别例数 甘油三脂 胆固醇 高密度脂蛋白(mmol/l) (mmol/l) (mmol/l)A组100 1.65±1.244.75±1.33 1.11±0.46B组100 1.56±0.964.62±0.98 1.16±0.48C组201 1.63±0.925.23±1.89 1.36±1.04t值(A～B比) 0.256 0.1080.740p值(A～B比) ＞0.5 ＞0.5＞0.2A，B两组资料经t检验，无显著性差异，具有可比性。
受纳病例头颅CT资料对比见表20。
表20受纳病例头颅CT资料组别 例数 脑梗 脑溢 周围组 中线移位 出血体积(cm3)塞血 织水肿A组 1008416 50 21 12.82±15.97B组 1007723 43 18 11.36±9.84C组 201134 67 123 46 15.46±11.25X2t值(A～B比) 1.56 0.98 0.29 0.874p值 ＞0.5＞0.5＞0.5 ＞0.2A，B两组资料经t检验及卡方检验，无显著性差异，具有可比性。
中风临床疗效见表21。
表21中风病临床疗效组别 例数 治愈 显效 有效 无效 总有效率(％) 显效率(％)A组 1001455247 93.00 69.00B组 1006 453415 85.00 51.00C组 20123907315 92.54 56.22P值(A～B比)＜0.01 ＜0.01
经Ridit分析，u＝2.7509，p＜0.01说明A，B两组疗效有显著差异，卡方检验，比较两组显效率，p＜0.01，从而证明A组的疗效优于B值。
表22疗效与疗程的关系疗程 治愈 显效 有效 无效 总有效率％ 显效率％ X2信 P值3天00 6 946.00 0.007天110 404951.0011.00 16.89 ＜0.00514天 329 363268.0032.0028天 14 55 247 93.0069.003天00 4 964.00 0.007天07 365743.007.0014.91 ＜0.00514天 124 284253.0025.0028天 645 341585.0051.003天00 12189 5.97 0.007天221 799950.7411.44 17.65 ＜0.00514天 760 716368.6633.3328天 23 90 731592.5456.22由表22可见，疗效与疗程之间有正相关关系，疗程越长，疗效越好，有显著差别。
中风临床积分治疗效果，见表23表23治疗前后中风临床积分比较治前 治后3天 7天14天 21天 28天10.08±4.659.66±4.767.99±4.69 6.47±4.655.04±3.893.93±3.629.95±2.89 8.94±5.98 7.23±5.61 6.21±5.53 5.19±5.42 5.21±5.0810.53±4.349.85±4.558.01±4.69 6.55±3.985.01±4.023.99±3.25p值(A～B比)0.048经t检验，三组均从治疗第7天即发生作用，中风临床积分减低(p＜0.05)，但A组疗效优于B组，统计学检验有显著差异。
中医证侯积分比较，见表24
表24中医证候积分比较治后例数 治前3天 7天 14天21天28天100 11.30±3.39 9.92±3.51 8.43±3.32 6.47±3.96 5.85±3.14 4.35±2.77100 10.68±5.07 9.45±2.86 7.35±2.98 5.96±2.69 5.47±2.96 5.30±2.78201 11.58±6.01 10.01±3.20 8.99±3.65 7.11±3.85 6.24±3.03 4.98±3.04p值(A～B比) 0.41对中医证候积分的比较，经t检验，治疗第三天即产生作用，中医证侯积分减低(p＜0.01)，但A，B两组的治疗效果有显著性差异，A组优于B组。
脑栓通对肢体肌力的影响见表25(肌力以级表示即0级为0，一级为一，二级为2)表25治疗前后上肢肌力的变化组例数 治后(级)治前(级) 7天 14天21天28天A组 100 3.86±1.223.92±1.264.21±1.29 4.38±1.134.41±1.27B组 100 3.54±1.493.58±1.473.84±1.33 3.98±1.414.08±1.42C组 201 3.25±1.863.45±1.303.68±1.29 4.26±1.064.34±1各组均能改善肌力，经t检验，用药一周即可明显改善(p＜0.001)，但A，B二组对上肢肌力改善作用无明显差别(p＝1.00)。
治疗前后下肢肌力的变化见表26表26治疗前后下肢肌力的变化组 例数 治后(级)别 治前(级) 7天 14天 21天 28天A组 1003.87±1.194.08±1.264.33±0.954.43±0.864.58±0.82B组 1003.68±1.464.06±1.384.36±1.244.38±1.194.49±1.27C组 2013.88±1.353.96±1.224.29±1.024.42±1.254.50±0.98
经t检验，各组用药一周即可改善下肢肌力(p＜0.001)，但A，B二组效果相似(p＝0.52)。
脑栓通对血压的影响见表27表27两组药物对血压的影响组 例 项目治前(kpa)治后(kpa)别 数 7天 14天21天28天A组 100 收缩压 20.45±2.99 19.35±2.2319.29±1.8718.79±1.7918.34±1.92舒张压 12.56±2.38 11.13±1.07 11.18±1.12 10.78±1.1510.58±1.07B组 100 收缩压 20.75±2.92 19.43±2.2818.78±1.5718.68±1.4418.38±1.38舒张压 12.82±1.6211.46±1.2611.21±1.0610.81±0.8910.76±0.88C组 201收缩压 20.33±2.6520.13±2.3619.88±1.7918.99±1.6818.87±1.89舒张压 12.21±2.0211.97±1.9211.23±1.0910.87±1.1210.85±1.08经t检验，各组用药三周后收缩压和舒张压均有明显下降(p＜0.001)，但A，B二组作用无明显差别(收缩压比较p＝0.92舒张压比较p＝0.55)。
脑栓通对血脂的影响见表28表28脑栓通治疗对血脂的影响组例数甘油三脂(mmol/l) 胆固醇(mmol/l) 高密度脂蛋白别治前 治后 治前治后 治前 治后A组 100 1.65±1.24 1.27±0.76 4.75±1.33 4.05±0.991.11±0.461.15±0.49B组 100 1.56±0.96 1.53±0.94 4.62±0.98 4.34±0.98 1.16±0.48 1.12±0.44C组 201 1.67±0.92 1.23±0.97 5.23±1.89 4.98±1.051.36±1.041.38±0.52经t检验，A组和C组具有降低甘油三脂和胆固醇的作用，(p＝0.01 36，0.025；0.0142，0.021)，但升高高密度脂蛋白的作用不明显(p＝0.10；0.135)，而B组均无此作用(p＝0.734，0.788，0.259)，A，B组见比较p均＜0.001。
脑栓通对血液流变学的影响见表29表29脑栓通对血液流变学的影响组别 治前 治后治疗前后 A～B组比比p值 p值A组4.88±1.074.43±0.990.0021全血高B组4.91±0.924.42±0.850.0018 0.149切粘度C组4.91±1.533.66±1.540.001A组9.96±2.948.12±2.89＜0.001全血低B组9.95±2.798.87±2.320.022 0.929切粘度C组8.25±1.647.15±1.620.001A组7.99±1.417.34±1.520.016还原高B组8.36±1.927.83±1.650.083 0.124切粘度C组10.62±2.01 8.99±2.210.015A组18.09±3.65 17.28±4.52 0.223还原低B组18.37±4.98 17.42±4.45 0.283 0.876切粘度C组21.36±3.59 19.11±3.37 0.058A组1.79±0.391.79±0.410.909血浆粘度 B组1.82±0.331.71±0.440.109 0.335C组1.88±0.841.71±0.640.81A组45.96±7.92 44.43±8.19 0.614血球压积 B组47.82±9.49 44.08±7.44 0.014 0.821C组42.09±3.89 41.78±2.69 0.15红细胞A组1.98±0.232.02±0.470.515集聚指数 B组1.99±0.311.98±0.280.689 0.579C组红细胞A组3.69±1.193.37±1.330.887刚性指数 B组3.81±1.283.71±1.520.648 0.232C组由表29看出，脑栓通对血液流变学影响不大，仅对全血粘度略有改善作用，且A，B二组无显著差异。
脑栓通治疗中风头颅CT的变化A组73例，B组68例，C组184例经头颅CT治疗前后对照，A组16例脑出血，B组23例脑出血，C组67例脑出血，出血灶均明显吸收，周围水肿也明显好转，占位效应几已消失，对于脑梗塞，治疗前后梗塞面积未见明显缩小，但周围水肿带均明显减轻，见表30表30脑栓通治疗中风时头颅CT改变(周围水肿带)治疗前 治疗后水肿带例数好转率组别水肿带 消失 减轻 无变化(％)例数A组 5037 13 0 100B组 4331 12 0 100C组 123 82 41 0 100各组周围水肿带均有明显的好转，经卡方检验p＞0.05，无显著差别。
安全性观察两组患者治疗前后均进行血常规，尿常规，大便常规，肝功能，肾功能及心电图检查，未见任何异常。详见表31表31.安全性检查A组 B组 C组类别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后正 异 正 异 正 异 正 异 正 异 正 异常常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常 常血常规 96 4 100 0 86 14 97 3 196 5 201 0尿常规 92 8 93 7 88 12 92 8 193 8 198 3粪常规 100 0 100 0 99 1100 0 201 0 201 0肝功能 96 4 97 3 95 596 4 199 2 199 2肾功能 94 6 98 2 93 796 4 194 7 200 1心电图 72 28 75 15 71 29 77 23171 30 179 22
表32(1)血清总胆固醇含量的变化mmol/L(X±SD)剂量 高脂2个月 治疗后下降组别(n) 实验前 高脂1个月(g/kg)治疗1个月 ％模型组 (8) 1.71±0.44 22.96±0.28 20.82±0.44 9.30±2.10脑栓通组(8) 7.0 1.28±0.40 23.03±0.36 20.43±0.10* 11.13±1.62(8) 17.5 1.86±0.67 23.06±0.11 20.47±0.11* 11.20±0.55消栓通络片组(8) 14.4 1.59±0.54 23.03±0.11 20.43±0.13* 11.61±0.61与模型组比*P＜0.05表32(2)血清高度脂蛋胆固醇含量的变化mmol/L(X±SD)剂量 高脂2个月 治疗后下降组别 实验前(n) 高脂1个月(n) (n)(g/kg)治疗1个月 ％模型组 0.48±0.12(11) 0.97±0.75(8) 0.67±0.22(8)脑栓通组7.0 0.49±0.23(11) 0.62±0.23(11) 1.10±0.19★★★▲(9) ＜0.0117.50.50±0.19(9)0.41±0.14(10) 0.92±0.29(8) ＜0.01消栓通络组 14.40.52±0.17(10) 0.75±0.75(6) 0.75±0.32(10)与模型组比***P＜0.001与消栓通络片比▲P＜0.005脑栓通胶囊对血清甘油三酯含量的影响实验前、后及用摇前、后，血清甘油酯含量在各组均无明显差异，标准差均很大，未显示出药效，表略。
实验结果(1)主动脉粥样硬化病变的比较实验全部动物发生动粥样硬化病变，发生率均为100％，说明模型塑造成功。各组动脉病标表现不同，在其面积占总面积的百分数方面模型组55.9±14.5，脑栓通胶囊大、小剂量组分别为28.5±9.4和23.3±6.。3，均小于模型组，差异非常显著(P＜0.001)，消栓通络片组为34.1±16.1，虽显著小于模型组(P＜0.01)，但大于脑栓通胶囊的大、小剂量组，与小剂量组比差异显著(P＜0.05)。从病变厚度的0.D值比较，模型组最大，消栓通络片组次之。脑栓通大、小剂量组均非常显著小于模型组(P＜0.01)，消栓通络片组0.D值硝小于模型组，但无显著差异。显微镜下观察模型组病变性质57.1％属活跃进展型，消栓通络片与之相近为55.6％，而脑栓通胶囊大、小剂量组活跃进展型，消栓通络片与之相近为55.6％，而脑栓通胶囊大、小剂量组活跃型病变仅占12。5％。综合以上结果可以说明脑栓通胶囊治疗30天，已能使粥样硬化斑快面积明显缩小、程度减轻，并明显抑制了病变的发展。结果见表33。
表33脑栓通胶囊抗家兔动脉粥样硬化——主动脉病变的比较剂量 病变发生 病变面积 病变厚度病变性质(％)组别(n)(g/kg) 率(％) (％) (O.D) 一般 活跃模型组 (9) 10055.9±14.57127.5±1817.7 42.9 57.1脑栓通组(10) 7.010023.3±6.3★★★▲3063.6±1178.8★★★▲87.5 12.5(10) 17.5 10028.5±9.4★★★4556.9±1927.0★★87.5 12.5消栓通络片组(10) 14.5 10034.1±16.1★★★4975.9±2612.7 44.4 55.6与模型组比★★P＜0.01★★★P＜0.001与阳性药消栓通络片组比▲P＜0.05注本实验主动脉病变面积，厚度为图像分析仪定量检测结果，病变性质为光镜观察结果。
(2)脉组织学观察给药各组，其病变厚度均比模型组的薄，经脑栓通胶囊大剂量组的差异显著(P＜0.01)，且其病变性质均属一般性，模型组的病变全部为活跃进展型。消栓通络片组病变厚度虽比模型组减少，但有66.7％属活跃型，且其病变发生率为100％，明显高于其它组，表明其治疗效果不如脑栓通胶囊，与在主动脉所见一致。结果见表34
表34脑栓通胶囊抗家兔动脉粥样样硬化-肺动脉病变比较剂量 病变发生率 病变厚度 病变性质(％)组别(n)(g/kg)(％) (um) 一般活跃模型组 (9)78.8287.9±93.3 0 100脑栓通组(9)7.0 77.8171.4±84.2★42.957.1(9)17.588.9144.4±40.6★★100 0消栓通络片组(9)14.4100 106.2±80.9★33.366.7与模型组比★P＜0.05★★P＜0.01(3)脑栓通胶囊对肾型高血压大鼠血压的影响从表35可看出脑栓通胶囊大、小剂量均对型高血压有降低作用，并从血压下降百分率来看，大剂量组的降低效果优于阳性药组，同时，小剂量组的降压作用也有强于阳性药组的趋势。
表35脑栓通胶囊对肾型高血压大鼠血压影响(X±SD)剂量 血压(mmHg)前后比血压下降组别 (n)(g/kg)用药(水)前用药(水)后 P值 百分率(％)正常组 (10)110.4±2.89108.7±4.04模型组 (10)131.1±8.54131.4±10.3脑栓通组 (10)7.0 139.0±11.36 112.7±5.20 ＜0.001 18.6(10)17.5137.6±8.97109.0±5.86 ＜0.001 21.00±6.07消栓通络片组 (10)14.4146.2±10.6125.8±10.3 ＜0.001 13.88±7.11注和消栓通络片组血压下降百分率比较▲▲P＜0.01(4)络宁胶囊对去势型高血压大鼠血压的影响从表36中亦可看出本药对去势型大鼠的血压，亦有降低的作用表36脑栓通胶囊对去势型大鼠血压的影响(X±SD)剂量 血压(mmHg) 前后比 血压下降组别(n)(g/kg) 用药(水)前 用药(水)后 P值 百分率(％)正常组 (10) 109.3±3.53105.98±4.55模型组 (10) 130.6±9.73129.4±8.89脑栓通组(10) 7.0 137.1±10.07 117.9±8.5＜0.00110.8±6.41(10) 17.5135.0±12.6112.7±6.18 ＜0.00116.0±5.33消栓通络片组(10) 14.4136.9±8.94117.3±5.1＜0.00114.8±7.11表37脑栓通胶囊对大鼠血液粘度的影响(低切变率20s1)(X±SD)剂量组别 (n) 全血粘度 全血还原粘度血浆粘度(g/kg)正常组 (12)6.36±0.69 12.62±1.501.82±0.07模型组 (12)9.20±0.49△△△10.34±1.08△△△2.11±0.09△△△脑栓通组 (12)7.0 7.09±0.47★★★13.57±1.32★★★1.86±0.05★★★▲(11)17.56.77±0.47★★★13.32±1.61★★★1.92±0.09★★★消栓通络片组 (12)14.46.80±0.44★★★14.03±1.19★★★1.93±0.10★★★与正常组比较△△△P＜0.001与模型组比较★★★P＜0.001与通络片组比较 ▲P＜0.05表38脑栓通胶囊对大鼠血沉及红细胞压积的影响(X±SD)剂量 血沉 红细胞压积组别(n)(g/kg) (mm)(％)正常组 (12)30.50±2.72 42.75±3.88模型组 (12)44.42±1.89△△△44.75±1.69脑栓通组(12)7.0 45.08±3.04 41.83±0.99★★★(11)17.544.91±1.93 42.36±2.22★★★消栓通络片组(12)14.446.42±3.23 41.50±1.44★★★与正常组比较△△△P＜0.001
与模型组比较 **P＜0.01***P＜0.001实验结果见表39表39脑栓通胶囊对小鼠体内血小板集聚性的影响(X±SD)剂量 恢复活动时间组别 (n)(g/kg)(分)正常组(10) 6.57±0.75脑栓通组 (10)7.02.26±0.45△△△▲▲▲(10)17.5 1.47±0.14△△△消栓通络片组 (10)14.4 1.58±0.29△△△与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲▲▲P＜0.001脑栓通胶囊给药两周后，可明显抑制ADP诱导的血小板集聚，大剂量的作用优于小剂量组。消栓通络片组的作用优于小剂量组，但不如大剂量组。
实验结果见表40表40脑栓通胶囊对ADP诱导大鼠血小板集聚性的影响(X±SD)剂量集聚率 抑制率组别(n)(g/kg)(％)(％)正常组 (10)48.00±3.57脑栓通组(10)7.0 32.50±7.20△△△32.20(10)17.524.80±8.06△△△▲48.33消栓通络片组(10)14.431.40±5.80△△△34.58与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲P＜0.05脑栓通胶囊对ADP诱导的大鼠血小板集聚有明显的抑制作用，脑栓通胶囊大剂量组的抑制作用更为显著。均明显优于小剂量组及消栓通络片组(P＜0.05)。
另外，还观察了花生四烯酸诱导血小板集聚实验，脑栓通胶囊的抑制作用与对ADP诱导实验结果相近似。
实验结果见表41表41脑栓通胶囊对大鼠血栓形成时间的影响(X±SD)剂量血栓形成时间组别 (n)(k/kg) (分)正常组 (10)18.14±1.49脑栓通组 (10)7.0 26.12±2.81△△△▲▲▲(10)17.537.77±2.83△△△▲▲▲消栓通络片组 (10)14.445.26±3.94△△△与正常组比较 △△△P＜0.001与消栓通络片组比较▲▲▲P＜0.001脑栓通胶囊大小剂量都明显延长血栓形成时间，即有抑制血栓形成的作用。与正常组比较脑栓通胶囊小剂量组延长血栓形成时间1.44倍，脑栓通胶囊大剂量组延长2.08倍，消栓通络片组延长血栓形成时间2.5倍，明显优于脑栓通胶囊组(p＜0.01)。
血流量变化见表42。
表42脑栓通对脑缺血大鼠血流量的影响(X±SD)剂量 结扎后 结扎前 与模型组比组别(n)(g/kg) 脑血流量(％)P值假手术组(15) 101.93±13.61 0.001模型组 (15) 52.03±7.96脑栓通组(15)7.0 87.36±10.07▲▲0.001(15)17.5 89.38±33.72▲▲0.01消栓通络片组(15)14.4 147.96±53.48 0.001与阳性药消栓通络片组比▲▲P＜0.01模型组大鼠脑血流量明显小于假手术组(P＜0.001)。脑栓通胶囊小剂量治疗组和大剂量治疗组也都明显大于模型组(P＜0.001和P＜0.01)，提示脑栓通胶囊两个剂量均可明显提高大鼠脑缺血时脑的血流量。两剂量组之间未见明显(P＜0.05)。消栓通络片组也明显大于模型组(P＜0.001)，提示该药物也可明显改善脑血流量。
(5)血管通透性变化见表43。模型组较假手术组的脑血管通透性明显增加，表现为单位组织内EB含量明显增加(P<0.001>。脑栓通胶囊小剂量治疗及大剂量治疗较模型组均明显减少(P<0.001>，，提示脑栓通胶囊大小剂量均可减少缺血时脑血管通透性的变化。两剂量组之间未见明显差异(P)0.05)，它们与假手术组比也未见明显差异(P)0.05)，消栓通络片组与模型组比也具有明显差异(P<0.001>
表43脑栓通胶囊对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响剂量脑组织EB含量(X±SD) 与模型组比组别 (n)(g/kg) (ug/g)P值假手术组 (12) 4.62±0.90 ＜0.001模型组 (12) 7.34±0.53脑栓通组 (12)7.04.88±0.37*＜0.001(12)17.5 4.85±0.86 ＜0.001消栓通络片组 (12)14.4 4.15±0.68 ＜0.001与阳性药消栓通络片组比 *P＜0.05实验结果1.脑栓通对缺血性脑梗塞大鼠行为异常的影响。
按上述方法观察大鼠行为，结果假除手术组行为未见任何异常(0级)以外，其余各组均出现有不同程度的行为异常，见表44经卡方检验，五组结果有着显著差异，其中观察药物大小二个剂量组与模型组间P＜0.01，阳性药组与模型组之间P＜0.05，均差异显著。脑栓通大、小剂量组之间及与阳性药之间均无显著差异P＞0.05。
表44脑栓通对缺性脑梗塞大鼠行为的影响(单位只)
2.脑栓通对缺靴性脑梗塞大鼠的脑组织的保护作用。
对实验个组大鼠一半(每组10只)共50只，于手术后两小时断头取脑作冠状切片，取视交叉前2mm的切片作TTC染色大体观察，结果见表45。取视交叉后的切片，作显微镜组织学观察。
表45脑栓通防治对缺血性脑梗塞面积的影响(X±S)
由表可见，脑栓通大剂量组和小剂量组梗塞面积占冠状切面脑总面积的百分比值明显小于脑梗塞模型组，差异非常显著(P＜0.001)。阳性药消栓通络片组梗塞面积百分比也小于模型组，差异显著(P＜0.05)，但大于脑栓通大剂量组，并有非常显著性差异(P＜0.01)。假手术组未见脑梗塞形成。
3.脑栓通对缺血性脑梗塞组织代谢变化的影响对实验个动物的一半(每组10只)共50只，于手术后2小时断头取脑，切取视交叉前后各2mm之间的脑组织，匀浆后测定乳酸含量。测定见表46。
表46脑栓通防治对缺靴脑梗塞脑组织乳酸含量的影响
表46可见假手术组大鼠脑组织内乳酸含量为18.71±4.08mm/g，空白组正常值16.38±2.28相近，模型组脑乳酸含量25.93±3.55显著高于假手术组P＜0.001，脑栓通大剂量组为22.22±2.80，含量明显低于模型组，差异显著P＜0.02；亦明显大于阳性药组P＜0.05。而阳性药组则明显高于模型组，P＜0.05，亦高于脑栓通小剂量组P＜0.05。
脂质过氧化物含量测定见表47。
表47脑栓通缺血性脑梗塞组织MDA含量的影响
由表47可见，假手术组MDA含量与空白正常相近，模型组的明显高于假手术组，而3个用药组的含量均与模型组相近，无显著差异，3个用药组依次为脑栓通大剂量、小剂量、阳性药，有递增趋势。
本发明药物的服用方法为3粒/次，日服3次。1个月为一疗程。
具体实施例方式
按下述配比称取原料(克)蒲黄890 赤芍635 郁金510 天麻255 漏芦380将上述各组份制成本发明药物的第一种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18--20目筛整粒，填充胶囊制成脑栓通胶囊。本品每粒胶囊装量为0.4g，根据空胶囊号码与近似容量选定为1号空胶囊。将均匀的颗粒填充于空胶囊中封口，每粒胶囊相当于原生药2.67克，分装，包装即可。
将上述各组份制成本发明药物的第二种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时； 药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0。
加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
将上述各组份制成本发明药物的第三种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
将上述各组份制成本发明药物的第四种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
将上述各组份制成本发明药物的第五种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
将上述各组份制成本发明药物的第六种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成脑栓通散剂；将上述各组份制成本发明药物的第七种生产方法是[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
权利要求
1.一种以中草药为原料制成的药物，尤其是脑栓通口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药物蒲黄28.2～53.2 赤芍18.7～26.7 郁金14.1～24.1 天麻4.6～14.6漏芦9.4～17.4
2.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂，其特征在于其中各原料的重量配比是蒲黄30.2～38.5 赤芍20.7～26.7 郁金16.1～22.1 天麻6.6～12.6漏芦11.4～17.4
3.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂，其特征在于其中各原料的重量配比是蒲黄33.3 赤芍23.8 郁金19.1 天麻9.6 漏芦14.2
4.根据权利要求1、2或3所述的脑栓通口服制剂，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的脑栓通口服制剂，其特征在于所说的药剂是脑栓通口服剂型。
6.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，85℃烘干、干膏备用；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，85℃干燥，与赤芍干膏合并、粉碎、过筛、加适量淀粉，混匀，乙醇制粒，烘干；[4]加0.5％硬脂酸镁，过18-20目筛整粒，填充胶囊，分装，包装即可。
7.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇为1∶0.8～6.0；[5]加热溶解至药液温度60℃～90℃时滴丸，冷却剂用二甲基硅油或植物油或液状石蜡，冷却剂温度控制在2～20℃，用滴丸机滴丸，丸重25～100mg/粒，制成脑栓通滴丸剂。
8.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入蔗糖或其它可溶性药用辅料，混合均匀，造粒，过筛，烘干，过筛，分装，制成脑栓通颗粒剂。
9.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％7醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适量药用辅料，混合制粒，烘干，压片，制成脑栓通片剂。
10.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％7醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入适宜的辅料，加热混合均匀，用压制法或滴制法制成的脑栓通软胶囊剂。
11.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍(或8倍)，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂。
12.根据权利要求1所述的脑栓通口服制剂的制备方法，其特征在于[1]先将赤芍以70％乙醇回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍、5倍，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏；郁金80％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，加醇量为7倍(或5倍)，合并提取液滤过，滤液备用；药渣另收集；[2]蒲黄(装布袋)、天麻、漏芦、郁金药渣，用80℃温水浸泡2小时后煎煮2次，每次1小时，加水量为10倍、8倍，合并提取液、滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04(40℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏48小时；[3]药液滤过，滤液与郁金的醇提取液合并，回收乙醇，浓缩至浸膏；[4]浸膏加入纯化水，搅拌均匀，过滤，滤液装瓶灭菌，制成脑栓通合剂(口服液)。
全文摘要
本发明公开了一种以植物中草药为原料制成的新脑栓通口服制剂及其制备方法，它以蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦为原料，根据每味中药的不同特性，分别按制剂学的提取工艺以回流提取、提取液滤过、浓缩至浸膏，再将浸膏按以下不同生产方法制成脑栓通药物加入适宜的基质加热溶解滴制、冷却制成滴丸；加入适宜的药用辅料，造粒，制成颗粒剂；加入适量药用辅料，造粒，压片，制成片剂；加入适量药用辅料，造粒，装入硬胶囊制成硬胶囊剂；加入适宜的辅料加热混匀，用压制法或滴制法制成软胶囊剂；浸膏干燥与适量辅料粉碎成细粉，制成散剂；加入纯化水，配制分装灭菌，制成合剂(口服液)。本发明配方及制作方法独特，治疗效果显著，适用于脑血管病如脑血栓形成和脑出血患者，即中医辨证之中风。
文档编号A61P9/10GK1491705SQ0314049
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者王永炎, 袁锐光, 龙超峰 申请人:广东华南制药厂
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