含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法
专利名称：含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法
技术领域：
本发明涉及含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法。
此外，本发明的丹参和川芎的提取物丹参酮IIA和川芎嗪的各自制备方法属于锁式提取，快速渗滤提取，提取成份方便快捷，提取物纯度高、杂质少，与现有技术的属紊乱提取的分次乙醇回流提取明显不同。
本发明的含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性(例如pH8-12，优选9-11)，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性(例如pH4-6.5，优选5-6)，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物(川芎嗪与丹参酮的重量比例范围可以是2～6∶1～4，优选约3∶1)，用注射用水稀释，制成注射液。
川芎粗提物和丹参粗提物可以采取本领域公知的回流提取法，渗漉提取法，浸渍法等方法提取获得。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括
A、将川芎根茎粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，将乙醇提取液减压浓缩，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去残余乙醇加热水溶解，放至室温后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩尔硫酸水萃取，酸液以碱(例如饱和的碳酸钠，碳酸氢钠等)调PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液减压浓缩得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩尔硫酸水溶解，加浓氨水调PH9～11，再用氯仿萃取，减压蒸去氯仿得到川芎总碱，将总碱用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，减压蒸去石油醚，得橙黄色稠膏，上碱性氧化铝柱层析分离，洗脱液为石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脱油的浴剂，得川芎嗪粗晶，再用升华法重结晶，得到川芎嗪无色透明结晶，取此纯品加90～100倍量的工业乙醚搅溶，过滤后向滤液中滴加少量5％盐酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，滤取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低温干燥4～6h，得盐酸川芎嗪备用；B、取丹参根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱(硅胶量应为总丹参酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，每100ml为一流份，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品，取适量总丹参酮IIA放于容器中，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量碱(例如1～3摩尔氢氧化钠水溶液)调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠，备用；C、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，所提供的实施例仅用于说明，不限制本发明的范围。
2、取1000g丹参根粗粉(10～40目)，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱，(硅胶量应为总丹参酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，每100ml为一流份，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品。取适量总丹参酮IIA放于三口烧瓶中，安电动搅拌器与无水氯化钙干燥管，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏头号中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量1～3摩尔氢氧化钠水调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠12g，备用。
3、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌，2ml/支。
用本发明的方法制备的心脑宁注射液具有提取物纯度高、杂质少，活性成分比例容易控制，各批次药品质量和疗效稳定，疗效提高等优点。
权利要求
1.含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物，用注射用水稀释，制成注射液。
2.根据权利要求1的生产方法，其中川芎提取物和丹参提取物的重量比例范围是2～6∶1～4，优选约3∶1。
3.含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎根茎粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，将乙醇提取液减压浓缩，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去残余乙醇加热水溶解，放至室温后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩尔硫酸水萃取，酸液以碱调PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液减压浓缩得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩尔硫酸水溶解，加浓氨水调PH9～11，再用氯仿萃取，减压蒸去氯仿得到川芎总碱，将总碱用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，减压蒸去石油醚，得橙黄色稠膏，上碱性氧化铝柱层析分离，洗脱液为石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脱油的浴剂，得川芎嗪粗晶，再用升华法重结晶，得到川芎嗪无色透明结晶，取此纯品加90～100倍量的工业乙醚搅溶，过滤后向滤液中滴加少量5％盐酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，滤取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低温干燥4～6h，得盐酸川芎嗪备用；B、取丹参根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品，取适量总丹参酮IIA放于容器中，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量碱调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠，备用；C、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌。
全文摘要
本发明公开了含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物，用注射用水稀释，制成注射液。用本发明的方法制备的心脑宁注射液具有提取物纯度高、杂质少，活性成分比例容易控制，各批次药品质量和疗效稳定，疗效提高等优点。
文档编号A61K31/4965GK1457784SQ0314136
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者郭东宇 申请人:郭东宇
技术领域：
本发明涉及含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法。
此外，本发明的丹参和川芎的提取物丹参酮IIA和川芎嗪的各自制备方法属于锁式提取，快速渗滤提取，提取成份方便快捷，提取物纯度高、杂质少，与现有技术的属紊乱提取的分次乙醇回流提取明显不同。
本发明的含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性(例如pH8-12，优选9-11)，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性(例如pH4-6.5，优选5-6)，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物(川芎嗪与丹参酮的重量比例范围可以是2～6∶1～4，优选约3∶1)，用注射用水稀释，制成注射液。
川芎粗提物和丹参粗提物可以采取本领域公知的回流提取法，渗漉提取法，浸渍法等方法提取获得。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括
A、将川芎根茎粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，将乙醇提取液减压浓缩，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去残余乙醇加热水溶解，放至室温后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩尔硫酸水萃取，酸液以碱(例如饱和的碳酸钠，碳酸氢钠等)调PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液减压浓缩得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩尔硫酸水溶解，加浓氨水调PH9～11，再用氯仿萃取，减压蒸去氯仿得到川芎总碱，将总碱用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，减压蒸去石油醚，得橙黄色稠膏，上碱性氧化铝柱层析分离，洗脱液为石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脱油的浴剂，得川芎嗪粗晶，再用升华法重结晶，得到川芎嗪无色透明结晶，取此纯品加90～100倍量的工业乙醚搅溶，过滤后向滤液中滴加少量5％盐酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，滤取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低温干燥4～6h，得盐酸川芎嗪备用；B、取丹参根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱(硅胶量应为总丹参酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，每100ml为一流份，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品，取适量总丹参酮IIA放于容器中，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量碱(例如1～3摩尔氢氧化钠水溶液)调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠，备用；C、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，所提供的实施例仅用于说明，不限制本发明的范围。
2、取1000g丹参根粗粉(10～40目)，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱，(硅胶量应为总丹参酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，每100ml为一流份，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品。取适量总丹参酮IIA放于三口烧瓶中，安电动搅拌器与无水氯化钙干燥管，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏头号中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量1～3摩尔氢氧化钠水调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠12g，备用。
3、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌，2ml/支。
用本发明的方法制备的心脑宁注射液具有提取物纯度高、杂质少，活性成分比例容易控制，各批次药品质量和疗效稳定，疗效提高等优点。
权利要求
1.含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物，用注射用水稀释，制成注射液。
2.根据权利要求1的生产方法，其中川芎提取物和丹参提取物的重量比例范围是2～6∶1～4，优选约3∶1。
3.含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎根茎粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，将乙醇提取液减压浓缩，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去残余乙醇加热水溶解，放至室温后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩尔硫酸水萃取，酸液以碱调PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液减压浓缩得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩尔硫酸水溶解，加浓氨水调PH9～11，再用氯仿萃取，减压蒸去氯仿得到川芎总碱，将总碱用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，减压蒸去石油醚，得橙黄色稠膏，上碱性氧化铝柱层析分离，洗脱液为石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脱油的浴剂，得川芎嗪粗晶，再用升华法重结晶，得到川芎嗪无色透明结晶，取此纯品加90～100倍量的工业乙醚搅溶，过滤后向滤液中滴加少量5％盐酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，滤取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低温干燥4～6h，得盐酸川芎嗪备用；B、取丹参根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小体积，静置析晶，抽滤得赭红色粉，低温干燥得到总丹参酮，取适量总丹参酮溶于适量苯中，干法上硅胶层析柱，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脱，按顺序接取洗脱液，随时以丹参酮IIA对照品进行薄层检查，至丹参酮IIA组分洗脱完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重结晶得丹参酮IIA纯品，取适量总丹参酮IIA放于容器中，加入适量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，边搅拌边缓缓滴加氯磺酸(稍多于丹参酮IIA)10～20min内滴完，继续搅拌10～20min，待反应完毕，将反应物慢慢倾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中静置，待水层与氯仿层分层后，收取水层，用适量碱调PH5～6，静置析出沉淀，滤取沉淀低温干燥，得丹参酮IIA磺酸钠，备用；C、称取盐酸川芎嗪2～6份，丹参酮IIA磺酸钠1～4份，加注射用水20～40倍量温热使溶，过0.2微米微孔滤膜，补足水量至20～50倍量，灌封，灭菌。
全文摘要
本发明公开了含有川芎、丹参提取物的针剂心脑宁注射液的生产方法，包括以下步骤A、将川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，调偏碱性，氯仿萃取，柱层析法纯化，去杂质重结晶，得川芎提取物；B、将丹参粗提物用苯萃取，柱层析法纯化，洗脱液重结晶，磺酸化，加碱调偏酸性，得到丹参提取物；C、按比例称取A和B步骤所得川芎提取物和丹参提取物，用注射用水稀释，制成注射液。用本发明的方法制备的心脑宁注射液具有提取物纯度高、杂质少，活性成分比例容易控制，各批次药品质量和疗效稳定，疗效提高等优点。
文档编号A61K31/4965GK1457784SQ0314136
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者郭东宇 申请人:郭东宇
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