4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途的制作方法
专利名称：4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有治疗效用的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，含该衍生物的药物组合物，它们在治疗环氧化酶II(COX-2)介导的疾病中的使用方法，及其制法。
背景技术：
非甾体消炎药(NSAIDs)广泛应用于消炎、退热和止疼。作用机理一般地归结为它们抑制能催化从花生四烯酸生物合成前列腺素如PGG2、PGH2和PGE2的环氧化酶(COX)的能力。近来发明显示有两种截然不同的酶，环氧化酶I(COX-1)和环氧化酶II(COX-2)。COX-1与最初确定的酶一致，在多数组织和器官(如胃、肠和肾)中组成型表达，在这些组织和器官中前列腺素对维持正常生理过程有细胞保护作用。由于此原因，多数已知的非类固醇消炎药在长期大剂量服用后产生不良副作用，经常引起胃溃疡、胃出血等。相反，COX-2是一种可诱导的酶，它的含量受炎症、内毒素、分裂素、细胞因子和激素等因素的刺激或显著升高(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，7384，1992)。由于它在发炎过程中的重要作用，选择性地抑制COX-2酶，可以抑制前列腺素的消炎、发烧、止痛作用而没有传统非类固醇消炎药的不良副作用。
在Alzheimer氏病患者脑组织、神经退化性疾病(如多重硬化症)患者，骨质疏松症、哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中，都发现了含量升高的COX-2酶。选择性的COX-2抑制剂可用于治疗所有这些COX-2酶介导的疾病。
此外，在结肠、肺、食道、膀胱癌患者体内发现了过量的COX-2(American J.of Pathology，2001，158，1411-1422)。在动物研究中，COX-2抑制剂显著地抑制结肠癌的增殖与入侵(International Journal of Cancer，2002，100515-519)。选择性的COX-2抑制剂作为抗癌药可能是有用的，或者单独使用或者与已知的抗癌药如紫杉醇和碳铂(carboplatin)联用。
选择性的COX-2抑制剂的潜在效用在Nature，Vol.367，215-216，1994和Drug News and Perspectives，vol.7，501-512，1994中描述过。
近几年来，选择性的COX-2抑制剂在文献中有记载。在动物模型及人类临床试验中，选择性的COX-2抑制剂对于风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和自身免疫疾病等炎性疾病有同样作用，并且降低了对胃肠道毒性和肾的副作用。现有技术中记载的例子如下专利WO95/15316公开了下述分子式的化合物(IIa) 其中之一如下述分子式(IIb) 专利WO95/00501公开了作为选择性COX-2抑制剂的分子式(IIc)的苯基杂环类化合物 其中一个例子如分子式(IId)所示 国际专利申请号WO 97/34882公开了作为COX-2抑制剂的、具有通式(IIe)的2-(3H)-噁唑酮衍生物 其中一个例子如分子式(IIf)所示 U.S.专利No.5,859,036公开了具下述分子式(IIg)的3，4-二芳基噻唑-2-酮或硫酮衍生物 X＝O或S。
其中一个例子如分子式(IIh)所示 U.S.专利No.6,020,343公开了具下述分子式(IIi)的(甲磺酰)苯基-2-(5H)-呋喃酮类的COX-2抑制剂
其中一个例子如分子式(IIj)所示 然而，现有的COX-2抑制剂的疗效还不十分令人满意，因此本领域迫切需要开发新的疗效更高的COX-2抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新的分子式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，它们可作为COX-2选择性抑制剂而有效治疗与COX-2有关的疾病 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；其中R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；
(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；其中R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子(氯、氟、溴)，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。苯环上的取代基位置可以是任意位置。
(h)未取代或取代的吡啶(或其N-氧化物)基团，其中取代基选自1到3个卤素原子(氯、氟、溴)或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3。吡啶环上的取代基位置可以是任意位置。
(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基。杂环上取代基位置可以是任意位置。
(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基。杂环上取代基位置可以是任意位置。
式中X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；
(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
在一优选例中，R1是1-6个碳原子的烷基。
在另一优选例中，R2和R3分别是氢、或1-6个碳原子的低级烷基。
在另一优选例中，R4是未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。
在另一优选例中，X是氢原子或卤素原子。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了本发明化合物的用途，它被用于制备治疗COX-2介导的疾病的药物。
在本发明的第四方面，提供了本发明化合物的制备方法，包括步骤(a)催化剂AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮； (b)酮(III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜(IV)， (c)用溴卤化砜(IV)，形成溴酮(V)；
(c)溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂中反应获得式VII化合物； (d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物与酰氯进行偶联反应，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
在另一优选例中，R2和R3都是H的式I化合物的制备方法包括步骤(a)将腈与MeLi在低温反应，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)；
(c)砜(IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮与硫代酸反应获得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
具体实施例方式
术语烷基，或者单独采用或者用于其他术语中如卤代烷基时，代表直链、支链或环状基团以及它们的组合。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等。
术语卤素代表氟、氯、溴、碘。
术语烷氧基表示具有所示碳原子数量的，直链、支链和环状结构的烷氧基基团。烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
本发明的化合物是有效的、选择性的COX-2酶抑制剂。选泽性的COX-2酶抑制剂比COX-1酶优越，这是因为其既有抗炎效果而无传统非类固醇消炎药的不良副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，274，1531-37；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，12013-12017)。本发明包括抑制COX-2酶及治疗COX-2酶介导的疾病的药物组合物。这些疾病包括头痛、关节痛、牙痛、扭伤、肌肉发炎、发烧、关节炎、关节膜炎、关节炎、风湿性关节炎、骨炎和痛风性关节炎。
本发明化合物可用于治疗其他COX-2酶介导的疾病。在Alzheimer氏病患者脑组织、神经退化性疾病(如多重硬化症)患者，骨质疏松症、哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中，都发现了含量升高的COX-2酶。本发明化合物可以单独使用或者与其它药物联用，从而治疗上述疾病。
本发明化合物可抑制细胞与肿瘤的转化和转移性瘤生长，因此能被用来治疗癌，或者单独使用或者与其它药物(如紫杉醇和顺铂)联用。
本发明的药物组合物包括至少一种分子式I化合物或其可接受的医药用盐，也可能包含一种医药用赋形剂、运载体或载体；术语“可接受的医药用盐”是指由医药可接受的无毒酸和碱所制成的盐。除非另外注明，提到的本发明化合物包括其盐；术语“盐”指与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐；另外，盐可能包括两性离子(内盐)，例如，当式I化合物既包括碱性部分如胺或嘧啶，又包括酸部分如羧酸时。医药可接受的(无毒的，生理可接受的)盐，例如可接受的金属和胺盐中的阳离子不产生大的毒性和生物活性。然而，其它盐也可能是有用的，例如，可能在制备过程中采用的分离和提纯步骤，因此其它盐也在本发明范围内。可以制备分子式I化合物的盐，例如，通过离子交换色谱或通过分子式I化合物游离碱基以化学计算量或过量的有机或无机酸在适当得溶剂中反应。医药可接受的无毒盐包括得自于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等。用有机酸制得的盐包括YI盐(象与醋酸或三卤醋酸构成，例如三氟乙酸)，己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸生成)、甲磺酸盐(与甲磺酸生成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐，3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(与硫酸生成)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
同样地，酸性化合物的盐由其与适当的无机或有机碱反应形成。典型的盐基团包括铵盐，碱金属盐如钠、锂、钾盐；碱土金属如钙和镁盐、钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐有三烷基胺，如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺、N，N’-二亚苄基二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺、或类似的医药可接受的胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用低级卤代烃(例如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二己基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤代烃(例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物，溴化物、碘化物)、卤代芳烃(例如苄基、苯乙基的溴化物)等进行季铵化。
适宜的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
发明亦提到该化合物的前体和溶剂。术语“医药前体”指一化合物通过代谢或化学过程转换生成分子式I，和/或一盐和/或溶剂。该发明提到多种医药前体。有关这些前体衍生物的例子，参见(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)and Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编.(Acamedic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”H.Bundgaard，p.113-191(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)上述文献被引入本文作为参考。
包含羧基化合物能形成可生物水解的酯，它作为医药前体在体内水解产生分子式I化合物。由于在大多数情况下水解是受消化酶的影响而发生的，所以医药前体优选通过口服给药。如果酯本身具有活性，或者可在血液里发生水解，那么可以采用非肠道给药方式。分子式I化合物的可生物水解酯包括C1-6烷苄基，4-甲氧苄基，2，3-二氢茚基(C9H9-)，邻苯二甲酰，甲氧甲基，C1-6烷酰氧-C1-6烷基，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、或丙酰氧甲基，C1-6烷氧甲酰氧-C1-6烷基，如甲氧甲酰氧甲基、或乙氧甲酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-)-甲基和其它熟知的在例如青霉素和头孢菌素工艺中使用的生理水解酯。这些酯可按现有技术中的常规工艺制备。
分子式I化合物和盐可能以异构体形式存在，氢原子变换到分子的其它位置，原子与分子间的化学键重新排列。本发明包括所有可能存在的异构体形式。另外，发明的化合物可能有顺式或反式的异构体且有一个或多个手性中心，从而以消旋体和非对映异构体的形式存在，本发明包含了所有这些异构体，以及顺反异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和外消旋的对映结构体混合物(旋光异构体)。当没有对化合物(或一不对称碳)结构特别注明(顺、反或R、S)，则指任何一种异构体或多个异构体的混合物。制备过程可采用外消旋酸盐、对映体或非对映异构体作为起始原料。当制备对映或非对映异构产品时，可以采用常规方法分离，例如层析法或分步结晶法。
本发明的化合物可能是游离形式或水合物形式。
本发明的化合物可与药物载体或稀释剂配制在一起，以剂量单元制剂形式，通过口服、局部、非肠道给药，例如肌肉、静脉、或皮下注射，或吸入喷雾。可以采用与所需给药方式相适应的固态或液态载体、稀释液和添加剂，用常规方法配制本发明药物组合物。口服时，可以片剂、胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮液等方式给予化合物。口服配方的组合物可以根据已知的药物配制方法制备，该组合物可能包括一个或多个从甜味剂、调色剂和防腐剂中选出的组分。例如，至少包含上述定义的式I化合物或它的医药可接受的盐的片剂，能与赋形剂如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素衍生物共同混合。片剂可以无包衣或有包衣，以延缓在肠胃道管中分解与吸收，从而提供长时间的持续作用。
本发明药物组合物可以以硬胶囊或软胶囊形式口服给药，其中硬胶囊中有效成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙混合，而在软胶囊中有效成分与水、易混合的溶剂如丙二醇，聚乙二醇和乙醇，或油性溶剂如花生油或液体石蜡混合。取决于制法，本发明化合物在制剂中的含量可从0.01％到100％，含量可随待给药的对象、给药途径、适应症和疾病等因素而变化。
本发明中的化合物以片剂或胶囊形式口服，剂量对于平均体重60-70公斤的成人而言在约1mg到1000mg范围内，或以注射剂方式非肠道给药，剂量约为0.1mg到500mg，可以每天一次或分几次给药。药物组合物的单元剂量通常包括范围为1mg-500mg的活性成分，典型地是1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg。
用本发明组合物治疗具体病症时所用的治疗活性成分的数量和给药方案，取决于多种因素，包括体重、年龄、性别、必然的医学症状、疾病轻重、给药途径及频率。
通用合成程序发明的化合物可以根据下述方法合成。R2＝H，R3＝H的分子式I化合物，可以通过腈与MeLi的低温反应而合成，然后用酸水解，生成式(III)的酮。式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)。通过用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮。硫代酯化合物(VI)是通过溴酮与硫代酸反应获得。硫代酯(VI)的脱水是碱存在下，在有机溶剂如THF、DMF、丙酮、二噁烷、CH3CN和乙醇中实现的。
方法A
可在催化剂如AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮。酮(III)可通过硫醚基团的氧化生成相应的砜，再进一步采用方法A中描述的通用方法用溴进行卤化，从而转化为溴酮。分子式(VII)化合物可通过溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂如丙酮和乙醇中反应获得。硫代物(VIII)可通过(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得。硫代酯(VI)可通过将巯基与酰氯的偶联反应而制得。分子式(VI)化合物脱水已经在方法A中描述过。
方法B
实施例用于阐述本发明中代表化合物的制备方法，并不用于限制本发明范围。
实施例14-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮(化合物1) 步骤11-(4-甲硫苯基)-乙酮的制备将500ml含4-甲硫基苯甲腈(100g，0.671mol)的四氢呋喃溶液冷却到-78℃，边搅拌边通过滴液漏斗滴加甲基锂(336mL，2.1M)，持续滴加不少于1h。滴加完毕后，反应混合物缓慢加温至0℃，加入饱和的NH4Cl溶液。用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残留物溶于THF(250mL)中，用6N HCl(100mL)处理2h。减压除去溶剂，过滤后得粗产物，用IPA(2×50mL)洗涤，真空干燥后得83g(产率75％)标题化合物。
分析纯样品可通过硅胶柱层析，20～40％乙酸乙酯-正己烷洗脱制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝7.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，2.56(3H，s)，2.51(3H，s)。
步骤21-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制备从步骤1制得的粗1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(83g，0.5mol)溶于CH2Cl2(400mL)中，冷至0℃，分数次(portionwise)加入固体m-CPBA(315g)，反应混合物于室温下搅拌2h，加入饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液终止反应，得到的混合物剧烈搅拌1h，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得标题化合物(88g，产率89％)。粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。分析纯样品通过硅胶柱层析制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，3.06(3H，s)，2.64(3H，s)。
步骤32-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制备1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮粗品(88g，0.444mole)溶于HOAc(450mL)，加入HBr(48％，1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(71.1g，0.444mole)，在反应混合物中加入约2.0mL Br2，然后在室温下搅拌30min，逐滴加入剩下的Br2，滴加完毕，继续搅拌2h。过滤得到粗产物，依次用H2O∶HOAc(1∶1)和H2O洗涤，真空干燥18h，得到所需的白色固体产物(109g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.08(3H，s)。
步骤4苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备在苯基硫代乙酸(2.0g，13.2mmole)的THF(30mL)溶液，室温下边搅拌边加入Et3N(1.33g，13.2mmole)，然后加入2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(3.64g，13.2mmole)。反应混合物在室温下搅拌2h，加入H2O。用EtOAc萃取三次，合并有机层，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化，以30％，40％，50％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体标题化合物(3.54g，产率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.24(5H，m)，4.32(2H，s)，3.88(2H，s)，3.06(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ193，192，144，139，129，128，44，36.5，30.1。
步骤54-(4-甲磺酰苯基)-3苯基-5H-噻吩-2-酮的制备苯硫基乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯(2.1g，6.03mmol)的THF(45mL)溶液用N2脱气30min，加入三乙胺(1.83g，18.1mmol)，反应混合物于23℃搅拌20min，然后加热至60℃保持3h。反应混合物冷却至23℃，慢慢地加入HCl(18.1mL，1N)，用EtOAc萃取混合物三次，合并有机层，盐水洗涤，干燥，浓缩后得残留物。粗产物用硅胶柱层析纯化，得黄色固体(832mg，产率42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.30(3H，m)，7.13-7.11(2H，m)，4.34(2H，s)，3.03(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ197.6，157.3，141.4，141.0，140.7，130.8，129.8，128.9，128.8，128.7，127.6，44.2，36.9。
实施例23-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮 步骤1(4-氯苯基)-硫代乙酸的制备向NaHS(1.78g，31.8mmole)的1.78mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，将得到的溶液冷却至0℃，同时控制内部温度5℃以下慢慢加入(4-氯苯基)-乙酰氯。搅拌混合物直至HPLC显示酰氯已完全消耗(在0℃大约为15分钟)。然后加入NaOH水溶液(1N)调节pH约10。用Et2O萃取混合物，弃去有机层，水层用1N HCl调节pH至～2，用EtOAc(4×20mL)萃取。合并有机层，盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干后得2.3g黄色油状粗产物。LC-MS和HPLC分析显示目标产物约为65AP。该粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制备上一步制备的(4-氯苯基)-硫代乙酸(2.3g，65AP，约8.0mmole)的THF(4.6mL)溶液冷却至0℃，加入Et3N(808mg，8.0mmole)形成浆液。经10分钟滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(实施例1步骤3)(2.21g，8mmole)的THF(28mL)混合物，滴加过程中观察到更多的固体，10min后，HPLC指示两种反应物均反应完。加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc萃取(3×30mL)，有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物用快速柱层析纯化，以30％～40％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体的标题化合物(2.0g，产率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.80(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.3，192.1，144.6 139.5，131.2，130.9，129.3，129.0，127.9，49.2，44.3，36.7。
步骤33-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮的制备(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.61mmole)的DMF(20mL)溶液室温下边搅拌边加入三乙胺(923mg，9.14mmole)，反应混合物于40℃搅拌30min，HPLC指示大部分原料反应完，且形成两种新的化合物，然后维持此温度继续搅拌30min，冷却至0℃，用HOAc(224μL)中和，用EtOAc(40mL)稀释，盐水(10ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。用柱层析(1∶1正己烷/EtOAC)纯化，得320mg黄色油状泡沫(产率33.5％)。进一步纯化可用制备级HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ197.3，157.7，141.4，140.5，135.1，131.2，129.1，128.9，127.9，127.8，44.2，37.1，26。
实施例34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮
步骤1(4-甲氧苯基)-硫代乙酸的制备向NaHS(1.82g，32.5mmole)的1.82mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，将此溶液冷却至0℃，滴加4-(甲氧基苯基)乙酰氯(2.0g，10.83mmole)20min以上，HPLC显示酰氯反应完，然后加入1N HCl调节pH至约2，用CH2Cl2(3×30mL)洗涤混合物。合并有机层，盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干后得粗产物。LC-MS和HPLC分析显示黄色目标产物约为75AP。该粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制备粗硫代酸(75AP，约8.1mmole)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，加入Et3N(818mg，8.1mmole)形成浆液。滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(实施例1步骤3)(2.2g，8mmole)的THF(15mL)溶液10min以上。30min后，HPLC指示两种反应物均反应完。混合物分别用0.5N HCl(20ml)、饱和NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，得棕色油状物。粗产物用硅胶栓(2∶1 EtOAc/正己烷)处理，得2.2g，白色固体的标题化合物(产率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，m)，6.80(3H，m)，4.33(2H，s)，3.80(2H，s)，3.75(3H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.6，192.4，159.8144.6，139.5，134.1，129.8，129.3，127.8，121.9，115.3，113.1，55.2，49.9，44.2，36.6。
步骤34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮的制备(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.65mmole)和Et3N(934mg，9.25mmole)的THF(20mL)混合物45℃搅拌1.5h，HPLC指示达到80％转化，继续搅拌1h后，未观察到进一步反应。反应混合物冷却至0℃，用HOAc(224μL)中和，真空浓缩至7mL。用EtOAc(40mL)稀释得到的溶液，盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。用柱层析(1∶1正己烷/EtOAC)纯化，得200mg黄色油状泡沫(产率21％)。进一步纯化可用制备级HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，6.88(1H，m)，6.72(2H，m)，4.37(2H，s)，3.74(3H，s)，3.07(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ199.0，160.1，157.8，141.85，141.5，141.1，132.6，130.3，129.4，128.1，122.5，115.8，114.8，55.6，44.7，37。
实施例44-(4-甲磺酰苯基)-5，5-二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮.
步骤12-甲基-1-(4-甲硫苯基)-丙-1-酮的制备在干燥的氮气下于2L的烧瓶中加入AlCl3(100g，0.75mol)和CH2Cl2(800mL)，悬液室温搅拌20min。滴加异丁酰氯(80g，0.75mol)1h以上，得一均相溶液。溶液冷至-10℃，滴加茴香硫醚(77.6g，0.625mol)，滴加完毕后，反应混合物于-10℃陈化1h，慢慢倾入饱和NH4Cl∶冰(500ml∶500g)的混合物中，烧瓶用H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)充分荡洗数次，分出下层有机层，水相用CH2Cl2(300mL)萃取一次，合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得白色固体标题化合物。粗产物不需进一步纯化直接应用。
步骤21-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备在步骤1制得的产物的CH2Cl2(800mL)溶液中加入m-CPBA(380g)，加完后用HPLC监测直到HPLC显示起始材料全部转化为所需产物，加入饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液终止反应，得到的混合物剧烈搅拌1h，分出有机层，水层用CH2Cl2(2×500mL)萃取，合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩后得白色固体粗产物，用H2O(200ml)和IPA(100ml)洗涤，真空干燥过夜，得白色固体1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(109g，两步总产率77％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ203.07，143.73，140.21，129.0，127.65，44.16，35.89，18.70。
步骤32-溴-1(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备在酮砜(109g，0.482mol)的HOAc(500ml)溶液中，室温下一边搅拌一边加入浓HCl(1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(74.8g，0.468mole)，先加入2.0mL Br2，反应诱导期约20min，以溴的棕色迅速消失为指示。诱导期后，经1小时逐滴加入剩下的Br2，室温陈化反应物2小时，产物从溶液中析出，过滤反应混合物，固体产物分别用H2O(100ml)和IPA(100ml)洗涤一次，得白色固体标题化合物(127g，89％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.02(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ196.08，143.22，139.72，130.54，127.19，59.99，44.20，30.92。
步骤4硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制备将2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(8.12g，26.6mmol)、CH3COSK(3.03g，26.6mmol)和无水EtOH(30ml)的混合物在室温下搅拌16h，真空除去EtOH，残留物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，真空蒸去溶剂得粗产物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.25Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.36，194.30，142.41，141.22，129.07，126.70，55.30，44.08，29.89，26.39。
步骤52-巯基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备1.5g硫代乙酸溶于MeOH(20ml)的溶液一边搅拌，一边用浓盐酸(2.0ml)处理，反应混合物于60℃加热16h。用PhMe共沸法除去溶剂并处理残留物共三次，得淡黄色油状物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.9，142.3，141.4，129.5，126.9，48.6，44.3，29.0。
步骤6苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制备在硫醇(800mg，3.1mmol，MW 258)的CH2Cl2(10ml)溶液中，室温下边搅拌边滴加苯乙酰氯(529mg，3.41mmol)，然后加入吡啶(363mg，4.65mmol)。反应混合物室温搅拌4h，用EtOAc稀释反应混合物，依次用饱和NH4Cl、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得1.1g的标题化合物(产率94％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.14(m，3H)，6.90(m，2H)，3.53(s，2H)，2.96(s，3H)，1.61(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ200.0，195.5，142.2，140.6，132.3，129.0，128.7，128.3，127.2，126.6，55.1，49.4，43.8，26.1。
步骤74-(4-甲磺酰苯基)-5，5二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮的制备向2-巯基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，2.92mmol)的THF(30ml)溶液中加入三乙胺(1.01g，10mmole)，反应混合物在50-55℃加热3h，反应混合物冷却至室温，用1N HCl(10mL，10mmol)处理。真空浓缩，残留物用EtOAc稀释，水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残留物用硅胶层析纯化，以25％，40％，55％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体标题化合物(188mg，产率18％，MW 358)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝16.4Hz，2H)，7.34(d，J＝16.5Hz，2H)，7.20-7.18(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，3.05(s，3H)，1.72(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ195.7，167.6，139.7，130.3，129.5，128.1，127.8，127.2，56.4，44.0，27.9。
生物活性试验本发明中化合物对COX-1和COX-2的体外抑制效果已按文献(InflammationResearch，1996，4568-74)方法进行了人体全血试验。在大多数组织中COX-1是组成型表达的，负责维持生理过程中前列腺素(prostanoid)的生物合成。相反，COX-2的表达是在不同的因子如佛波酯，细胞因子及脂多糖(LPS)处理的细胞中是诱导型的。 COX-1和COX-2酶有60％的序列同源性，大量的COX-1酶存在于人体全血的血小板中(Drug Development Research，1992，25249)，对于凝血噁烷B2(TxB2)生产，在凝血后测定COX-1酶活性，在脂多糖(LPS)保温后，从人全血诱导COX-2酶。正常人血中COX-2表达的时间和浓度的依赖性诱导(Inflammation Research，1999，48133-138)。可用该实验评价COX-2抑制剂对PGE2生产的抑制作用。这些实验提供了最可靠的COX-1及COX-2酶的内在抑制作用，也比其它体外实验更好地预测选择性COX-2抑制剂的体内效应。
人全血中COX-1的活性采集健康志愿者的新鲜血液置于不含抗凝剂的玻璃试管中。定量吸取血样(500μl)与5μl载体(DMSO)或5μl被试化合物混合，使最终浓度为1到50μM，于37℃维持1h。每个化合物用5种不同浓度，重复三份。孵化结束后，离心(5min，12,000×g)分离血清。取100μl血清与400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用酶免疫测试试剂盒(Amersham)测定TxB2的水平。IC50值通过InPlot，GraphPad软件用非线性回归获得。
人全血中COX-2的活性采集健康志愿者的新鲜血液置于肝素处理过的试管中，立即从2mL血中分离血浆作为PGE2的基础水平。剩余的血用LPS(100g/mL最终浓度)于室温保温5min，定量吸取500μl血样与5μl载体(DMSO)或5μl最终浓度从50nM到5μM的被试化合物保温，于37℃维持24h。以适量的磷酸盐缓冲液(非LPS)作为空白。保温结束后，血样于12,000×g离心5min得到血浆。取100μl血浆与400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用放射免疫法(ELISA)试剂盒(Amersham)测定PGE2的水平。IC50值通过InPlot，GraphPad软件用非线形回归获得。
体内试验将实施例1化合物悬浮于1.5％甲基纤维素水溶液中口服给药，对于大鼠该悬液剂量为10ml/kg。在给药前大鼠被固定，可给水，持续18h。布洛芬为阳性对照。用在不同的动物模型中实现与布洛芬相同体内效果的实施例1化合物的剂量指示效能。
大鼠中分枝杆菌诱导的水肿选用200±20g的SD雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。于起始时间0口腔施用实施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和载体。一小时后，在大鼠左后足跖皮下注射分枝杆菌(0.05ml，GIBCOBRL)，18h后，用器官充满度测量器(IITC 585型)测定大鼠足跖容积，结果用后足跖肿胀度的平均值表示。(表1)。
表1对大鼠分枝杆菌-诱导的足跖水肿的抑制
大鼠中分枝杆菌诱导的关节炎选用200±20g的SD雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。第一天，每只大鼠经右后足掌皮下注射分枝杆菌悬液(0.05ml，GIBCOBRL)，于致关节炎后19天，口服施用实施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和载体，一天一次，连续给药7天。最后一次给药18h后，用器官充满度测量器(IITC 585型)测定足跖容积。(表2)表2对分枝杆菌诱导的大鼠佐剂性关节炎的抑制
大鼠中机械引起的痛觉过敏在大鼠机械引起的痛觉过敏模型中测定实施例1中化合物的镇痛作用。记录机械刺激后大鼠右足回缩时的阈值。在口腔施用实施例1的化合物1后20、40、90及150min测量阈值的增加，用下式表示麻醉效果。
表4.大鼠中痛觉过敏的阈值
表5.对大鼠机械诱导的痛觉过敏的麻醉作用
毒理试验对于一次给药急性毒性试验，将实施例1中的化合物悬浮于1.5％甲基纤维素溶液中对DW大鼠给药，化合物1最大耐受量达到7,200mg/kg(经口)，和4,200mg/kg(腹腔)，未见死亡和其它明显毒副作用。此研究提示，本发明所述化合物具有很好的安全性。
权利要求
1.一种式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物，或其药学上可接受的盐 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是1-6个碳原子的烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3分别是氢、或1-6个碳原子的低级烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是氢原子或卤素原子。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，是4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮、3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮、或4-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗COX-2介导的疾病的药物。
9.一种式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物的制备方法， 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步骤(a)催化剂AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮； (b)酮(III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜(IV)， (c)用溴卤化砜(IV)，形成溴酮(V)； (c)溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂中反应获得式VII化合物； (d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物与酰氯进行偶联反应，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
10.一种式I化合物的制备方法， 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3都是H；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步骤(a)将腈与MeLi在低温反应，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)； (c)砜(IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮与硫代酸反应获得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
全文摘要
本发明涉及新的具有治疗效用的式(I)4－芳基－5H－噻吩－2－酮衍生物，含该衍生物的药物组合物，它们在治疗环氧化酶II(COX－2)介导的疾病中的使用方法，及其制法。
文档编号A61K31/381GK1552707SQ0314127
公开日2004年12月8日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者李小虎, 沈小宁 申请人:李小虎, 沈小宁
技术领域：
本发明涉及新的具有治疗效用的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，含该衍生物的药物组合物，它们在治疗环氧化酶II(COX-2)介导的疾病中的使用方法，及其制法。
背景技术：
非甾体消炎药(NSAIDs)广泛应用于消炎、退热和止疼。作用机理一般地归结为它们抑制能催化从花生四烯酸生物合成前列腺素如PGG2、PGH2和PGE2的环氧化酶(COX)的能力。近来发明显示有两种截然不同的酶，环氧化酶I(COX-1)和环氧化酶II(COX-2)。COX-1与最初确定的酶一致，在多数组织和器官(如胃、肠和肾)中组成型表达，在这些组织和器官中前列腺素对维持正常生理过程有细胞保护作用。由于此原因，多数已知的非类固醇消炎药在长期大剂量服用后产生不良副作用，经常引起胃溃疡、胃出血等。相反，COX-2是一种可诱导的酶，它的含量受炎症、内毒素、分裂素、细胞因子和激素等因素的刺激或显著升高(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，7384，1992)。由于它在发炎过程中的重要作用，选择性地抑制COX-2酶，可以抑制前列腺素的消炎、发烧、止痛作用而没有传统非类固醇消炎药的不良副作用。
在Alzheimer氏病患者脑组织、神经退化性疾病(如多重硬化症)患者，骨质疏松症、哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中，都发现了含量升高的COX-2酶。选择性的COX-2抑制剂可用于治疗所有这些COX-2酶介导的疾病。
此外，在结肠、肺、食道、膀胱癌患者体内发现了过量的COX-2(American J.of Pathology，2001，158，1411-1422)。在动物研究中，COX-2抑制剂显著地抑制结肠癌的增殖与入侵(International Journal of Cancer，2002，100515-519)。选择性的COX-2抑制剂作为抗癌药可能是有用的，或者单独使用或者与已知的抗癌药如紫杉醇和碳铂(carboplatin)联用。
选择性的COX-2抑制剂的潜在效用在Nature，Vol.367，215-216，1994和Drug News and Perspectives，vol.7，501-512，1994中描述过。
近几年来，选择性的COX-2抑制剂在文献中有记载。在动物模型及人类临床试验中，选择性的COX-2抑制剂对于风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和自身免疫疾病等炎性疾病有同样作用，并且降低了对胃肠道毒性和肾的副作用。现有技术中记载的例子如下专利WO95/15316公开了下述分子式的化合物(IIa) 其中之一如下述分子式(IIb) 专利WO95/00501公开了作为选择性COX-2抑制剂的分子式(IIc)的苯基杂环类化合物 其中一个例子如分子式(IId)所示 国际专利申请号WO 97/34882公开了作为COX-2抑制剂的、具有通式(IIe)的2-(3H)-噁唑酮衍生物 其中一个例子如分子式(IIf)所示 U.S.专利No.5,859,036公开了具下述分子式(IIg)的3，4-二芳基噻唑-2-酮或硫酮衍生物 X＝O或S。
其中一个例子如分子式(IIh)所示 U.S.专利No.6,020,343公开了具下述分子式(IIi)的(甲磺酰)苯基-2-(5H)-呋喃酮类的COX-2抑制剂
其中一个例子如分子式(IIj)所示 然而，现有的COX-2抑制剂的疗效还不十分令人满意，因此本领域迫切需要开发新的疗效更高的COX-2抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新的分子式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮衍生物，它们可作为COX-2选择性抑制剂而有效治疗与COX-2有关的疾病 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；其中R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；
(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；其中R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子(氯、氟、溴)，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。苯环上的取代基位置可以是任意位置。
(h)未取代或取代的吡啶(或其N-氧化物)基团，其中取代基选自1到3个卤素原子(氯、氟、溴)或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3。吡啶环上的取代基位置可以是任意位置。
(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基。杂环上取代基位置可以是任意位置。
(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基。杂环上取代基位置可以是任意位置。
式中X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；
(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
在一优选例中，R1是1-6个碳原子的烷基。
在另一优选例中，R2和R3分别是氢、或1-6个碳原子的低级烷基。
在另一优选例中，R4是未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。
在另一优选例中，X是氢原子或卤素原子。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了本发明化合物的用途，它被用于制备治疗COX-2介导的疾病的药物。
在本发明的第四方面，提供了本发明化合物的制备方法，包括步骤(a)催化剂AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮； (b)酮(III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜(IV)， (c)用溴卤化砜(IV)，形成溴酮(V)；
(c)溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂中反应获得式VII化合物； (d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物与酰氯进行偶联反应，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
在另一优选例中，R2和R3都是H的式I化合物的制备方法包括步骤(a)将腈与MeLi在低温反应，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)；
(c)砜(IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮与硫代酸反应获得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
具体实施例方式
术语烷基，或者单独采用或者用于其他术语中如卤代烷基时，代表直链、支链或环状基团以及它们的组合。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等。
术语卤素代表氟、氯、溴、碘。
术语烷氧基表示具有所示碳原子数量的，直链、支链和环状结构的烷氧基基团。烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
本发明的化合物是有效的、选择性的COX-2酶抑制剂。选泽性的COX-2酶抑制剂比COX-1酶优越，这是因为其既有抗炎效果而无传统非类固醇消炎药的不良副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，274，1531-37；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，12013-12017)。本发明包括抑制COX-2酶及治疗COX-2酶介导的疾病的药物组合物。这些疾病包括头痛、关节痛、牙痛、扭伤、肌肉发炎、发烧、关节炎、关节膜炎、关节炎、风湿性关节炎、骨炎和痛风性关节炎。
本发明化合物可用于治疗其他COX-2酶介导的疾病。在Alzheimer氏病患者脑组织、神经退化性疾病(如多重硬化症)患者，骨质疏松症、哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中，都发现了含量升高的COX-2酶。本发明化合物可以单独使用或者与其它药物联用，从而治疗上述疾病。
本发明化合物可抑制细胞与肿瘤的转化和转移性瘤生长，因此能被用来治疗癌，或者单独使用或者与其它药物(如紫杉醇和顺铂)联用。
本发明的药物组合物包括至少一种分子式I化合物或其可接受的医药用盐，也可能包含一种医药用赋形剂、运载体或载体；术语“可接受的医药用盐”是指由医药可接受的无毒酸和碱所制成的盐。除非另外注明，提到的本发明化合物包括其盐；术语“盐”指与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐；另外，盐可能包括两性离子(内盐)，例如，当式I化合物既包括碱性部分如胺或嘧啶，又包括酸部分如羧酸时。医药可接受的(无毒的，生理可接受的)盐，例如可接受的金属和胺盐中的阳离子不产生大的毒性和生物活性。然而，其它盐也可能是有用的，例如，可能在制备过程中采用的分离和提纯步骤，因此其它盐也在本发明范围内。可以制备分子式I化合物的盐，例如，通过离子交换色谱或通过分子式I化合物游离碱基以化学计算量或过量的有机或无机酸在适当得溶剂中反应。医药可接受的无毒盐包括得自于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等。用有机酸制得的盐包括YI盐(象与醋酸或三卤醋酸构成，例如三氟乙酸)，己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸生成)、甲磺酸盐(与甲磺酸生成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐，3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(与硫酸生成)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
同样地，酸性化合物的盐由其与适当的无机或有机碱反应形成。典型的盐基团包括铵盐，碱金属盐如钠、锂、钾盐；碱土金属如钙和镁盐、钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐有三烷基胺，如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺、N，N’-二亚苄基二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺、或类似的医药可接受的胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用低级卤代烃(例如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二己基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤代烃(例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物，溴化物、碘化物)、卤代芳烃(例如苄基、苯乙基的溴化物)等进行季铵化。
适宜的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
发明亦提到该化合物的前体和溶剂。术语“医药前体”指一化合物通过代谢或化学过程转换生成分子式I，和/或一盐和/或溶剂。该发明提到多种医药前体。有关这些前体衍生物的例子，参见(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)and Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编.(Acamedic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”H.Bundgaard，p.113-191(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)上述文献被引入本文作为参考。
包含羧基化合物能形成可生物水解的酯，它作为医药前体在体内水解产生分子式I化合物。由于在大多数情况下水解是受消化酶的影响而发生的，所以医药前体优选通过口服给药。如果酯本身具有活性，或者可在血液里发生水解，那么可以采用非肠道给药方式。分子式I化合物的可生物水解酯包括C1-6烷苄基，4-甲氧苄基，2，3-二氢茚基(C9H9-)，邻苯二甲酰，甲氧甲基，C1-6烷酰氧-C1-6烷基，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、或丙酰氧甲基，C1-6烷氧甲酰氧-C1-6烷基，如甲氧甲酰氧甲基、或乙氧甲酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-)-甲基和其它熟知的在例如青霉素和头孢菌素工艺中使用的生理水解酯。这些酯可按现有技术中的常规工艺制备。
分子式I化合物和盐可能以异构体形式存在，氢原子变换到分子的其它位置，原子与分子间的化学键重新排列。本发明包括所有可能存在的异构体形式。另外，发明的化合物可能有顺式或反式的异构体且有一个或多个手性中心，从而以消旋体和非对映异构体的形式存在，本发明包含了所有这些异构体，以及顺反异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和外消旋的对映结构体混合物(旋光异构体)。当没有对化合物(或一不对称碳)结构特别注明(顺、反或R、S)，则指任何一种异构体或多个异构体的混合物。制备过程可采用外消旋酸盐、对映体或非对映异构体作为起始原料。当制备对映或非对映异构产品时，可以采用常规方法分离，例如层析法或分步结晶法。
本发明的化合物可能是游离形式或水合物形式。
本发明的化合物可与药物载体或稀释剂配制在一起，以剂量单元制剂形式，通过口服、局部、非肠道给药，例如肌肉、静脉、或皮下注射，或吸入喷雾。可以采用与所需给药方式相适应的固态或液态载体、稀释液和添加剂，用常规方法配制本发明药物组合物。口服时，可以片剂、胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮液等方式给予化合物。口服配方的组合物可以根据已知的药物配制方法制备，该组合物可能包括一个或多个从甜味剂、调色剂和防腐剂中选出的组分。例如，至少包含上述定义的式I化合物或它的医药可接受的盐的片剂，能与赋形剂如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素衍生物共同混合。片剂可以无包衣或有包衣，以延缓在肠胃道管中分解与吸收，从而提供长时间的持续作用。
本发明药物组合物可以以硬胶囊或软胶囊形式口服给药，其中硬胶囊中有效成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙混合，而在软胶囊中有效成分与水、易混合的溶剂如丙二醇，聚乙二醇和乙醇，或油性溶剂如花生油或液体石蜡混合。取决于制法，本发明化合物在制剂中的含量可从0.01％到100％，含量可随待给药的对象、给药途径、适应症和疾病等因素而变化。
本发明中的化合物以片剂或胶囊形式口服，剂量对于平均体重60-70公斤的成人而言在约1mg到1000mg范围内，或以注射剂方式非肠道给药，剂量约为0.1mg到500mg，可以每天一次或分几次给药。药物组合物的单元剂量通常包括范围为1mg-500mg的活性成分，典型地是1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg。
用本发明组合物治疗具体病症时所用的治疗活性成分的数量和给药方案，取决于多种因素，包括体重、年龄、性别、必然的医学症状、疾病轻重、给药途径及频率。
通用合成程序发明的化合物可以根据下述方法合成。R2＝H，R3＝H的分子式I化合物，可以通过腈与MeLi的低温反应而合成，然后用酸水解，生成式(III)的酮。式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)。通过用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮。硫代酯化合物(VI)是通过溴酮与硫代酸反应获得。硫代酯(VI)的脱水是碱存在下，在有机溶剂如THF、DMF、丙酮、二噁烷、CH3CN和乙醇中实现的。
方法A
可在催化剂如AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮。酮(III)可通过硫醚基团的氧化生成相应的砜，再进一步采用方法A中描述的通用方法用溴进行卤化，从而转化为溴酮。分子式(VII)化合物可通过溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂如丙酮和乙醇中反应获得。硫代物(VIII)可通过(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得。硫代酯(VI)可通过将巯基与酰氯的偶联反应而制得。分子式(VI)化合物脱水已经在方法A中描述过。
方法B
实施例用于阐述本发明中代表化合物的制备方法，并不用于限制本发明范围。
实施例14-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮(化合物1) 步骤11-(4-甲硫苯基)-乙酮的制备将500ml含4-甲硫基苯甲腈(100g，0.671mol)的四氢呋喃溶液冷却到-78℃，边搅拌边通过滴液漏斗滴加甲基锂(336mL，2.1M)，持续滴加不少于1h。滴加完毕后，反应混合物缓慢加温至0℃，加入饱和的NH4Cl溶液。用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残留物溶于THF(250mL)中，用6N HCl(100mL)处理2h。减压除去溶剂，过滤后得粗产物，用IPA(2×50mL)洗涤，真空干燥后得83g(产率75％)标题化合物。
分析纯样品可通过硅胶柱层析，20～40％乙酸乙酯-正己烷洗脱制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝7.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，2.56(3H，s)，2.51(3H，s)。
步骤21-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制备从步骤1制得的粗1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(83g，0.5mol)溶于CH2Cl2(400mL)中，冷至0℃，分数次(portionwise)加入固体m-CPBA(315g)，反应混合物于室温下搅拌2h，加入饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液终止反应，得到的混合物剧烈搅拌1h，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得标题化合物(88g，产率89％)。粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。分析纯样品通过硅胶柱层析制得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，3.06(3H，s)，2.64(3H，s)。
步骤32-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮的制备1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮粗品(88g，0.444mole)溶于HOAc(450mL)，加入HBr(48％，1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(71.1g，0.444mole)，在反应混合物中加入约2.0mL Br2，然后在室温下搅拌30min，逐滴加入剩下的Br2，滴加完毕，继续搅拌2h。过滤得到粗产物，依次用H2O∶HOAc(1∶1)和H2O洗涤，真空干燥18h，得到所需的白色固体产物(109g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.08(3H，s)。
步骤4苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备在苯基硫代乙酸(2.0g，13.2mmole)的THF(30mL)溶液，室温下边搅拌边加入Et3N(1.33g，13.2mmole)，然后加入2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(3.64g，13.2mmole)。反应混合物在室温下搅拌2h，加入H2O。用EtOAc萃取三次，合并有机层，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化，以30％，40％，50％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体标题化合物(3.54g，产率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.24(5H，m)，4.32(2H，s)，3.88(2H，s)，3.06(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ193，192，144，139，129，128，44，36.5，30.1。
步骤54-(4-甲磺酰苯基)-3苯基-5H-噻吩-2-酮的制备苯硫基乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯(2.1g，6.03mmol)的THF(45mL)溶液用N2脱气30min，加入三乙胺(1.83g，18.1mmol)，反应混合物于23℃搅拌20min，然后加热至60℃保持3h。反应混合物冷却至23℃，慢慢地加入HCl(18.1mL，1N)，用EtOAc萃取混合物三次，合并有机层，盐水洗涤，干燥，浓缩后得残留物。粗产物用硅胶柱层析纯化，得黄色固体(832mg，产率42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.30(3H，m)，7.13-7.11(2H，m)，4.34(2H，s)，3.03(3H，s)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ197.6，157.3，141.4，141.0，140.7，130.8，129.8，128.9，128.8，128.7，127.6，44.2，36.9。
实施例23-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮 步骤1(4-氯苯基)-硫代乙酸的制备向NaHS(1.78g，31.8mmole)的1.78mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，将得到的溶液冷却至0℃，同时控制内部温度5℃以下慢慢加入(4-氯苯基)-乙酰氯。搅拌混合物直至HPLC显示酰氯已完全消耗(在0℃大约为15分钟)。然后加入NaOH水溶液(1N)调节pH约10。用Et2O萃取混合物，弃去有机层，水层用1N HCl调节pH至～2，用EtOAc(4×20mL)萃取。合并有机层，盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干后得2.3g黄色油状粗产物。LC-MS和HPLC分析显示目标产物约为65AP。该粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制备上一步制备的(4-氯苯基)-硫代乙酸(2.3g，65AP，约8.0mmole)的THF(4.6mL)溶液冷却至0℃，加入Et3N(808mg，8.0mmole)形成浆液。经10分钟滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(实施例1步骤3)(2.21g，8mmole)的THF(28mL)混合物，滴加过程中观察到更多的固体，10min后，HPLC指示两种反应物均反应完。加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc萃取(3×30mL)，有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物用快速柱层析纯化，以30％～40％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体的标题化合物(2.0g，产率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.80(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.3，192.1，144.6 139.5，131.2，130.9，129.3，129.0，127.9，49.2，44.3，36.7。
步骤33-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮的制备(4-氯苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.61mmole)的DMF(20mL)溶液室温下边搅拌边加入三乙胺(923mg，9.14mmole)，反应混合物于40℃搅拌30min，HPLC指示大部分原料反应完，且形成两种新的化合物，然后维持此温度继续搅拌30min，冷却至0℃，用HOAc(224μL)中和，用EtOAc(40mL)稀释，盐水(10ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。用柱层析(1∶1正己烷/EtOAC)纯化，得320mg黄色油状泡沫(产率33.5％)。进一步纯化可用制备级HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ197.3，157.7，141.4，140.5，135.1，131.2，129.1，128.9，127.9，127.8，44.2，37.1，26。
实施例34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮
步骤1(4-甲氧苯基)-硫代乙酸的制备向NaHS(1.82g，32.5mmole)的1.82mL H2O溶液中加入EtOH(18mL)，将此溶液冷却至0℃，滴加4-(甲氧基苯基)乙酰氯(2.0g，10.83mmole)20min以上，HPLC显示酰氯反应完，然后加入1N HCl调节pH至约2，用CH2Cl2(3×30mL)洗涤混合物。合并有机层，盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干后得粗产物。LC-MS和HPLC分析显示黄色目标产物约为75AP。该粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯的制备粗硫代酸(75AP，约8.1mmole)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，加入Et3N(818mg，8.1mmole)形成浆液。滴加2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-乙酮(实施例1步骤3)(2.2g，8mmole)的THF(15mL)溶液10min以上。30min后，HPLC指示两种反应物均反应完。混合物分别用0.5N HCl(20ml)、饱和NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，得棕色油状物。粗产物用硅胶栓(2∶1 EtOAc/正己烷)处理，得2.2g，白色固体的标题化合物(产率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，m)，6.80(3H，m)，4.33(2H，s)，3.80(2H，s)，3.75(3H，s)，3.00(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ195.6，192.4，159.8144.6，139.5，134.1，129.8，129.3，127.8，121.9，115.3，113.1，55.2，49.9，44.2，36.6。
步骤34-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮的制备(4-甲氧苯基)-硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代-乙基]酯(1.0g，2.65mmole)和Et3N(934mg，9.25mmole)的THF(20mL)混合物45℃搅拌1.5h，HPLC指示达到80％转化，继续搅拌1h后，未观察到进一步反应。反应混合物冷却至0℃，用HOAc(224μL)中和，真空浓缩至7mL。用EtOAc(40mL)稀释得到的溶液，盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。用柱层析(1∶1正己烷/EtOAC)纯化，得200mg黄色油状泡沫(产率21％)。进一步纯化可用制备级HPLC。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，6.88(1H，m)，6.72(2H，m)，4.37(2H，s)，3.74(3H，s)，3.07(3H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ199.0，160.1，157.8，141.85，141.5，141.1，132.6，130.3，129.4，128.1，122.5，115.8，114.8，55.6，44.7，37。
实施例44-(4-甲磺酰苯基)-5，5-二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮.
步骤12-甲基-1-(4-甲硫苯基)-丙-1-酮的制备在干燥的氮气下于2L的烧瓶中加入AlCl3(100g，0.75mol)和CH2Cl2(800mL)，悬液室温搅拌20min。滴加异丁酰氯(80g，0.75mol)1h以上，得一均相溶液。溶液冷至-10℃，滴加茴香硫醚(77.6g，0.625mol)，滴加完毕后，反应混合物于-10℃陈化1h，慢慢倾入饱和NH4Cl∶冰(500ml∶500g)的混合物中，烧瓶用H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)充分荡洗数次，分出下层有机层，水相用CH2Cl2(300mL)萃取一次，合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩至干后得白色固体标题化合物。粗产物不需进一步纯化直接应用。
步骤21-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备在步骤1制得的产物的CH2Cl2(800mL)溶液中加入m-CPBA(380g)，加完后用HPLC监测直到HPLC显示起始材料全部转化为所需产物，加入饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液终止反应，得到的混合物剧烈搅拌1h，分出有机层，水层用CH2Cl2(2×500mL)萃取，合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩后得白色固体粗产物，用H2O(200ml)和IPA(100ml)洗涤，真空干燥过夜，得白色固体1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(109g，两步总产率77％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ203.07，143.73，140.21，129.0，127.65，44.16，35.89，18.70。
步骤32-溴-1(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备在酮砜(109g，0.482mol)的HOAc(500ml)溶液中，室温下一边搅拌一边加入浓HCl(1.0mL)。另在滴液漏斗中放入Br2(74.8g，0.468mole)，先加入2.0mL Br2，反应诱导期约20min，以溴的棕色迅速消失为指示。诱导期后，经1小时逐滴加入剩下的Br2，室温陈化反应物2小时，产物从溶液中析出，过滤反应混合物，固体产物分别用H2O(100ml)和IPA(100ml)洗涤一次，得白色固体标题化合物(127g，89％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，8.02-7.90(m，2H)，3.02(s，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ196.08，143.22，139.72，130.54，127.19，59.99，44.20，30.92。
步骤4硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制备将2-溴-1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(8.12g，26.6mmol)、CH3COSK(3.03g，26.6mmol)和无水EtOH(30ml)的混合物在室温下搅拌16h，真空除去EtOH，残留物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，真空蒸去溶剂得粗产物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.25Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.36，194.30，142.41，141.22，129.07，126.70，55.30，44.08，29.89，26.39。
步骤52-巯基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备1.5g硫代乙酸溶于MeOH(20ml)的溶液一边搅拌，一边用浓盐酸(2.0ml)处理，反应混合物于60℃加热16h。用PhMe共沸法除去溶剂并处理残留物共三次，得淡黄色油状物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ200.9，142.3，141.4，129.5，126.9，48.6，44.3，29.0。
步骤6苯基硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯的制备在硫醇(800mg，3.1mmol，MW 258)的CH2Cl2(10ml)溶液中，室温下边搅拌边滴加苯乙酰氯(529mg，3.41mmol)，然后加入吡啶(363mg，4.65mmol)。反应混合物室温搅拌4h，用EtOAc稀释反应混合物，依次用饱和NH4Cl、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得1.1g的标题化合物(产率94％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.14(m，3H)，6.90(m，2H)，3.53(s，2H)，2.96(s，3H)，1.61(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ200.0，195.5，142.2，140.6，132.3，129.0，128.7，128.3，127.2，126.6，55.1，49.4，43.8，26.1。
步骤74-(4-甲磺酰苯基)-5，5二甲基-3-苯基-5H-噻吩-2-酮的制备向2-巯基1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，2.92mmol)的THF(30ml)溶液中加入三乙胺(1.01g，10mmole)，反应混合物在50-55℃加热3h，反应混合物冷却至室温，用1N HCl(10mL，10mmol)处理。真空浓缩，残留物用EtOAc稀释，水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残留物用硅胶层析纯化，以25％，40％，55％EtOAc/正己烷洗脱，得白色固体标题化合物(188mg，产率18％，MW 358)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝16.4Hz，2H)，7.34(d，J＝16.5Hz，2H)，7.20-7.18(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，3.05(s，3H)，1.72(s，6H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ195.7，167.6，139.7，130.3，129.5，128.1，127.8，127.2，56.4，44.0，27.9。
生物活性试验本发明中化合物对COX-1和COX-2的体外抑制效果已按文献(InflammationResearch，1996，4568-74)方法进行了人体全血试验。在大多数组织中COX-1是组成型表达的，负责维持生理过程中前列腺素(prostanoid)的生物合成。相反，COX-2的表达是在不同的因子如佛波酯，细胞因子及脂多糖(LPS)处理的细胞中是诱导型的。 COX-1和COX-2酶有60％的序列同源性，大量的COX-1酶存在于人体全血的血小板中(Drug Development Research，1992，25249)，对于凝血噁烷B2(TxB2)生产，在凝血后测定COX-1酶活性，在脂多糖(LPS)保温后，从人全血诱导COX-2酶。正常人血中COX-2表达的时间和浓度的依赖性诱导(Inflammation Research，1999，48133-138)。可用该实验评价COX-2抑制剂对PGE2生产的抑制作用。这些实验提供了最可靠的COX-1及COX-2酶的内在抑制作用，也比其它体外实验更好地预测选择性COX-2抑制剂的体内效应。
人全血中COX-1的活性采集健康志愿者的新鲜血液置于不含抗凝剂的玻璃试管中。定量吸取血样(500μl)与5μl载体(DMSO)或5μl被试化合物混合，使最终浓度为1到50μM，于37℃维持1h。每个化合物用5种不同浓度，重复三份。孵化结束后，离心(5min，12,000×g)分离血清。取100μl血清与400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用酶免疫测试试剂盒(Amersham)测定TxB2的水平。IC50值通过InPlot，GraphPad软件用非线性回归获得。
人全血中COX-2的活性采集健康志愿者的新鲜血液置于肝素处理过的试管中，立即从2mL血中分离血浆作为PGE2的基础水平。剩余的血用LPS(100g/mL最终浓度)于室温保温5min，定量吸取500μl血样与5μl载体(DMSO)或5μl最终浓度从50nM到5μM的被试化合物保温，于37℃维持24h。以适量的磷酸盐缓冲液(非LPS)作为空白。保温结束后，血样于12,000×g离心5min得到血浆。取100μl血浆与400μl甲醇混合以沉淀蛋白，上清液用放射免疫法(ELISA)试剂盒(Amersham)测定PGE2的水平。IC50值通过InPlot，GraphPad软件用非线形回归获得。
体内试验将实施例1化合物悬浮于1.5％甲基纤维素水溶液中口服给药，对于大鼠该悬液剂量为10ml/kg。在给药前大鼠被固定，可给水，持续18h。布洛芬为阳性对照。用在不同的动物模型中实现与布洛芬相同体内效果的实施例1化合物的剂量指示效能。
大鼠中分枝杆菌诱导的水肿选用200±20g的SD雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。于起始时间0口腔施用实施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和载体。一小时后，在大鼠左后足跖皮下注射分枝杆菌(0.05ml，GIBCOBRL)，18h后，用器官充满度测量器(IITC 585型)测定大鼠足跖容积，结果用后足跖肿胀度的平均值表示。(表1)。
表1对大鼠分枝杆菌-诱导的足跖水肿的抑制
大鼠中分枝杆菌诱导的关节炎选用200±20g的SD雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。第一天，每只大鼠经右后足掌皮下注射分枝杆菌悬液(0.05ml，GIBCOBRL)，于致关节炎后19天，口服施用实施例1化合物(3，9，27mg/kg)，布洛芬(200mg/kg)和载体，一天一次，连续给药7天。最后一次给药18h后，用器官充满度测量器(IITC 585型)测定足跖容积。(表2)表2对分枝杆菌诱导的大鼠佐剂性关节炎的抑制
大鼠中机械引起的痛觉过敏在大鼠机械引起的痛觉过敏模型中测定实施例1中化合物的镇痛作用。记录机械刺激后大鼠右足回缩时的阈值。在口腔施用实施例1的化合物1后20、40、90及150min测量阈值的增加，用下式表示麻醉效果。
表4.大鼠中痛觉过敏的阈值
表5.对大鼠机械诱导的痛觉过敏的麻醉作用
毒理试验对于一次给药急性毒性试验，将实施例1中的化合物悬浮于1.5％甲基纤维素溶液中对DW大鼠给药，化合物1最大耐受量达到7,200mg/kg(经口)，和4,200mg/kg(腹腔)，未见死亡和其它明显毒副作用。此研究提示，本发明所述化合物具有很好的安全性。
权利要求
1.一种式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物，或其药学上可接受的盐 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是1-6个碳原子的烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3分别是氢、或1-6个碳原子的低级烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是氢原子或卤素原子。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，是4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-5H-噻吩-2-酮、3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-噻吩-2-酮、或4-(4-甲磺酰苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5H-噻吩-2-酮。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗COX-2介导的疾病的药物。
9.一种式(I)所示的4-芳基-5H-噻吩-2-酮化合物的制备方法， 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3分别从下列基团中选出(a)氢；(b)1-6个碳原子的低级烷基；(c)OH；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步骤(a)催化剂AlCl3存在下，通过Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式(III)的酮； (b)酮(III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜(IV)， (c)用溴卤化砜(IV)，形成溴酮(V)； (c)溴酮(V)与CH3COSK在有机溶剂中反应获得式VII化合物； (d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得VIII化合物； (e)式VIII化合物与酰氯进行偶联反应，制得式VI化合物； (f)式VI的化合物在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
10.一种式I化合物的制备方法， 式中R1从下列基团中选出(a)1-6个碳原子的烷基；(b)1到6个碳原子的卤代烷基；(c)NH2基团；(d)NHC(O)R5，其中R5为1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)NR6R7，其中R6和R7分别从氢或1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的低级卤代烷基选出；R2和R3都是H；R4从下列基团中选出(a)氢；(b)卤素；(c)1-6个碳原子的低级烷基；(d)1-6个碳原子的低级卤代烷基；(e)1-6个碳原子的低级烷氧基；(f)NR8R9其中R8和R9分别是1-6个碳原子的低级烷基；(g)未取代的苯基，或被1到3个以下基团取代的苯基卤素原子，CN，NH2，OH，CF3，1-6个碳原子的低级烷基，1-6个碳原子的低级卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基；(h)未取代或取代的吡啶或其N-氧化物基团，其中取代基选自1到3个卤素原子或1-6个碳原子的低级烷基，CN，NH2，OH，CF3；(i)单-，双-或者三-取代芳香杂环，其中芳香杂环是5元芳香单杂环，该环有一个杂原子是S，O或者N，或者任选地有1，2，3个附加的氮原子；或者芳香杂环是一个6元单杂环，该环有一个杂原子N或任选的1，2，3附加的氮原子，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；(j)具有8，9，10个原子的双杂环，该杂环包含2到5个杂原子，杂原子分别从O，S，N中选出，其中取代基从下列基团中选出氢，1到3个卤原子，1-6个碳原子的低级烷基，CN，CF3，NH2，OH，1-6个碳原子的低级卤代烷基；X取代基从下列基团中选出(a)氢原子；(b)位于可取代的位置的卤素原子；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)CN；(e)NO2；(f)OH；(g)CF3；(h)CO2H；(i)NH2，其特征在于，包括步骤(a)将腈与MeLi在低温反应，然后用酸水解，生成式(III)的酮； (b)式(III)的酮用两当量的mCPBA氧化生成砜(IV)； (c)砜(IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式(V)的溴酮； (d)式V溴酮与硫代酸反应获得式VI硫代酯化合物； (e)式VI硫代酯在碱存在下，在有机溶剂中脱水，形成式I化合物。
全文摘要
本发明涉及新的具有治疗效用的式(I)4－芳基－5H－噻吩－2－酮衍生物，含该衍生物的药物组合物，它们在治疗环氧化酶II(COX－2)介导的疾病中的使用方法，及其制法。
文档编号A61K31/381GK1552707SQ0314127
公开日2004年12月8日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者李小虎, 沈小宁 申请人:李小虎, 沈小宁
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