一种抗菌药物组合物的制作方法
专利名称：一种抗菌药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物组合物，尤其涉及一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物。
背景技术：
醋酸氯己定(曾用名醋酸洗必泰，简称氯己定，Chlorhexidine)为抗细菌药物，但对治疗和预防皮肤、粘膜真菌感染或真菌、细菌二者混合感染效果不理想；盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)、盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naftifine)、氟康唑(Fluconazole)为抗真菌药物，其特征是有较高的杀抑真菌作用，治愈率较高和短期内复发率较低，但对有些皮肤真菌病或真菌、细菌二者混合感染的病人治疗，疗效不够理想。现市场需要一种对皮肤和粘膜真菌感染或真菌、细菌二者混合感染有较好效果的药物及其还能用于体外的灭菌消毒药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗菌药物组合物，尤其提供一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物，克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染或真菌、细菌二者混合感染引起的疾病及其体外灭菌消毒的缺点。
本发明是通过以下技术方案来实现的一种抗菌药物组合物，包括醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑；一种抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.1～2.0∶0.3～3.0；最好为0.3～1.0∶0.5～2.0；尤其为为0.5∶1.0。
所述药剂还可以包括药物学上可用的辅料；所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型；尤其可以为软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、栓剂、喷剂；
所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂；尤其可以为液体消毒剂、消毒纸巾、消毒织物、消毒片剂和消毒粉剂。
所述抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑，依常规皮肤用药和消毒剂的制备方法制备而成；所述制备方法还包括加入任何一种药学上可用的辅料。
本发明具有以下效果和优点1)本发明药物对抗真菌具有协同作用和增效作用。利用二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在抗真菌方面具有协同作用，并保留了其抗细菌作用不受影响。
2)可用于研制新的复方外用局部用药和消毒剂，如组合物软膏剂、溶液剂和消毒剂等，在临床上对一些皮肤真菌感染合并细菌感染的病人，有独特的疗效和消毒作用，也不影响单纯真菌或细菌感染性皮肤病的治疗效果和清除病原菌。临床初步试验上述组合物软膏，治疗数例皮肤真菌或细菌，或真菌和细菌二者感染混合感染的病人，以及用于人的手、足消毒和妇科消毒，均获得满意的疗效。
本发明的所述优点和效果可以通过以下实验来说明。
一、以下实验可以说明本发明药物组合物的协同作用和增效作用1.体外实验——本发明药物组合物及其组分体外对几种常见致病真菌和部分细菌(代表菌)的抗菌作用比较，目的是筛选出有抑真菌作用的组合物各组分配比比例，通过测定其最小抑菌浓度(MIC)，证明本发明的对真菌的抑菌作用、及对真菌和细菌的杀灭作用。
1.1材料与方法1.1.1菌种真菌引自空军总医院皮肤科，细菌引自预防医学科学院抗生素研究所和空军总医院检验科。
1.1.2培养基真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由主要由1％蛋白胨和2％葡萄糖组成，PH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，PH为7。
1.1.3药液培养基的制备按醋酸氯己定与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑不同的比例配制。
各组合物配方先用1ml 95％乙醇溶解，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癣菌105-106个或酵母样真菌103-104个。摇匀后放于28℃温箱内培养120-168小时，其中酵母样真菌48小时，观察结果。
1.1.4药效判断标准肉汤清亮同于药物空白对照管，为有抑杀菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑杀菌作用。
1.1.5杀菌浓度的测定本方法应用琼脂倾注法。先将本发明药物组合物配成含不同浓度药液培养基，0.01μg/ml-100μg/ml；再每ml分别加入测试菌，菌量为103-106个(ml)，作用数分钟后，最好为5分钟，分别取样0.1ml接种于平皿，倒入沙氏琼脂，充分摇匀，培养5-10天；活菌计数和统计结果。
1.2实验结果1.2.1组合物及其组分体外对4株常见致病真菌(代表菌)的作用组合物与其组分氯己定、特比萘芬或萘替芬或氟康唑对4株常见致病真菌(代表菌)抑菌试验比较表明，氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例配制组合物对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度(MIC)较低，作用较强(见表1、表2、表3)，证明组合物优于其单组分药物，抗真菌有协同作用。
1.2.2组合物及其组分体外对4株常见致病细菌(代表菌)的作用组合物与其组分氯己定、特比萘芬或萘替芬或氟康唑对4株常见致病细菌(代表菌)抑菌试验比较表明，氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例时对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度(MIC)也较低，作用较强(见表4、表5、表6)。证明氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑配伍后，氯己定抑制细菌的作用不受影响。
1.2.3组合物及其组分对3株常见致病细菌和真菌(代表菌)的杀菌作用测定组合物及其组分对3株常见致病细菌和真菌的杀菌作用，结果表明，氯己定和特比萘芬、萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例配制组具有较好的杀菌作用(见表7、表8、表9)，对二株致病细菌代表菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，组合物效果不低于其组分，仍有较好的杀灭细菌作用；对真菌代表菌白色念珠菌，组合物优于其组分，杀灭真菌有协同作用。
表1 氯己定与特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶特比萘芬红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.20.01280.02580.0128 5.000.1∶0.2 0.00640.01280.0064 2.500.3∶0.5 0.00160.00320.0016 1.250.3∶1.0 0.00160.00320.0016 0.620.3∶2.0 0.00080.00160.0008 0.620.3∶3.0 --- --- ------0.5∶0.2 0.00640.00640.0032 2.500.5∶0.5 0.00160.00320.0016 1.250.5∶1.0 0.00040.00080.0008 0.310.5∶2.0 0.00040.00080.0004 0.310.5∶3.0 --- --- ------1.0∶0.2 0.00640.00640.0064 1.251.0∶0.3 0.00160.00320.0032 1.251.0∶1.0 0.00080.00080.0008 0.621.0∶2.0 0.00080.00080.0004 0.621.0∶2.5 --- --- ------2.0∶0.5 --- --- ------1.0∶0.0(单药对照) 1.250 0.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 0.00320.012 0.012 1.25注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表2 氯己定与萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶萘替芬红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.2 0.0960.096 0.182 10.000.1∶0.20.0480.048 0.064 5.000.3∶0.50.0120.012 0.012 2.500.3∶1.00.0120.012 0.012 1.250.3∶2.00.0060.012 0.006 1.250.3∶3.0--- ------ ---0.5∶0.20.0480.048 0.048 2.500.5∶0.50.0120.024 0.024 2.500.5∶1.00.0030.003 0.003 1.250.5∶2.00.0060.003 0.003 0.620.5∶3.0--- ------ ---1.0∶0.20.0240.024 0.048 2.501.0∶0.30.0120.012 0.048 1.251.0∶1.00.0030.003 0.006 1.251.0∶2.00.0030.003 0.006 1.251.0∶2.5--- ------ ---2.0∶0.5--- ------ ---1.0∶0.0(单药对照) 1.2500.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 0.0240.012 0.048 2.50注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表3 氯己定与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶氟康唑红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.2 5.00 5.00 10.00 5.000.1∶0.2 2.50 5.00 5.00 5.000.3∶0.5 0.625 1.25 2.50 1.250.3∶1.0 0.625 1.25 1.25 1.250.3∶2.0 0.625 1.25 1.25 0.6250.3∶3.0 --- --- --- ---0.5∶0.2 1.25 2.50 2.50 2.500.5∶0.5 0.312 0.625 1.25 2.500.5∶1.0 0.156 0.312 0.312 0.6250.5∶2.0 0.156 0.156 0.312 0.6250.5∶3.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 0.312 0.312 0.625 2.501.0∶0.5 0.312 0.312 0.625 0.6251.0∶1.0 0.078 0.156 0.156 0.6251.0∶2.0 0.078 0.078 0.078 0.6251.0∶2.5 --- --- --- ---2.0∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 1.250 0.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 2.50 10.00 10.00 2.50注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表4氯己定与特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶特比萘芬金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.2 5.00 10.00 10.0010.000.1∶0.22.50 5.00 5.00 5.000.3∶0.50.625 1.25 1.25 1.250.3∶1.00.625 1.25 1.25 1.250.3∶2.00.625 1.25 1.25 1.250.3∶3.0------ --- ---0.5∶0.20.625 1.25 1.25 0.6250.5∶0.50.625 1.25 1.25 0.6250.5∶1.00.625 1.25 1.25 0.6250.5∶2.00.625 1.25 1.25 0.6250.5∶3.0------ --- ---1.0∶0.20.312 0.625 0.6250.3121.0∶0.30.312 0.625 0.6250.3121.0∶1.00.312 0.625 0.6250.3121.0∶2.00.312 0.625 0.6250.3121.0∶2.5------ --- ---2.0∶0.5------ --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.312 0.625 0.6250.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200 ＞200 ＞200＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表5 氯己定与萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶萘替芬金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.2 5.00 10.00 10.00 10.000.1∶0.22.50 5.00 5.005.000.3∶0.50.6251.25 1.251.250.3∶1.00.6251.25 1.251.250.3∶2.00.6251.25 1.251.250.3∶3.0--- --- --- ---0.5∶0.20.6251.25 1.250.6250.5∶0.50.6251.25 1.250.6250.5∶1.00.6251.25 1.250.6250.5∶2.00.6251.25 1.250.6250.5∶3.0--- --- --- ---1.0∶0.20.3120.625 0.625 0.3121.0∶0.30.3120.625 0.625 0.3121.0∶1.00.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.00.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.5--- --- --- ---2.0∶0.5--- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.3120.625 0.625 0.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200＞200 ＞200 ＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表6 氯己定与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶氟康唑金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.25.00 10.00 10.00 10.000.1∶0.2 2.50 5.00 5.005.000.3∶0.5 0.6251.25 1.251.250.3∶1.0 0.6251.25 1.251.250.3∶2.0 0.6251.25 1.251.250.3∶3.0 --- --- --- ---0.5∶0.2 0.6251.25 1.250.6250.5∶0.5 0.6251.25 1.250.6250.5∶1.0 0.6251.25 1.250.6250.5∶2.0 0.6251.25 1.250.6250.5∶3.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶0.3 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶1.0 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.0 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.5 --- --- --- ---2.0∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.3120.625 0.625 0.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200＞200 ＞200 ＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表7 氯己定与特比萘芬配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶特比萘芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00 ＞50.00 ＞60.000.1∶0.2 ＞80.00 ＞80.00 ＞90.000.3∶0.5 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶1.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶2.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶3.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.5∶0.2 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶0.5 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶1.0 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶2.0 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶3.0 ＞99.00 ＞99.00 99.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.000.000.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表8 氯己定与萘替芬配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶萘替芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00＞50.00＞60.000.1∶0.2 ＞80.00＞80.00＞90.000.3∶0.5 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶1.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶2.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶3.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.5∶0.2 ＞99.00＞99.0099.990.5∶0.5 ＞99.00＞99.0099.990.5∶1.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶2.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶3.0 ＞99.00＞99.0099.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.00 0.00 0.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表9 氯己定与氟康唑配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶氟康唑金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00＞50.00＞60.000.1∶0.2 ＞80.00＞80.00＞90.000.3∶0.5 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶1.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶2.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶3.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.5∶0.2 ＞99.00＞99.0099.990.5∶0.5 ＞99.00＞99.0099.990.5∶1.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶2.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶3.0 ＞99.00＞99.0099.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.00 0.00 0.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
二、临床病例报告和消毒作用本发明组合物，即醋酸氯己定与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑配方比例，按0.1～2.0∶0.3～3.0重量份配比比例配制而成的外用药剂和消毒剂时，对治疗皮肤真菌感染、细菌感染及真菌、细菌混合感染的病症具有较好的治疗效果和消毒作用。
(一)临床治疗病例报告例1.金××，男性，50岁，因左股部内侧皮损伴痒2月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物软膏连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例2.菊××，男性，35岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为趾间型足癣拌细菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为金黄色葡萄菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物软膏连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养均阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
例3.黄××，男性，28岁，因前胸背部皮损伴痒2年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予复方醋酸氯己定组合物溶液，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
例4.信××，男性，20岁，因双股部内侧皮损伴痒4月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物溶液连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例5.张××，女，25岁，因左颈部皮损伴痒3周就诊，真菌镜检阳性，诊断为体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物喷剂外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
例6.孙××，男性，20岁，因左大腿患疖肿拌红肿5天就诊，细菌培养为金黄色葡萄菌，诊断为化脓性毛囊炎。治疗前症状和体征明显，遂给予组合物喷剂连用1周，第2周症状和体征消失，细菌培养阴性，临床痊愈。
(二)现场消毒作用复方醋酸氯己定组合物消毒液，试用实验以手为消毒对象。为减少采样误差，倒无菌水4ml于手心，双手槎擦，晾干后做消毒前的自然菌群采样。采样时，将2×3cm2的布片在装有5ml含5％吐温80、0.3％卵磷脂、1％组氨酸和20％小牛血清的PBS的中和剂试管内浸湿，稍挤压以去除多余中和液，然后贴于手掌约30秒钟取下，放回原试管。消毒时视手掌大小倒4-5ml于手心，双手互擦；或将吸有5ml菌液的纸巾擦试手的各部位，等药液自然晾干(1-2分钟左右)后按前法进行采样。样品经适当稀释后作倾注培养(37℃)，于48小时后观察结果。结果对170人进行消毒效果的试验表明，该消毒液对各类人员手的自然菌群数(cfu/cm2)消除率为83.64-100％(见表10)，平均为99.62％，与蒸馏水对照组80人的试验结果进行统计学比较，相差显著(P＜0.01)，也未发现刺激和过敏现象。证明该消毒液消毒效果较好，可作为手的卫生消毒，防止或减少肠道传染病和化脓性细菌感染。
表10 复方醋酸氯己定组合物消毒液对手自然菌群的消毒效果组别 试验人数消毒前平均菌数消毒后平均菌数平均消除率(样本)(cfu/cm2) (cfu/cm2) (％)消毒液组门 诊 30 167.21 0.30 99.82手术室 70 134.20 0.26 99.81烧伤科 20 49.341.31 97.34血透中心 30 46.640.19 99.59餐 厅 20 205.56 0.22 99.89总 数 170 100.50 0.38 99.62蒸馏水组门 诊 35 185.43 92.87 49.92内 科 45 97.7857.62 41.04总 数 80 141.58 75.25 45.50
注二组比较，p＜0.01。
具体实施例方式
实施例1本发明抗菌药物软膏剂按0.5∶1.0的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬1.0克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例2本发明抗菌药物乳膏剂按0.5∶1.5配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸萘替芬1.5克原料，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明抗菌药物溶液剂按0.5∶0.5配方比例称取醋酸氯己定0.5克、氟康唑0.5克，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂100ml。
实施例4本发明抗菌药物酊剂按0.3∶2.0的配方比例称取醋酸氯己定0.3克、盐酸特比萘芬2.0克，加40ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例5本发明抗菌药物栓剂按1.0∶0.5的配方比例称取醋酸氯己定1.0克、盐酸萘替芬0.5克，聚乙二醇-1000 73.5克，聚乙二醇-4000 25克。配制时聚乙二醇-1000和聚乙二醇-4000熔化，待温度降至50℃时加入药物(先将药物研成细粉)搅匀，按常规配制而成栓剂100ml，然后灌模等。
实施例6本发明抗菌药物喷剂按0.6∶0.6的配方比例称取醋酸氯己定1.0克、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.6克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明抗菌药物软膏剂按0.1∶0.3的配方比例称取醋酸氯己定0.1克、盐酸特比萘芬0.3克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例8本发明抗菌药物乳膏剂按2.0∶3.0配方比例称取醋酸氯己定2.0克、盐酸萘替芬3.0克原料，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例9本发明抗菌药物液体消毒剂按0.5∶0.8的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.8克，加70ml乙醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成消毒剂100ml。
实施例9本发明抗菌药物消毒粉剂按0.5∶0.8的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬0.8克，加淀粉2g、滑石粉余量配制而成消毒剂10g。
权利要求
1.一种抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.1～2.0∶0.3～3.0。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.3～1.0∶0.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.5∶1.0。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂还可以包括药物学上可用的辅料。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂。
7.根据权利要求1或3所述的抗菌药物组合物，所述药剂可以为软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、栓剂、喷剂。
8.根据权利要求1或4所述的抗菌药物组合物，所述消毒剂可以为液体消毒剂、消毒纸巾、消毒织物、消毒片剂和消毒粉剂。
9.一种抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑，依常规皮肤用药或消毒剂的制备方法制备即得。
10.根据权利要求7所述的抗菌药物组合物的制备方法，还包括加入任何一种药学上可用的辅料。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物组合物，尤其涉及一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物。所述组合物包括醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑；所述组合物可制成多种皮肤和粘膜外用药剂和消毒剂。本发明克服了上述单一组分不能同时杀灭和抑制细菌和真菌作用的缺点，具有更有效清除病原菌，治疗和预防皮肤及粘膜真菌感染、细菌感染或细菌和真菌混合感染的优点，其效果显著，毒副作用小。
文档编号A61P31/04GK1552314SQ03140519
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月27日 优先权日2003年5月27日
发明者周红, 黄家章, 周 红 申请人:北京亚科希药物研究所
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物组合物，尤其涉及一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物。
背景技术：
醋酸氯己定(曾用名醋酸洗必泰，简称氯己定，Chlorhexidine)为抗细菌药物，但对治疗和预防皮肤、粘膜真菌感染或真菌、细菌二者混合感染效果不理想；盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)、盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naftifine)、氟康唑(Fluconazole)为抗真菌药物，其特征是有较高的杀抑真菌作用，治愈率较高和短期内复发率较低，但对有些皮肤真菌病或真菌、细菌二者混合感染的病人治疗，疗效不够理想。现市场需要一种对皮肤和粘膜真菌感染或真菌、细菌二者混合感染有较好效果的药物及其还能用于体外的灭菌消毒药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗菌药物组合物，尤其提供一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物，克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染或真菌、细菌二者混合感染引起的疾病及其体外灭菌消毒的缺点。
本发明是通过以下技术方案来实现的一种抗菌药物组合物，包括醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑；一种抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.1～2.0∶0.3～3.0；最好为0.3～1.0∶0.5～2.0；尤其为为0.5∶1.0。
所述药剂还可以包括药物学上可用的辅料；所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型；尤其可以为软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、栓剂、喷剂；
所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂；尤其可以为液体消毒剂、消毒纸巾、消毒织物、消毒片剂和消毒粉剂。
所述抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑，依常规皮肤用药和消毒剂的制备方法制备而成；所述制备方法还包括加入任何一种药学上可用的辅料。
本发明具有以下效果和优点1)本发明药物对抗真菌具有协同作用和增效作用。利用二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在抗真菌方面具有协同作用，并保留了其抗细菌作用不受影响。
2)可用于研制新的复方外用局部用药和消毒剂，如组合物软膏剂、溶液剂和消毒剂等，在临床上对一些皮肤真菌感染合并细菌感染的病人，有独特的疗效和消毒作用，也不影响单纯真菌或细菌感染性皮肤病的治疗效果和清除病原菌。临床初步试验上述组合物软膏，治疗数例皮肤真菌或细菌，或真菌和细菌二者感染混合感染的病人，以及用于人的手、足消毒和妇科消毒，均获得满意的疗效。
本发明的所述优点和效果可以通过以下实验来说明。
一、以下实验可以说明本发明药物组合物的协同作用和增效作用1.体外实验——本发明药物组合物及其组分体外对几种常见致病真菌和部分细菌(代表菌)的抗菌作用比较，目的是筛选出有抑真菌作用的组合物各组分配比比例，通过测定其最小抑菌浓度(MIC)，证明本发明的对真菌的抑菌作用、及对真菌和细菌的杀灭作用。
1.1材料与方法1.1.1菌种真菌引自空军总医院皮肤科，细菌引自预防医学科学院抗生素研究所和空军总医院检验科。
1.1.2培养基真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由主要由1％蛋白胨和2％葡萄糖组成，PH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，PH为7。
1.1.3药液培养基的制备按醋酸氯己定与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑不同的比例配制。
各组合物配方先用1ml 95％乙醇溶解，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癣菌105-106个或酵母样真菌103-104个。摇匀后放于28℃温箱内培养120-168小时，其中酵母样真菌48小时，观察结果。
1.1.4药效判断标准肉汤清亮同于药物空白对照管，为有抑杀菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑杀菌作用。
1.1.5杀菌浓度的测定本方法应用琼脂倾注法。先将本发明药物组合物配成含不同浓度药液培养基，0.01μg/ml-100μg/ml；再每ml分别加入测试菌，菌量为103-106个(ml)，作用数分钟后，最好为5分钟，分别取样0.1ml接种于平皿，倒入沙氏琼脂，充分摇匀，培养5-10天；活菌计数和统计结果。
1.2实验结果1.2.1组合物及其组分体外对4株常见致病真菌(代表菌)的作用组合物与其组分氯己定、特比萘芬或萘替芬或氟康唑对4株常见致病真菌(代表菌)抑菌试验比较表明，氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例配制组合物对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度(MIC)较低，作用较强(见表1、表2、表3)，证明组合物优于其单组分药物，抗真菌有协同作用。
1.2.2组合物及其组分体外对4株常见致病细菌(代表菌)的作用组合物与其组分氯己定、特比萘芬或萘替芬或氟康唑对4株常见致病细菌(代表菌)抑菌试验比较表明，氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例时对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度(MIC)也较低，作用较强(见表4、表5、表6)。证明氯己定和特比萘芬或萘替芬或氟康唑配伍后，氯己定抑制细菌的作用不受影响。
1.2.3组合物及其组分对3株常见致病细菌和真菌(代表菌)的杀菌作用测定组合物及其组分对3株常见致病细菌和真菌的杀菌作用，结果表明，氯己定和特比萘芬、萘替芬或氟康唑在(0.3～1.0)∶(0.5～2.0)重量份配比比例配制组具有较好的杀菌作用(见表7、表8、表9)，对二株致病细菌代表菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，组合物效果不低于其组分，仍有较好的杀灭细菌作用；对真菌代表菌白色念珠菌，组合物优于其组分，杀灭真菌有协同作用。
表1 氯己定与特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶特比萘芬红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.20.01280.02580.0128 5.000.1∶0.2 0.00640.01280.0064 2.500.3∶0.5 0.00160.00320.0016 1.250.3∶1.0 0.00160.00320.0016 0.620.3∶2.0 0.00080.00160.0008 0.620.3∶3.0 --- --- ------0.5∶0.2 0.00640.00640.0032 2.500.5∶0.5 0.00160.00320.0016 1.250.5∶1.0 0.00040.00080.0008 0.310.5∶2.0 0.00040.00080.0004 0.310.5∶3.0 --- --- ------1.0∶0.2 0.00640.00640.0064 1.251.0∶0.3 0.00160.00320.0032 1.251.0∶1.0 0.00080.00080.0008 0.621.0∶2.0 0.00080.00080.0004 0.621.0∶2.5 --- --- ------2.0∶0.5 --- --- ------1.0∶0.0(单药对照) 1.250 0.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 0.00320.012 0.012 1.25注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表2 氯己定与萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶萘替芬红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.2 0.0960.096 0.182 10.000.1∶0.20.0480.048 0.064 5.000.3∶0.50.0120.012 0.012 2.500.3∶1.00.0120.012 0.012 1.250.3∶2.00.0060.012 0.006 1.250.3∶3.0--- ------ ---0.5∶0.20.0480.048 0.048 2.500.5∶0.50.0120.024 0.024 2.500.5∶1.00.0030.003 0.003 1.250.5∶2.00.0060.003 0.003 0.620.5∶3.0--- ------ ---1.0∶0.20.0240.024 0.048 2.501.0∶0.30.0120.012 0.048 1.251.0∶1.00.0030.003 0.006 1.251.0∶2.00.0030.003 0.006 1.251.0∶2.5--- ------ ---2.0∶0.5--- ------ ---1.0∶0.0(单药对照) 1.2500.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 0.0240.012 0.048 2.50注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表3 氯己定与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶氟康唑红色毛癣菌须癣毛癣菌犬小孢子菌白色念珠菌0.05∶0.2 5.00 5.00 10.00 5.000.1∶0.2 2.50 5.00 5.00 5.000.3∶0.5 0.625 1.25 2.50 1.250.3∶1.0 0.625 1.25 1.25 1.250.3∶2.0 0.625 1.25 1.25 0.6250.3∶3.0 --- --- --- ---0.5∶0.2 1.25 2.50 2.50 2.500.5∶0.5 0.312 0.625 1.25 2.500.5∶1.0 0.156 0.312 0.312 0.6250.5∶2.0 0.156 0.156 0.312 0.6250.5∶3.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 0.312 0.312 0.625 2.501.0∶0.5 0.312 0.312 0.625 0.6251.0∶1.0 0.078 0.156 0.156 0.6251.0∶2.0 0.078 0.078 0.078 0.6251.0∶2.5 --- --- --- ---2.0∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 1.250 0.625 0.625 2.500.0∶1.0(单药对照) 2.50 10.00 10.00 2.50注1.毛癣菌培养120-168小时，白色念珠菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表4氯己定与特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶特比萘芬金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.2 5.00 10.00 10.0010.000.1∶0.22.50 5.00 5.00 5.000.3∶0.50.625 1.25 1.25 1.250.3∶1.00.625 1.25 1.25 1.250.3∶2.00.625 1.25 1.25 1.250.3∶3.0------ --- ---0.5∶0.20.625 1.25 1.25 0.6250.5∶0.50.625 1.25 1.25 0.6250.5∶1.00.625 1.25 1.25 0.6250.5∶2.00.625 1.25 1.25 0.6250.5∶3.0------ --- ---1.0∶0.20.312 0.625 0.6250.3121.0∶0.30.312 0.625 0.6250.3121.0∶1.00.312 0.625 0.6250.3121.0∶2.00.312 0.625 0.6250.3121.0∶2.5------ --- ---2.0∶0.5------ --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.312 0.625 0.6250.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200 ＞200 ＞200＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表5 氯己定与萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶萘替芬金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.2 5.00 10.00 10.00 10.000.1∶0.22.50 5.00 5.005.000.3∶0.50.6251.25 1.251.250.3∶1.00.6251.25 1.251.250.3∶2.00.6251.25 1.251.250.3∶3.0--- --- --- ---0.5∶0.20.6251.25 1.250.6250.5∶0.50.6251.25 1.250.6250.5∶1.00.6251.25 1.250.6250.5∶2.00.6251.25 1.250.6250.5∶3.0--- --- --- ---1.0∶0.20.3120.625 0.625 0.3121.0∶0.30.3120.625 0.625 0.3121.0∶1.00.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.00.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.5--- --- --- ---2.0∶0.5--- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.3120.625 0.625 0.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200＞200 ＞200 ＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表6 氯己定与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病细菌(代表菌)的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)氯己定∶氟康唑金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌大肠杆菌枯草杆菌0.05∶0.25.00 10.00 10.00 10.000.1∶0.2 2.50 5.00 5.005.000.3∶0.5 0.6251.25 1.251.250.3∶1.0 0.6251.25 1.251.250.3∶2.0 0.6251.25 1.251.250.3∶3.0 --- --- --- ---0.5∶0.2 0.6251.25 1.250.6250.5∶0.5 0.6251.25 1.250.6250.5∶1.0 0.6251.25 1.250.6250.5∶2.0 0.6251.25 1.250.6250.5∶3.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶0.3 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶1.0 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.0 0.3120.625 0.625 0.3121.0∶2.5 --- --- --- ---2.0∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照) 0.3120.625 0.625 0.3120.0∶1.0(单药对照) ＞200＞200 ＞200 ＞200注1.培养24-48小时观察结果，＞200μg/ml表示无效。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表7 氯己定与特比萘芬配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶特比萘芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00 ＞50.00 ＞60.000.1∶0.2 ＞80.00 ＞80.00 ＞90.000.3∶0.5 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶1.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶2.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.3∶3.0 ＞95.00 ＞95.00 ＞95.000.5∶0.2 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶0.5 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶1.0 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶2.0 ＞99.00 ＞99.00 99.990.5∶3.0 ＞99.00 ＞99.00 99.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.000.000.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表8 氯己定与萘替芬配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶萘替芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00＞50.00＞60.000.1∶0.2 ＞80.00＞80.00＞90.000.3∶0.5 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶1.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶2.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶3.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.5∶0.2 ＞99.00＞99.0099.990.5∶0.5 ＞99.00＞99.0099.990.5∶1.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶2.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶3.0 ＞99.00＞99.0099.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.00 0.00 0.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表9 氯己定与氟康唑配伍后的组合物对三种常见致病细菌和真菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀菌作用药菌作用5分钟的杀菌率(％)氯己定∶氟康唑金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌0.05∶0.2 ＞50.00＞50.00＞60.000.1∶0.2 ＞80.00＞80.00＞90.000.3∶0.5 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶1.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶2.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.3∶3.0 ＞95.00＞95.00＞95.000.5∶0.2 ＞99.00＞99.0099.990.5∶0.5 ＞99.00＞99.0099.990.5∶1.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶2.0 ＞99.00＞99.0099.990.5∶3.0 ＞99.00＞99.0099.991.0∶0.2 99.99 99.99 99.991.0∶0.3 99.99 99.99 99.991.0∶1.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.0 99.99 99.99 99.991.0∶2.5 99.99 99.99 99.992.0∶0.5 99.99 99.99 99.991.0∶0.0(单药对照)99.99 99.99 99.990.0∶1.0(单药对照)0.00 0.00 0.00注1.实验时各种比例的组合物总量均为100μg/ml。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
二、临床病例报告和消毒作用本发明组合物，即醋酸氯己定与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑配方比例，按0.1～2.0∶0.3～3.0重量份配比比例配制而成的外用药剂和消毒剂时，对治疗皮肤真菌感染、细菌感染及真菌、细菌混合感染的病症具有较好的治疗效果和消毒作用。
(一)临床治疗病例报告例1.金××，男性，50岁，因左股部内侧皮损伴痒2月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物软膏连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例2.菊××，男性，35岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为趾间型足癣拌细菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为金黄色葡萄菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物软膏连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养均阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
例3.黄××，男性，28岁，因前胸背部皮损伴痒2年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予复方醋酸氯己定组合物溶液，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
例4.信××，男性，20岁，因双股部内侧皮损伴痒4月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物溶液连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例5.张××，女，25岁，因左颈部皮损伴痒3周就诊，真菌镜检阳性，诊断为体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方醋酸氯己定组合物喷剂外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
例6.孙××，男性，20岁，因左大腿患疖肿拌红肿5天就诊，细菌培养为金黄色葡萄菌，诊断为化脓性毛囊炎。治疗前症状和体征明显，遂给予组合物喷剂连用1周，第2周症状和体征消失，细菌培养阴性，临床痊愈。
(二)现场消毒作用复方醋酸氯己定组合物消毒液，试用实验以手为消毒对象。为减少采样误差，倒无菌水4ml于手心，双手槎擦，晾干后做消毒前的自然菌群采样。采样时，将2×3cm2的布片在装有5ml含5％吐温80、0.3％卵磷脂、1％组氨酸和20％小牛血清的PBS的中和剂试管内浸湿，稍挤压以去除多余中和液，然后贴于手掌约30秒钟取下，放回原试管。消毒时视手掌大小倒4-5ml于手心，双手互擦；或将吸有5ml菌液的纸巾擦试手的各部位，等药液自然晾干(1-2分钟左右)后按前法进行采样。样品经适当稀释后作倾注培养(37℃)，于48小时后观察结果。结果对170人进行消毒效果的试验表明，该消毒液对各类人员手的自然菌群数(cfu/cm2)消除率为83.64-100％(见表10)，平均为99.62％，与蒸馏水对照组80人的试验结果进行统计学比较，相差显著(P＜0.01)，也未发现刺激和过敏现象。证明该消毒液消毒效果较好，可作为手的卫生消毒，防止或减少肠道传染病和化脓性细菌感染。
表10 复方醋酸氯己定组合物消毒液对手自然菌群的消毒效果组别 试验人数消毒前平均菌数消毒后平均菌数平均消除率(样本)(cfu/cm2) (cfu/cm2) (％)消毒液组门 诊 30 167.21 0.30 99.82手术室 70 134.20 0.26 99.81烧伤科 20 49.341.31 97.34血透中心 30 46.640.19 99.59餐 厅 20 205.56 0.22 99.89总 数 170 100.50 0.38 99.62蒸馏水组门 诊 35 185.43 92.87 49.92内 科 45 97.7857.62 41.04总 数 80 141.58 75.25 45.50
注二组比较，p＜0.01。
具体实施例方式
实施例1本发明抗菌药物软膏剂按0.5∶1.0的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬1.0克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例2本发明抗菌药物乳膏剂按0.5∶1.5配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸萘替芬1.5克原料，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明抗菌药物溶液剂按0.5∶0.5配方比例称取醋酸氯己定0.5克、氟康唑0.5克，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂100ml。
实施例4本发明抗菌药物酊剂按0.3∶2.0的配方比例称取醋酸氯己定0.3克、盐酸特比萘芬2.0克，加40ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例5本发明抗菌药物栓剂按1.0∶0.5的配方比例称取醋酸氯己定1.0克、盐酸萘替芬0.5克，聚乙二醇-1000 73.5克，聚乙二醇-4000 25克。配制时聚乙二醇-1000和聚乙二醇-4000熔化，待温度降至50℃时加入药物(先将药物研成细粉)搅匀，按常规配制而成栓剂100ml，然后灌模等。
实施例6本发明抗菌药物喷剂按0.6∶0.6的配方比例称取醋酸氯己定1.0克、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.6克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明抗菌药物软膏剂按0.1∶0.3的配方比例称取醋酸氯己定0.1克、盐酸特比萘芬0.3克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例8本发明抗菌药物乳膏剂按2.0∶3.0配方比例称取醋酸氯己定2.0克、盐酸萘替芬3.0克原料，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例9本发明抗菌药物液体消毒剂按0.5∶0.8的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.8克，加70ml乙醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成消毒剂100ml。
实施例9本发明抗菌药物消毒粉剂按0.5∶0.8的配方比例称取醋酸氯己定0.5克、盐酸特比萘芬0.8克，加淀粉2g、滑石粉余量配制而成消毒剂10g。
权利要求
1.一种抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑0.1～2.0∶0.3～3.0。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.3～1.0∶0.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，醋酸氯己定∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑为0.5∶1.0。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂还可以包括药物学上可用的辅料。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂。
7.根据权利要求1或3所述的抗菌药物组合物，所述药剂可以为软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、栓剂、喷剂。
8.根据权利要求1或4所述的抗菌药物组合物，所述消毒剂可以为液体消毒剂、消毒纸巾、消毒织物、消毒片剂和消毒粉剂。
9.一种抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑，依常规皮肤用药或消毒剂的制备方法制备即得。
10.根据权利要求7所述的抗菌药物组合物的制备方法，还包括加入任何一种药学上可用的辅料。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物组合物，尤其涉及一种皮肤和粘膜抗菌药物复方醋酸氯己定组合物。所述组合物包括醋酸氯己定、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或氟康唑；所述组合物可制成多种皮肤和粘膜外用药剂和消毒剂。本发明克服了上述单一组分不能同时杀灭和抑制细菌和真菌作用的缺点，具有更有效清除病原菌，治疗和预防皮肤及粘膜真菌感染、细菌感染或细菌和真菌混合感染的优点，其效果显著，毒副作用小。
文档编号A61P31/04GK1552314SQ03140519
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月27日 优先权日2003年5月27日
发明者周红, 黄家章, 周 红 申请人:北京亚科希药物研究所
最新回复(0)