一种缓释制剂的制作方法
专利名称：一种缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别是一种降血糖药格列齐特的缓释微丸制剂。
背景技术：
格列剂特(1-(3-氮杂双环(3，3，0)辛基)-3-对甲苯磺由酰脲)是一种理想的降血糖药。它兼具降低血糖和改善凝血功能的双重作用，不仅改善糖尿病的糖代谢，减少血小板凝集，其还可改善或延缓糖尿病血管并发症的发生(MartindaleTheExtra Pharmacopoeia，30thEd，The Pharmaceutical Press，London)。
格列齐特的降血糖作用与其血药浓度成正比，服用单剂量格列齐特片80mg后3-5小时出现最大降血糖效应，血糖水平降至最低点，约7-9小时后血糖基本恢复到用药前水平。达美康(格列齐特片)1片于用药后1-6小时出现降白糖效应，最大降糖效应在给药后5小时出现，约8小时后血糖恢复到用药水平(徐榕青，邓思珊，夏志林.格列齐特在健康中国人体内的药代动力学研究。中国新药杂志，1999，8(11)246-748)。因此格列齐特片或胶囊需一日服至少二次方能24小时平稳控制血糖，避免晨间高血糖反应。普通格列齐特片或胶囊由于口服进入胃肠系统后即迅速崩解，迅速释放出格列齐特，随即被吸收使血药峰浓度过高，易于导致显性或隐性的低血糖反应。糖尿病人多为中年老年者，且为终身性疾病，服药的依从性特别重要。因此日服一次的缓释制剂可以提高患者服药的依从性。
目前上市格列齐特制剂有普通胶囊剂、普通片剂和缓释片。
缓释片主要含有羟丙甲纤维素等，属于单体释药缓释体系。如市售的Diamicron MR。专利WO0018373亦提供了一种格列齐特缓释片，主要含有高、低两种粘度的羟丙甲纤维素，在体外溶剂中或进入胃肠道后缓慢被溶蚀而释放出药物。迄今为止，市场或文献中尚未见列齐特缓释微丸的制剂。
由包覆缓释膜的含药微丸为口服多元释药体系，与单元释药缓释体系如缓释片等相比，有以下几个特点(1)个体差异小。微丸和片剂相比，片剂胃排空时间在120～640分钟之间变化，尤其受到食物的影响明显，而微丸剂为120～180分钟。故其胃肠道吸收受生理因素影响较小。
(2)安全性高。缓释微丸得到的制剂其释药行为为各个微丸行为的集合，个别微丸的失控对整个制剂的释药行为影响不大，故相对单元释药体系，其安全性更高。
本发明根据格列齐特的特点和缓释微丸技术的特点，提供一种格列齐特缓释微丸，根据需要制成不同的制剂，如胶囊剂，分装于小袋的颗粒剂，片剂等口服制剂。
发明内容
本发明提供一种格列齐特缓释微丸，这些微丸廷迟释放的程度相同，也可以不同廷迟释放的程度的微丸构成一种多剂量制剂。这些微丸在体外释放介质中或在动物或人体胃肠道表现为缓慢释放的特征。
本发明还提供生产格列齐特缓释微丸的方法，所述方法包括a)提供由格列齐特和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性地在核芯上涂覆一层含有一种或多种可药用赋形剂的隔离层；c)涂覆含有非水溶性聚合物的缓释膜层。
在本申请文件中，除非另有说明，所有百分比、比、比例等表述方式均为重量单位。本发明的微丸及其所制备的药物制剂所含药物活性成分为格列齐特，其处方组成可以如下核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齐特层格列齐特 40-160g羟丙甲纤维素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸钠 0.5-1.5g欧巴代Y-1-7000 5-20g隔离层欧巴代Y-1-7000 2-5g缓释膜层Surelease(按其中的乙基纤维素计)10-27g
羟丙甲纤维素(5cps) 1.2-1.6g以下将分别阐述微丸的各种成份和药物层，并同时阐述添加各种成份并逐步制造格列齐特缓释微丸的方法。
优选地，微丸的核芯通过将含有格列齐特的药物层涂覆在惰性核芯(空白微丸)上而制得。所述惰性核芯(空白微丸)在药学领域中常用，可通过商业路径买到。例如Suglets(NP Pharm，法国)，Celshpere(Asahi Chemical，日本)，Nu-PareilPG(Crompton & Knowles，美国)，还有中国一些企业生产的供市售的惰性核芯等。最优选的核芯是由可服用的蔗糖粉和淀粉制备，易溶于水，能产生渗透压。当然，也可使用任何可药用的赋形剂形成的核芯，赋形剂包括微晶纤维素、羟丙甲纤维素等。惰性核芯的特征是，对药物成分格列齐特而言是惰性的，不会影响药物成分，也可由患者服用。
当然，上述成份的惰性核芯也可根据药学领域所熟知的方法如挤出滚圆法、造粒滚圆法等自行制得。
惰性核芯的大小通常可小至0.1mm，大至4mm。优选的惰性核芯为约0.3-约0.7mm。
通常优选的核芯应有较均匀的粒径分布，以使涂覆药物、缓释膜层和最终产品的均一性。例如核芯粒径范围0.3-0.5mm，0.5-0.7mm，这可以通过过筛来取得某一较均匀的粒径的惰性核芯。所用核芯的量取决于要添加药物层的量。本发明中，核芯占已涂覆药物层微丸约20-90％，优选地核芯占已涂覆药物层微丸约50-70％。
用空白微丸生产格列齐特微丸时，可将格列齐特涂覆在空白微丸上以使药物浓度为产物的20-60％，优选地30-50％，其余为支持物的量。格列齐特的量取决于所需药物剂量以及患者的所需服用的微丸重。对于每一制剂单位，格列齐特在其中的量通常为20-120mg，优选40-80mg，其余为支持物的量。微丸通常装入硬胶囊中。所述每一制剂单位通常是指一种剂型单位，如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为50-100mg等。
用格列齐特对空白的微丸进行涂覆方法可以是混悬液涂覆法，将含有格列齐特的混悬液通过喷雾涂覆在空白微丸上。为了增加格列齐特的混悬性和粘附性，可在混悬液中加入适宜量的粘附剂，应与药物充分搅拌均匀并在喷雾过程中维持搅拌。为了增加分散性，可在混悬液中加入适宜量的表面活性剂如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠等。本发明中优选十二烷基硫酸钠，通常为液量的0.2-2％，优选地约0.4-1％。混悬液的溶剂可以是水，或其他药学上可接受的有机溶剂例如低级醇乙醇、异丙醇、丙酮等，优选50-80％的乙醇。上述成分在搅拌下充分搅匀。
涂覆该混悬液的优选方法是使用经典的流化床底喷包衣装置，例如Wurster装置或其类似装置。该类装置是底部可透气的特定圆锥形筒式流化床，其内有一垂直的小圆套筒，在小圆套筒中心装有固定在底部的向上的喷嘴。当然也可以使用不带内置小圆套筒的带向下的喷嘴的类似装置，但其涂覆效率和效果要差些。向套筒中加入待涂覆药物层的空白微丸，通过圆筒底部通入足够的适宜温度的热空气使微丸悬浮(空气级别应符合制药要求)，将混悬液喷雾在微丸上。流化空气的流速和温度应与喷雾速度相平衡，以使微丸保持所需的湿度和粘度，不致于粘连，也不致于涂覆效率过低。
在本发明方法中的许多步骤均使用上述Wurster或类似底喷流化装置。
另一种将格列齐特和其他赋形剂涂覆在空白微丸上的方法是采用所谓粉末层积法(Powder layering.Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical PelletizationTechnology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)。可使用旋转滚圆装置。一种是由底部可旋转平台的圆筒组成，类似于旋转造粒机，另一种是底部为旋转平台的圆筒式流化床。底部平台高速旋转带动微丸在圆筒内壁或流化体壁和旋转底部摩擦滚动使待涂覆的微丸产生运动。可用热空气干燥微丸，使在微丸上喷涂的药液干燥。
当涂覆微丸时，向微丸喷入含粘附剂的溶液，保持微丸一定程度的粘湿，向其连续或周期性地加入待涂覆的药粉(格列齐特)并通过滚动使其粘附在微丸上。涂覆完毕后用热空气干燥微丸。用此种方法也可以将格列齐特和其他惰性赋形剂一起涂覆在微丸上。
为了助流、减少静电荷、减少粘结、有助于聚集和微丸表面光滑，可使用一些惰性赋形剂，如滑石粉、二氧化硅。所述赋形剂为产物的1％-约20％。
为了将药物粘附在微丸上，可使用粘附赋形剂。在药学领域为人熟知的一些粘附剂大部分为水溶性聚合物，包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等。
优选低粘度(5-50cps)羟丙甲纤维素，粘附剂的量为液量的约2-12％，优选约5-8％。胃溶型的欧巴代如Y-1-7000(Opadry Y-1-7000，Colorcon Inc.)是一种主要含低粘度羟丙甲纤维素的预混剂，已含有一定量的抗粘结剂，可以在此情况下方便地用作粘附剂。
另一种将格列齐特形成微丸的方法是，将格列齐特与合适的赋形剂，优选蔗糖、淀粉，混合在一起，然后用水或上述粘附剂溶液将其湿润，通过挤压、滚圆或上述旋转筒离心滚圆，制得合适丸径的微丸(Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical Pelletization Technology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)。
在含格列齐特的核芯与缓释控制膜外层之间可以有隔离层。其功能是使含格列齐特的核芯更为光滑；增加微丸的强度，不易于破碎；避免因核芯的突起及不规则而使缓释膜层在某些点形成薄的点，从而利于涂覆外层的缓释控制膜层。同时也可以阻隔格列齐特与外层缓释膜之间的直接接触。某些情况下，格列齐特与缓释膜层直接接触会产生对格列齐特不利的影响。
通常，隔离层由水溶性粘附聚合物和滑石粉、二氧化钛等赋形剂组成。常见水溶性粘附聚合物为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素。用量通常为含格列齐特核芯的约0.5-5％，优选2％左右。
通过上述流化床底喷雾方式可以方便的将隔离层涂覆在含有格列齐特的微丸上，当然，也可用上述提到的其他合适装置。
缓释控制膜层含有非水溶性的聚合物，优选乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物。
可以将购买的乙基纤维素溶于有机溶剂如乙醇后使用，也可以购买配好、可供直接喷雾使用的乙基纤维素混合物，如Aquacoat(Asahi Chemical，日本；FMC，美国)和Surelease(Colorcon Inc.，美国)。后者为水分散体，已添加有增塑剂和其他抗粘剂、稳定剂，可以用水稀释后喷雾使用。直接用有机溶剂如低级醇乙醇、异丙醇、丙醇等配制成乙基纤维素溶液和使用Aquacoat时，通常要加入一定量的增塑剂，例如枸椽酸三乙酯、癸二酸二丁酯等，一般的量为乙基纤维素的20％，这些为药学领域技术人员所熟知(陈挺，陈庆华.乙基纤维素水性包衣技术I.水分散体与有机溶液包衣方法的比较。中国医药工业杂志，2000，31(1)7-12)。
在本发明中，乙基纤维素的量为使含有格列齐特的微丸增重约5-20％，优选地8-12％。单纯使用乙基纤维素形成的膜层，其渗透性较差，导致药物的释放较缓慢；而没有足够的膜增重(厚度)又易导致微丸破裂，产生突释(dumping)和药物释放过快。因此本发明，在缓释膜包衣液中加入相当于乙基纤维素约2-40％的水溶性聚合物，优选低粘度(5或6cps)羟丙甲纤维素、聚乙二醇，用量优选约5-12％。其作用是在衣膜中形成水化通道从而提高衣膜的透性。
可供使用的丙烯酸酯及丙烯酸和丙烯酸酯混合物，包括含季胺盐基团的甲基丙烯酸酯阳离子聚合物、中性的甲基丙烯酯、甲基丙烯酸与丙烯酸丁酯混合物、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯混合物。这些可以从商业途径买到。如Eudragit E、Eudragit RL，Eudagit RS和Eudragit NE30D，中国出产的丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号和丙烯酸树脂III号。一般用有机溶剂如低级醇乙醇、异丙醇、丙醇等配制，同时需要添加增塑剂，而Eudragit NE30D为水分散体，不需添加增塑剂，使用方便。
本发明中，丙烯酸酯或混合物的量为使含有格列齐特的微丸增重约4-20％，优选地约6-15％。同样在膜中渗入一些水溶性的聚合物可以在膜中形成水化通道，从而提高衣膜的渗透性。这些聚合物包括粘度(5-6cps)的羟丙甲纤维素、聚乙二醇，一般相当于丙烯酸聚合物的约2-40％，优选地约5-20％。
通常包衣液中还要使用一些次要成分，例如消泡剂。通常可使用聚硅烷消泡剂如二甲硅油，表面活性剂如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠，一般用量为非水溶性聚合物的约0.05-1％。
包衣液中另外一些次要成份如抗粘结剂，如滑石粉、二氧化硅，有利于包衣时减少微丸之间的粘结，减少静电荷的产生，利于包衣操作的进行。
当然，也可在缓释膜包衣液加入一些药学可以接受的色素，这样可以得到有鉴识色的微丸和形成产品形象。
按照以上述及的流化床底喷装置进行喷雾包涂含上述一种非水溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物以及一些次要成分的混悬液，在微丸上涂覆形成缓释膜层。干燥空气的温度和流动的微丸温度应保持在非水溶性聚合物厂家建议的温度范围内。过高的温度将导致粘性过大、涂覆困难和膜变性，而过低的温度特别是在涂覆乙基纤维素时不利于膜的玻璃化形成“愈合”的膜。
根据周知的资料，涂覆丙烯酸酯的微丸应在40℃下烘干至少12小时，以使膜层“愈合”以达到理想的膜强度和适当的渗透性。而涂覆乙基纤维素的微丸则不需进行上述处理。
根据以上制得的微丸可以有选择性的缓释程度，这由涂覆不同厚度的非水溶性的聚合物和其中的水溶性的聚合物比例所决定，或者由于不同的非水溶性的聚合物而不同。
如有必要，也可在已涂覆缓释膜层的微丸上涂上前述的隔离层，以防止微丸之间的粘结和防止机械损伤。该层可在胃中迅速溶解，并不影响微丸中药物的释放速度。
本发明的最终微丸直径约为0.4-3mm，优选约0.5-1.5mm。
以上得到的微丸可通过药学常用方法进行分装、配制成而口服的制剂，如胶囊或分装成小袋。用丙烯酸酯合物包覆的的微丸也可压成片剂。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。格列齐特的释放度由下述方法测定照中国药典2000年版二部附录XC第一法溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液(pH8.6)1000ml为溶剂，转速每分钟150转。经相应时间取样，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定。
实施例1方法制备，以3个不同量的乙基纤维素和羟丙甲纤维素增重，制成3种不同乙基纤维素增重微丸，微丸按含格列齐特80mg装填硬胶囊，测定释放度，结果见下表。
表1.不同乙基纤维素增重微丸的释放度(％，n＝6)序号 乙基纤维素 1h 3h 6h 9h 12h 14h增重1 4.754.980.389.395.098.1100.02 9.823.946.257.966.976.684.53 12.5 22.744.650.961.572.576.5可见通过不同缓释膜增重可以得到不同速度的微丸。
取序号2的微丸，给Beagle犬口服80mg，与普通格列齐特片80mg作自身前后对比，以高效液相色谱法测定格列齐特的血药浓度，微丸的Tmax延长，Cmax降低，MRT和T1/2延长，呈现明显的缓释特征。
表2格列齐特微丸与普通片主要药代动力学参数比较(n＝6)Tmax(h) Cmax(ug/ml) T1/2(h) MRT0-t(h)微丸 4.833±2.137*6.098±5.135*17.397±8.83*18.061±3.437*普通片 1.833±1.169 26.890±5.309 9.218±1.514 12.539±1.600*P＜0.0具体实施例方式以下提供一些实施例来阐述本发明微丸及其制备方法。但不应作为对本发明主题的限定。实施例1
将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠。混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌。在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上。
然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)。实施例2
将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠。混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌。在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上。
然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
将Eudragit NE30D用纯化水配成含丙烯酸酯约12％的溶液，搅匀，加入约0.4％的聚乙二醇6000，0.9％十二烷基硫酸盐和12.4％滑石粉，充分搅拌均匀。在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)。
将微丸按含格列齐特80mg装填硬胶囊，测定释放度，结果见下表。
表3.包覆丙烯酸酯缓释膜后格列齐特微丸释放度(％)1h 3h 6h41.75 78.81 95.85实施例3
以80％乙醇配制6％欧巴代Y-1-7000溶液，充分搅匀。将惰性核芯置于造粒包衣机中，送入热空气，在下粉料斗中加入混匀的药粉格列齐特和十二烷基硫酸钠。开动设备，向微丸喷入欧巴代溶液，保持微丸一定程度的粘湿，向其连续或周期性地加入待涂覆的药粉(格列齐特)并通过滚动使其粘附在微丸上。涂覆完毕后用热空气干燥微丸。过筛选取恰当丸径的微丸。
然后配制含约8％欧巴代Y-1-7000的80％乙醇溶液，在充分搅拌造粒包衣机中连续或间断喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将彻底干燥。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在造粒包衣机中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液连续或间断喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸彻底干燥。
上述得到的微丸过筛后得到20目筛(相当于1mm)至30目筛(相当于0.5mm)的微丸。实施例4
以80％乙醇配制6％羟丙甲纤维素溶液，充分搅匀。将惰性核芯成分置于造粒包衣机中，送入热空气，开动设备，向微丸喷入羟丙甲纤维素溶液，保持微丸一定程度的粘湿，高速转动造粒包衣机，直至合适直径的微丸产生。干燥微丸。过筛选取恰当丸径的微丸。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在造粒包衣机中倒入格列齐特微丸，转动设备，在合适温度下将上述溶液连续或间断喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸彻底干燥。
上述得到的微丸过筛后得到20目筛(相当于1mm)至30目筛(相当于0.5mm)的微丸。
权利要求
1.一种缓释微丸制剂，由具有缓释功能的微丸制成，其特征在于，所述微丸由a)由格列齐特和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；和b)至少含有一种非水溶性具渗透性的聚合物缓释膜层组成。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，核芯中格列齐特的量是10％-70％。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，组成缓释膜层的非水溶性具渗透性聚合物选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的混合物、乙基纤维素。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，微丸中含有的非水溶性具渗透性聚合物的量按重量计是微丸总重量的4-25％。
5.权利要求1的制剂，其特征在于，微丸平均直径在0.5-3.0mm。
6.权利要求1的制剂，是胶囊剂、片剂、颗粒剂。
7.权利要求6的制剂，是胶囊剂，由具有缓释功能的微丸填入硬胶囊制成。
8.权利要求6的制剂，其处方组成为，核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齐特层格列齐特 40-160g羟丙甲纤维素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸钠 0.5-1.5g欧巴代Y-1-7000 5-20g隔离层欧巴代Y-1-7000 2-5g缓释膜层Surelease(按其中的乙基纤维素计)10-27g羟丙甲纤维素(5cps) 1.2-1.6g。
9.权利要求8的制剂的制备方法，其特征在于，按以下步骤将其处方组成的原料制成缓释微丸制剂，a)将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠，混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌，在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上；b)然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上，在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥；c)将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀，在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上，在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥；d)上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)；e)将微丸制成胶囊剂、片剂、颗粒剂。
10.权利要求9的制剂的制备方法，其特征在于，步骤e)中将微丸制成胶囊剂。
全文摘要
本发明提供一种缓释制剂，如降血糖药格列齐特的缓释制剂，该制剂为微丸的形式，微丸至少含有由格列齐特和赋形剂形成的核芯和含非水溶性聚合物的缓释膜层。
文档编号A61K9/14GK1483401SQ03141368
公开日2004年3月24日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者谢俊雄, 贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别是一种降血糖药格列齐特的缓释微丸制剂。
背景技术：
格列剂特(1-(3-氮杂双环(3，3，0)辛基)-3-对甲苯磺由酰脲)是一种理想的降血糖药。它兼具降低血糖和改善凝血功能的双重作用，不仅改善糖尿病的糖代谢，减少血小板凝集，其还可改善或延缓糖尿病血管并发症的发生(MartindaleTheExtra Pharmacopoeia，30thEd，The Pharmaceutical Press，London)。
格列齐特的降血糖作用与其血药浓度成正比，服用单剂量格列齐特片80mg后3-5小时出现最大降血糖效应，血糖水平降至最低点，约7-9小时后血糖基本恢复到用药前水平。达美康(格列齐特片)1片于用药后1-6小时出现降白糖效应，最大降糖效应在给药后5小时出现，约8小时后血糖恢复到用药水平(徐榕青，邓思珊，夏志林.格列齐特在健康中国人体内的药代动力学研究。中国新药杂志，1999，8(11)246-748)。因此格列齐特片或胶囊需一日服至少二次方能24小时平稳控制血糖，避免晨间高血糖反应。普通格列齐特片或胶囊由于口服进入胃肠系统后即迅速崩解，迅速释放出格列齐特，随即被吸收使血药峰浓度过高，易于导致显性或隐性的低血糖反应。糖尿病人多为中年老年者，且为终身性疾病，服药的依从性特别重要。因此日服一次的缓释制剂可以提高患者服药的依从性。
目前上市格列齐特制剂有普通胶囊剂、普通片剂和缓释片。
缓释片主要含有羟丙甲纤维素等，属于单体释药缓释体系。如市售的Diamicron MR。专利WO0018373亦提供了一种格列齐特缓释片，主要含有高、低两种粘度的羟丙甲纤维素，在体外溶剂中或进入胃肠道后缓慢被溶蚀而释放出药物。迄今为止，市场或文献中尚未见列齐特缓释微丸的制剂。
由包覆缓释膜的含药微丸为口服多元释药体系，与单元释药缓释体系如缓释片等相比，有以下几个特点(1)个体差异小。微丸和片剂相比，片剂胃排空时间在120～640分钟之间变化，尤其受到食物的影响明显，而微丸剂为120～180分钟。故其胃肠道吸收受生理因素影响较小。
(2)安全性高。缓释微丸得到的制剂其释药行为为各个微丸行为的集合，个别微丸的失控对整个制剂的释药行为影响不大，故相对单元释药体系，其安全性更高。
本发明根据格列齐特的特点和缓释微丸技术的特点，提供一种格列齐特缓释微丸，根据需要制成不同的制剂，如胶囊剂，分装于小袋的颗粒剂，片剂等口服制剂。
发明内容
本发明提供一种格列齐特缓释微丸，这些微丸廷迟释放的程度相同，也可以不同廷迟释放的程度的微丸构成一种多剂量制剂。这些微丸在体外释放介质中或在动物或人体胃肠道表现为缓慢释放的特征。
本发明还提供生产格列齐特缓释微丸的方法，所述方法包括a)提供由格列齐特和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性地在核芯上涂覆一层含有一种或多种可药用赋形剂的隔离层；c)涂覆含有非水溶性聚合物的缓释膜层。
在本申请文件中，除非另有说明，所有百分比、比、比例等表述方式均为重量单位。本发明的微丸及其所制备的药物制剂所含药物活性成分为格列齐特，其处方组成可以如下核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齐特层格列齐特 40-160g羟丙甲纤维素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸钠 0.5-1.5g欧巴代Y-1-7000 5-20g隔离层欧巴代Y-1-7000 2-5g缓释膜层Surelease(按其中的乙基纤维素计)10-27g
羟丙甲纤维素(5cps) 1.2-1.6g以下将分别阐述微丸的各种成份和药物层，并同时阐述添加各种成份并逐步制造格列齐特缓释微丸的方法。
优选地，微丸的核芯通过将含有格列齐特的药物层涂覆在惰性核芯(空白微丸)上而制得。所述惰性核芯(空白微丸)在药学领域中常用，可通过商业路径买到。例如Suglets(NP Pharm，法国)，Celshpere(Asahi Chemical，日本)，Nu-PareilPG(Crompton & Knowles，美国)，还有中国一些企业生产的供市售的惰性核芯等。最优选的核芯是由可服用的蔗糖粉和淀粉制备，易溶于水，能产生渗透压。当然，也可使用任何可药用的赋形剂形成的核芯，赋形剂包括微晶纤维素、羟丙甲纤维素等。惰性核芯的特征是，对药物成分格列齐特而言是惰性的，不会影响药物成分，也可由患者服用。
当然，上述成份的惰性核芯也可根据药学领域所熟知的方法如挤出滚圆法、造粒滚圆法等自行制得。
惰性核芯的大小通常可小至0.1mm，大至4mm。优选的惰性核芯为约0.3-约0.7mm。
通常优选的核芯应有较均匀的粒径分布，以使涂覆药物、缓释膜层和最终产品的均一性。例如核芯粒径范围0.3-0.5mm，0.5-0.7mm，这可以通过过筛来取得某一较均匀的粒径的惰性核芯。所用核芯的量取决于要添加药物层的量。本发明中，核芯占已涂覆药物层微丸约20-90％，优选地核芯占已涂覆药物层微丸约50-70％。
用空白微丸生产格列齐特微丸时，可将格列齐特涂覆在空白微丸上以使药物浓度为产物的20-60％，优选地30-50％，其余为支持物的量。格列齐特的量取决于所需药物剂量以及患者的所需服用的微丸重。对于每一制剂单位，格列齐特在其中的量通常为20-120mg，优选40-80mg，其余为支持物的量。微丸通常装入硬胶囊中。所述每一制剂单位通常是指一种剂型单位，如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为50-100mg等。
用格列齐特对空白的微丸进行涂覆方法可以是混悬液涂覆法，将含有格列齐特的混悬液通过喷雾涂覆在空白微丸上。为了增加格列齐特的混悬性和粘附性，可在混悬液中加入适宜量的粘附剂，应与药物充分搅拌均匀并在喷雾过程中维持搅拌。为了增加分散性，可在混悬液中加入适宜量的表面活性剂如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠等。本发明中优选十二烷基硫酸钠，通常为液量的0.2-2％，优选地约0.4-1％。混悬液的溶剂可以是水，或其他药学上可接受的有机溶剂例如低级醇乙醇、异丙醇、丙酮等，优选50-80％的乙醇。上述成分在搅拌下充分搅匀。
涂覆该混悬液的优选方法是使用经典的流化床底喷包衣装置，例如Wurster装置或其类似装置。该类装置是底部可透气的特定圆锥形筒式流化床，其内有一垂直的小圆套筒，在小圆套筒中心装有固定在底部的向上的喷嘴。当然也可以使用不带内置小圆套筒的带向下的喷嘴的类似装置，但其涂覆效率和效果要差些。向套筒中加入待涂覆药物层的空白微丸，通过圆筒底部通入足够的适宜温度的热空气使微丸悬浮(空气级别应符合制药要求)，将混悬液喷雾在微丸上。流化空气的流速和温度应与喷雾速度相平衡，以使微丸保持所需的湿度和粘度，不致于粘连，也不致于涂覆效率过低。
在本发明方法中的许多步骤均使用上述Wurster或类似底喷流化装置。
另一种将格列齐特和其他赋形剂涂覆在空白微丸上的方法是采用所谓粉末层积法(Powder layering.Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical PelletizationTechnology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)。可使用旋转滚圆装置。一种是由底部可旋转平台的圆筒组成，类似于旋转造粒机，另一种是底部为旋转平台的圆筒式流化床。底部平台高速旋转带动微丸在圆筒内壁或流化体壁和旋转底部摩擦滚动使待涂覆的微丸产生运动。可用热空气干燥微丸，使在微丸上喷涂的药液干燥。
当涂覆微丸时，向微丸喷入含粘附剂的溶液，保持微丸一定程度的粘湿，向其连续或周期性地加入待涂覆的药粉(格列齐特)并通过滚动使其粘附在微丸上。涂覆完毕后用热空气干燥微丸。用此种方法也可以将格列齐特和其他惰性赋形剂一起涂覆在微丸上。
为了助流、减少静电荷、减少粘结、有助于聚集和微丸表面光滑，可使用一些惰性赋形剂，如滑石粉、二氧化硅。所述赋形剂为产物的1％-约20％。
为了将药物粘附在微丸上，可使用粘附赋形剂。在药学领域为人熟知的一些粘附剂大部分为水溶性聚合物，包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等。
优选低粘度(5-50cps)羟丙甲纤维素，粘附剂的量为液量的约2-12％，优选约5-8％。胃溶型的欧巴代如Y-1-7000(Opadry Y-1-7000，Colorcon Inc.)是一种主要含低粘度羟丙甲纤维素的预混剂，已含有一定量的抗粘结剂，可以在此情况下方便地用作粘附剂。
另一种将格列齐特形成微丸的方法是，将格列齐特与合适的赋形剂，优选蔗糖、淀粉，混合在一起，然后用水或上述粘附剂溶液将其湿润，通过挤压、滚圆或上述旋转筒离心滚圆，制得合适丸径的微丸(Isaac Ghebre-Sellassie.Pharmaceutical Pelletization Technology.Marcel Dekker，Inc.，New York，1989)。
在含格列齐特的核芯与缓释控制膜外层之间可以有隔离层。其功能是使含格列齐特的核芯更为光滑；增加微丸的强度，不易于破碎；避免因核芯的突起及不规则而使缓释膜层在某些点形成薄的点，从而利于涂覆外层的缓释控制膜层。同时也可以阻隔格列齐特与外层缓释膜之间的直接接触。某些情况下，格列齐特与缓释膜层直接接触会产生对格列齐特不利的影响。
通常，隔离层由水溶性粘附聚合物和滑石粉、二氧化钛等赋形剂组成。常见水溶性粘附聚合物为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素。用量通常为含格列齐特核芯的约0.5-5％，优选2％左右。
通过上述流化床底喷雾方式可以方便的将隔离层涂覆在含有格列齐特的微丸上，当然，也可用上述提到的其他合适装置。
缓释控制膜层含有非水溶性的聚合物，优选乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物。
可以将购买的乙基纤维素溶于有机溶剂如乙醇后使用，也可以购买配好、可供直接喷雾使用的乙基纤维素混合物，如Aquacoat(Asahi Chemical，日本；FMC，美国)和Surelease(Colorcon Inc.，美国)。后者为水分散体，已添加有增塑剂和其他抗粘剂、稳定剂，可以用水稀释后喷雾使用。直接用有机溶剂如低级醇乙醇、异丙醇、丙醇等配制成乙基纤维素溶液和使用Aquacoat时，通常要加入一定量的增塑剂，例如枸椽酸三乙酯、癸二酸二丁酯等，一般的量为乙基纤维素的20％，这些为药学领域技术人员所熟知(陈挺，陈庆华.乙基纤维素水性包衣技术I.水分散体与有机溶液包衣方法的比较。中国医药工业杂志，2000，31(1)7-12)。
在本发明中，乙基纤维素的量为使含有格列齐特的微丸增重约5-20％，优选地8-12％。单纯使用乙基纤维素形成的膜层，其渗透性较差，导致药物的释放较缓慢；而没有足够的膜增重(厚度)又易导致微丸破裂，产生突释(dumping)和药物释放过快。因此本发明，在缓释膜包衣液中加入相当于乙基纤维素约2-40％的水溶性聚合物，优选低粘度(5或6cps)羟丙甲纤维素、聚乙二醇，用量优选约5-12％。其作用是在衣膜中形成水化通道从而提高衣膜的透性。
可供使用的丙烯酸酯及丙烯酸和丙烯酸酯混合物，包括含季胺盐基团的甲基丙烯酸酯阳离子聚合物、中性的甲基丙烯酯、甲基丙烯酸与丙烯酸丁酯混合物、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯混合物。这些可以从商业途径买到。如Eudragit E、Eudragit RL，Eudagit RS和Eudragit NE30D，中国出产的丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号和丙烯酸树脂III号。一般用有机溶剂如低级醇乙醇、异丙醇、丙醇等配制，同时需要添加增塑剂，而Eudragit NE30D为水分散体，不需添加增塑剂，使用方便。
本发明中，丙烯酸酯或混合物的量为使含有格列齐特的微丸增重约4-20％，优选地约6-15％。同样在膜中渗入一些水溶性的聚合物可以在膜中形成水化通道，从而提高衣膜的渗透性。这些聚合物包括粘度(5-6cps)的羟丙甲纤维素、聚乙二醇，一般相当于丙烯酸聚合物的约2-40％，优选地约5-20％。
通常包衣液中还要使用一些次要成分，例如消泡剂。通常可使用聚硅烷消泡剂如二甲硅油，表面活性剂如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠，一般用量为非水溶性聚合物的约0.05-1％。
包衣液中另外一些次要成份如抗粘结剂，如滑石粉、二氧化硅，有利于包衣时减少微丸之间的粘结，减少静电荷的产生，利于包衣操作的进行。
当然，也可在缓释膜包衣液加入一些药学可以接受的色素，这样可以得到有鉴识色的微丸和形成产品形象。
按照以上述及的流化床底喷装置进行喷雾包涂含上述一种非水溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物以及一些次要成分的混悬液，在微丸上涂覆形成缓释膜层。干燥空气的温度和流动的微丸温度应保持在非水溶性聚合物厂家建议的温度范围内。过高的温度将导致粘性过大、涂覆困难和膜变性，而过低的温度特别是在涂覆乙基纤维素时不利于膜的玻璃化形成“愈合”的膜。
根据周知的资料，涂覆丙烯酸酯的微丸应在40℃下烘干至少12小时，以使膜层“愈合”以达到理想的膜强度和适当的渗透性。而涂覆乙基纤维素的微丸则不需进行上述处理。
根据以上制得的微丸可以有选择性的缓释程度，这由涂覆不同厚度的非水溶性的聚合物和其中的水溶性的聚合物比例所决定，或者由于不同的非水溶性的聚合物而不同。
如有必要，也可在已涂覆缓释膜层的微丸上涂上前述的隔离层，以防止微丸之间的粘结和防止机械损伤。该层可在胃中迅速溶解，并不影响微丸中药物的释放速度。
本发明的最终微丸直径约为0.4-3mm，优选约0.5-1.5mm。
以上得到的微丸可通过药学常用方法进行分装、配制成而口服的制剂，如胶囊或分装成小袋。用丙烯酸酯合物包覆的的微丸也可压成片剂。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。格列齐特的释放度由下述方法测定照中国药典2000年版二部附录XC第一法溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液(pH8.6)1000ml为溶剂，转速每分钟150转。经相应时间取样，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定。
实施例1方法制备，以3个不同量的乙基纤维素和羟丙甲纤维素增重，制成3种不同乙基纤维素增重微丸，微丸按含格列齐特80mg装填硬胶囊，测定释放度，结果见下表。
表1.不同乙基纤维素增重微丸的释放度(％，n＝6)序号 乙基纤维素 1h 3h 6h 9h 12h 14h增重1 4.754.980.389.395.098.1100.02 9.823.946.257.966.976.684.53 12.5 22.744.650.961.572.576.5可见通过不同缓释膜增重可以得到不同速度的微丸。
取序号2的微丸，给Beagle犬口服80mg，与普通格列齐特片80mg作自身前后对比，以高效液相色谱法测定格列齐特的血药浓度，微丸的Tmax延长，Cmax降低，MRT和T1/2延长，呈现明显的缓释特征。
表2格列齐特微丸与普通片主要药代动力学参数比较(n＝6)Tmax(h) Cmax(ug/ml) T1/2(h) MRT0-t(h)微丸 4.833±2.137*6.098±5.135*17.397±8.83*18.061±3.437*普通片 1.833±1.169 26.890±5.309 9.218±1.514 12.539±1.600*P＜0.0具体实施例方式以下提供一些实施例来阐述本发明微丸及其制备方法。但不应作为对本发明主题的限定。实施例1
将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠。混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌。在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上。
然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)。实施例2
将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠。混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌。在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上。
然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
将Eudragit NE30D用纯化水配成含丙烯酸酯约12％的溶液，搅匀，加入约0.4％的聚乙二醇6000，0.9％十二烷基硫酸盐和12.4％滑石粉，充分搅拌均匀。在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥。
上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)。
将微丸按含格列齐特80mg装填硬胶囊，测定释放度，结果见下表。
表3.包覆丙烯酸酯缓释膜后格列齐特微丸释放度(％)1h 3h 6h41.75 78.81 95.85实施例3
以80％乙醇配制6％欧巴代Y-1-7000溶液，充分搅匀。将惰性核芯置于造粒包衣机中，送入热空气，在下粉料斗中加入混匀的药粉格列齐特和十二烷基硫酸钠。开动设备，向微丸喷入欧巴代溶液，保持微丸一定程度的粘湿，向其连续或周期性地加入待涂覆的药粉(格列齐特)并通过滚动使其粘附在微丸上。涂覆完毕后用热空气干燥微丸。过筛选取恰当丸径的微丸。
然后配制含约8％欧巴代Y-1-7000的80％乙醇溶液，在充分搅拌造粒包衣机中连续或间断喷涂到格列齐特核芯微丸上。在喷涂所需量的溶液后，将彻底干燥。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在造粒包衣机中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液连续或间断喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸彻底干燥。
上述得到的微丸过筛后得到20目筛(相当于1mm)至30目筛(相当于0.5mm)的微丸。实施例4
以80％乙醇配制6％羟丙甲纤维素溶液，充分搅匀。将惰性核芯成分置于造粒包衣机中，送入热空气，开动设备，向微丸喷入羟丙甲纤维素溶液，保持微丸一定程度的粘湿，高速转动造粒包衣机，直至合适直径的微丸产生。干燥微丸。过筛选取恰当丸径的微丸。
将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素约17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀。在造粒包衣机中倒入格列齐特微丸，转动设备，在合适温度下将上述溶液连续或间断喷涂到微丸上。在喷涂所需的量的溶液后，将微丸彻底干燥。
上述得到的微丸过筛后得到20目筛(相当于1mm)至30目筛(相当于0.5mm)的微丸。
权利要求
1.一种缓释微丸制剂，由具有缓释功能的微丸制成，其特征在于，所述微丸由a)由格列齐特和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；和b)至少含有一种非水溶性具渗透性的聚合物缓释膜层组成。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，核芯中格列齐特的量是10％-70％。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，组成缓释膜层的非水溶性具渗透性聚合物选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的混合物、乙基纤维素。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，微丸中含有的非水溶性具渗透性聚合物的量按重量计是微丸总重量的4-25％。
5.权利要求1的制剂，其特征在于，微丸平均直径在0.5-3.0mm。
6.权利要求1的制剂，是胶囊剂、片剂、颗粒剂。
7.权利要求6的制剂，是胶囊剂，由具有缓释功能的微丸填入硬胶囊制成。
8.权利要求6的制剂，其处方组成为，核芯蔗糖-淀粉微丸 50-200g格列齐特层格列齐特 40-160g羟丙甲纤维素(5cps) 2-10g十二烷基硫酸钠 0.5-1.5g欧巴代Y-1-7000 5-20g隔离层欧巴代Y-1-7000 2-5g缓释膜层Surelease(按其中的乙基纤维素计)10-27g羟丙甲纤维素(5cps) 1.2-1.6g。
9.权利要求8的制剂的制备方法，其特征在于，按以下步骤将其处方组成的原料制成缓释微丸制剂，a)将格列齐特以40％悬浮于含4％欧巴代2％的羟丙纤维素的50％乙醇中，其中尚含0.4％的十二烷基硫酸钠，混悬液可用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌，在流化床底喷装置中倾入核芯，调节合适的进风速度和温度将悬浮液喷涂到核芯上；b)然后配制含欧巴代Y-1-7000 8.7％的80％乙醇溶液，在充分搅拌以流化床底喷装置喷涂到格列齐特核芯微丸上，在喷涂所需量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥；c)将Surelease用纯化水配成含乙基纤维素17％的溶液，搅匀，加入约1％的羟丙甲纤维素(5cps)，充分搅拌均匀，在流化床底喷装置中倒入格列齐特微丸，在合适温度下将上述液喷涂到微丸上，在喷涂所需的量的溶液后，将微丸在流化床中彻底干燥；d)上述得到的微丸全部能过20目筛(相当于1mm)，不能过30目筛(相当于0.5mm)；e)将微丸制成胶囊剂、片剂、颗粒剂。
10.权利要求9的制剂的制备方法，其特征在于，步骤e)中将微丸制成胶囊剂。
全文摘要
本发明提供一种缓释制剂，如降血糖药格列齐特的缓释制剂，该制剂为微丸的形式，微丸至少含有由格列齐特和赋形剂形成的核芯和含非水溶性聚合物的缓释膜层。
文档编号A61K9/14GK1483401SQ03141368
公开日2004年3月24日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者谢俊雄, 贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
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