黄杨宁缓释制剂的制作方法
专利名称：黄杨宁缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药缓释制剂，特别是含有从中药黄杨中提取的药物有效成分环维黄杨星D的缓释制剂。
经过多年努力，临床上对冠心病、心绞痛的发病成因、病理情况及临床表现进行深入细致的研究分析，得出冠心病主要是由于粥样硬化病变致使冠状动脉狭窄、闭塞，影响冠状循环血流，引起心肌缺血、缺氧的心脏病的结论。该病由于病变的部位、范围及程度不同，分为隐匿型冠心病、心绞痛、心肌梗死、心肌纤维化、猝死。常见的有隐匿型冠心病、心绞痛、心肌梗死等。据此，医药工作者探索了多种治疗以上疾病的治疗方法，开发出多种治疗药物，在一定程度上为广大患者解除或缓解病痛的困扰提供了有效的手段。
在治疗冠心病、心绞痛的药物中，中药因其标本兼治，副作用小特别受到关注，在众多治疗冠心病、心绞痛的中药中“黄杨宁”(《中华人民共和国药典》2000版一部品种)是一种效果优良，深受欢迎的一种药物，以黄杨宁为药用成分的制剂有着非常独特的地方。它在汲取了中医药传统的临床疗效的同时，又溶入了现代制药工艺技术。按《中华人民共和国药典》2000年版一部收载的黄杨宁片中每片制剂所含黄杨宁，以环维黄杨星D(C26H46N20)计，应为标示量的90.0-110.0％，其纯度是相当高的。可以说黄杨宁是祖国传统医学与现代制药工业技术有机结合的成功体现。
近些年来，经过医药科研人员的不断探索，进一步证明了黄杨宁作为一种从黄杨木质中提取的单体生物碱，具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，改善心脏泵功能，对心肌具有一定保护的药理作用；并经临床验证，黄杨宁不仅具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力的作用，而且还能够改善心肌缺血，改善冠脉循环，缩短心肌收缩间期时间，使每搏量、心输出量和射血分数增加，说明该药可在不增加心肌耗氧量的情况下增强心泵功能及心室收缩功能。此外，经试验证明，发现了黄杨宁其他一些治疗作用。首都医科大学北京同仁医院的姚惠琴等通过100例临床观察发现黄杨宁还具有降低全血粘度及红细胞压积的作用，对防止冠状动脉栓塞有一定的效果；山东省平邑县中医院的蒋华民等通过对60例高脂血症患者的血脂、血液流变学系列的检测观察发现，黄杨宁片确有改变血液流变学各项指标和降低TC、TG，升高HDL的作用，提示黄杨宁具有调整血脂水平，降低血液粘稠度和改善微循环的作用，对高脂血症和高粘血症患者均有较好的治疗作用；南京中医药大学的方泰惠等通过药理研究实验证明，黄杨宁对小鼠急性脑缺血有明显保护作用，且具有明显的抗血栓形成的作用。
目前已有黄杨宁的片剂、注射剂、滴丸等剂型的开发报道。
由于目前上市的黄杨宁产品都是普通释放的剂型，需要每日服用3次，给患者带来了不变，心脑血管疾病患者多为中年老年者，且为终身性疾病，服药的依从性特别重要。因此本发明从改善病人的依从性出发，经过深入研究和探索，制成了日服一次的黄杨宁缓释制剂，解决了这一问题。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或其他可口服的剂型。
本发明还提供了环维黄杨星D缓释制剂的制备方法。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，包含环维黄杨星D和缓释基质和/或其他药物可接受的载体。
本发明的缓释制剂制备方法，包括将环维黄杨星D与适宜的缓释基质、稀释剂等成分混合均匀，加入粘合剂制粒，所得湿颗粒烘干至一定程度，加入润滑剂，压制成适当规格和大小的片剂或装胶囊。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，每剂含有环维黄杨星D的量为2-10mg。所述每剂指每一剂型的单位如片剂的每片，胶囊剂的每粒胶囊等。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，其中的缓释基质选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的10％(重量百分数)以上。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，所述的必要的辅料组分为稀释剂，可以选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉中的一种或其组成的混合物，其用量占所述片剂的1％-50％(重量百分数)。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，所述的必要的辅料组分为粘合剂，可以选自具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糖浆的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的1％-20％(重量百分数)。
本发明的环维黄杨星D缓释片剂，在压成片剂前，可加入有效量的药学上可接受的润滑剂，包括硬脂酸镁、滑石粉等中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的0.1％-5％(重量百分数)。本发明的缓释制剂，其处方组成可以是环维黄杨星D2-10g羟丙甲纤维素(K-15M)30-120g预胶化淀粉 40-150g乳糖 20-80g微晶纤维素 10-40g80％乙醇 70-280ml硬脂酸镁 1-5g制成 1000剂制备方法可以是，将原辅料分别粉碎过筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入乙醇，制软材，软材过筛制粒，湿颗粒干燥，干燥后整粒，压片或装胶囊即得本发明制剂。
本发明的缓释制剂，每天可以服用1次，每次1剂。
本发明的缓释制剂，特别是片剂具有如下优点和积极效果1.本发明的环维黄杨星D缓释片剂的工艺方法为普通片剂的制备方法。简便易行，无需增加额外设备和投资，能大批量的工业化生产。2.本发明的环维黄杨星D缓释片剂，能增加达稳态时间，有利于提高抗病效能，减少给药次数，降低毒副作用，提高患者的顺应性。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。急性毒性试验，结果表明环维黄杨星D对小鼠口服急性毒性，其LD50为364.75mg/kg，95％可信限为291.47～456.46mg/kg，该剂量为临床成人口服用药量的5137倍，这为临床一次性大剂量用药提供了药理依据。环维黄杨星D对小鼠腹腔注射急性毒性，其LD50为73.45mg/kg，95％可信限为59.84～90.16mg/kg。长期毒性试验环维黄杨星D 71.0mg、35.5mg、17.7mg/kg三个剂量，分别相当于临床用药剂量的1000倍、500倍、250倍。给大鼠连续灌胃4个月，药后观察动物的一般状态情况，定期记录体重、食量，给药2个月、4个月及停药后15天，各处死1/3动物，进行血液学、血液生化学和大体及组织病理学检查。各项指标与对照组比较均无显著性差异。
以上数据表明，将黄杨宁片改变成缓释剂，其毒性没有增加，为临床使用提供了安全的保证。药效试验通过对正常麻醉开胸犬血流动力学及心肌耗氧量指标的检测，缓释片组与普通片组(阳性对照药组)相比，两组药理作用强度与效应相当，但缓释片组作用时间明显延长；在测定对结扎犬冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌梗塞模型的影响过程中，缓释片组与普通片组(阳性对照药组)相比，同样是两药药理作用相当，但缓释片组在作用上明显延长；心肌病理组织学观察结果亦表明，黄杨宁缓释片的三个剂量均可使心肌纤维水肿灶面积明显缩小，水肿程度明显减轻，且高剂量组效果最为明显，强于阳性对照药黄杨宁片组。
此外，通过试验发现，黄杨宁缓释片可明显延长大鼠体内血栓形成时间，明显降低体外血形成长度，减少血栓湿重及干重；其高、中剂量组及黄杨宁片组均能明显延长小鼠出血凝血时间，对脑缺血存活时间及耐缺氧时间有显著延长作用；试验组与阳性对照组均可明显增加血瘀小鼠耳廓微动脉口径、微静脉口径及毛细血管开放量，改善其微循环功能。
黄杨宁缓释片的这些作用，与直接扩张冠脉有关、使之心肌血流量增加。可减少心肌能量和氧消耗，使氧摄取率降低。提示黄杨宁缓释片可改善心血管系统功能，调节心脏供血供氧平衡，在药效方面延长了作用时间，对防治心血管疾病，如冠心病、心肌缺血等常见病有重要意义。稳定性试验我们对三批样品在加速试验条件下(40℃，RH75％)三个月和室温留样三个月条件下测定，各项指标均符合药典标准以下表1、表2为药代动力学实验数据，实验动物为狗表1给药后不同时间血浆中环维黄杨星D的浓度(ng/ml)Time 黄杨宁缓释片(A)黄杨宁普通片(B)0.25 50 550.565 950.75 - 1201 80 1651.5- 1802 1152753 170-4 2201806 2051508 17012010 140-12 11510524 - 9536 70 9048 60 60注--数据缺表2给药后不同时间血浆中环维黄杨星D的浓度(ng/ml)
参 数制剂Cmax(ng/ml) Tmax(h)T1/2(a)(h)黄杨宁缓释片(A) 22041.8黄杨宁普通片(B) 27521.1
硬脂酸镁 2g制成 1000粒将原辅料分别粉碎过100目筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入80％乙醇，制软材，软材过20目筛制粒，湿颗粒于40~50℃干燥，干燥后用20目筛整粒，装入1号胶囊共1000粒。
权利要求
1.一种环维黄杨星D缓释制剂，其特征在于，含有药物有效成分环维黄杨星D，药物缓释基质和/或其他药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，能至少24小时提供环维黄杨星D的缓释。
3.根据权利要求1所述的制剂，每剂中含有环维黄杨星D的量为2-10mg。
4.根据权利要求1所述的制剂，所述缓释基质选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
5.根据权利要求1-3所述的制剂，其中缓释基质的量占所述制剂的10％以上。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物可接受的载体选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糖粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物可接受的载体的量占所述剂型的1-50％。
8.根据权利要求1所述的制剂，是片剂、胶囊剂或其他可口服的制剂。
9.根据权利要求1所述的制剂，是片剂。
10.权利要求1所述的制剂的制备方法，其特征在于，将以下处方组成的原料制成缓释制剂，环维黄杨星D2-10g羟丙甲纤维素(K-15M)30-120g预胶化淀粉 40-150g乳糖 20-80g微晶纤维素 10-40g80％乙醇 70-280ml硬脂酸镁 1-5g制成 1000剂制备方法按如下步骤将原辅料分别粉碎过筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入乙醇，制软材，软材过筛制粒，湿颗粒干燥，干燥后整粒，压片或装胶囊即得本发明制剂。
全文摘要
本发明涉及一种医药缓释制剂，特别是含有从中药黄杨中提取的药物有效成分环维黄杨星D的缓释制剂，该制剂由药物有效成分环维黄杨星D，药物缓释基质和/或其他药物可接受的载体组成。
文档编号A61K31/57GK1460478SQ03141370
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者张利民, 何洪德, 腾健, 肖建波 申请人:张利民
技术领域：
本发明涉及一种医药缓释制剂，特别是含有从中药黄杨中提取的药物有效成分环维黄杨星D的缓释制剂。
经过多年努力，临床上对冠心病、心绞痛的发病成因、病理情况及临床表现进行深入细致的研究分析，得出冠心病主要是由于粥样硬化病变致使冠状动脉狭窄、闭塞，影响冠状循环血流，引起心肌缺血、缺氧的心脏病的结论。该病由于病变的部位、范围及程度不同，分为隐匿型冠心病、心绞痛、心肌梗死、心肌纤维化、猝死。常见的有隐匿型冠心病、心绞痛、心肌梗死等。据此，医药工作者探索了多种治疗以上疾病的治疗方法，开发出多种治疗药物，在一定程度上为广大患者解除或缓解病痛的困扰提供了有效的手段。
在治疗冠心病、心绞痛的药物中，中药因其标本兼治，副作用小特别受到关注，在众多治疗冠心病、心绞痛的中药中“黄杨宁”(《中华人民共和国药典》2000版一部品种)是一种效果优良，深受欢迎的一种药物，以黄杨宁为药用成分的制剂有着非常独特的地方。它在汲取了中医药传统的临床疗效的同时，又溶入了现代制药工艺技术。按《中华人民共和国药典》2000年版一部收载的黄杨宁片中每片制剂所含黄杨宁，以环维黄杨星D(C26H46N20)计，应为标示量的90.0-110.0％，其纯度是相当高的。可以说黄杨宁是祖国传统医学与现代制药工业技术有机结合的成功体现。
近些年来，经过医药科研人员的不断探索，进一步证明了黄杨宁作为一种从黄杨木质中提取的单体生物碱，具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，改善心脏泵功能，对心肌具有一定保护的药理作用；并经临床验证，黄杨宁不仅具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力的作用，而且还能够改善心肌缺血，改善冠脉循环，缩短心肌收缩间期时间，使每搏量、心输出量和射血分数增加，说明该药可在不增加心肌耗氧量的情况下增强心泵功能及心室收缩功能。此外，经试验证明，发现了黄杨宁其他一些治疗作用。首都医科大学北京同仁医院的姚惠琴等通过100例临床观察发现黄杨宁还具有降低全血粘度及红细胞压积的作用，对防止冠状动脉栓塞有一定的效果；山东省平邑县中医院的蒋华民等通过对60例高脂血症患者的血脂、血液流变学系列的检测观察发现，黄杨宁片确有改变血液流变学各项指标和降低TC、TG，升高HDL的作用，提示黄杨宁具有调整血脂水平，降低血液粘稠度和改善微循环的作用，对高脂血症和高粘血症患者均有较好的治疗作用；南京中医药大学的方泰惠等通过药理研究实验证明，黄杨宁对小鼠急性脑缺血有明显保护作用，且具有明显的抗血栓形成的作用。
目前已有黄杨宁的片剂、注射剂、滴丸等剂型的开发报道。
由于目前上市的黄杨宁产品都是普通释放的剂型，需要每日服用3次，给患者带来了不变，心脑血管疾病患者多为中年老年者，且为终身性疾病，服药的依从性特别重要。因此本发明从改善病人的依从性出发，经过深入研究和探索，制成了日服一次的黄杨宁缓释制剂，解决了这一问题。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或其他可口服的剂型。
本发明还提供了环维黄杨星D缓释制剂的制备方法。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，包含环维黄杨星D和缓释基质和/或其他药物可接受的载体。
本发明的缓释制剂制备方法，包括将环维黄杨星D与适宜的缓释基质、稀释剂等成分混合均匀，加入粘合剂制粒，所得湿颗粒烘干至一定程度，加入润滑剂，压制成适当规格和大小的片剂或装胶囊。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，每剂含有环维黄杨星D的量为2-10mg。所述每剂指每一剂型的单位如片剂的每片，胶囊剂的每粒胶囊等。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，其中的缓释基质选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的10％(重量百分数)以上。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，所述的必要的辅料组分为稀释剂，可以选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉中的一种或其组成的混合物，其用量占所述片剂的1％-50％(重量百分数)。
本发明的环维黄杨星D缓释制剂，所述的必要的辅料组分为粘合剂，可以选自具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糖浆的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的1％-20％(重量百分数)。
本发明的环维黄杨星D缓释片剂，在压成片剂前，可加入有效量的药学上可接受的润滑剂，包括硬脂酸镁、滑石粉等中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的0.1％-5％(重量百分数)。本发明的缓释制剂，其处方组成可以是环维黄杨星D2-10g羟丙甲纤维素(K-15M)30-120g预胶化淀粉 40-150g乳糖 20-80g微晶纤维素 10-40g80％乙醇 70-280ml硬脂酸镁 1-5g制成 1000剂制备方法可以是，将原辅料分别粉碎过筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入乙醇，制软材，软材过筛制粒，湿颗粒干燥，干燥后整粒，压片或装胶囊即得本发明制剂。
本发明的缓释制剂，每天可以服用1次，每次1剂。
本发明的缓释制剂，特别是片剂具有如下优点和积极效果1.本发明的环维黄杨星D缓释片剂的工艺方法为普通片剂的制备方法。简便易行，无需增加额外设备和投资，能大批量的工业化生产。2.本发明的环维黄杨星D缓释片剂，能增加达稳态时间，有利于提高抗病效能，减少给药次数，降低毒副作用，提高患者的顺应性。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。急性毒性试验，结果表明环维黄杨星D对小鼠口服急性毒性，其LD50为364.75mg/kg，95％可信限为291.47～456.46mg/kg，该剂量为临床成人口服用药量的5137倍，这为临床一次性大剂量用药提供了药理依据。环维黄杨星D对小鼠腹腔注射急性毒性，其LD50为73.45mg/kg，95％可信限为59.84～90.16mg/kg。长期毒性试验环维黄杨星D 71.0mg、35.5mg、17.7mg/kg三个剂量，分别相当于临床用药剂量的1000倍、500倍、250倍。给大鼠连续灌胃4个月，药后观察动物的一般状态情况，定期记录体重、食量，给药2个月、4个月及停药后15天，各处死1/3动物，进行血液学、血液生化学和大体及组织病理学检查。各项指标与对照组比较均无显著性差异。
以上数据表明，将黄杨宁片改变成缓释剂，其毒性没有增加，为临床使用提供了安全的保证。药效试验通过对正常麻醉开胸犬血流动力学及心肌耗氧量指标的检测，缓释片组与普通片组(阳性对照药组)相比，两组药理作用强度与效应相当，但缓释片组作用时间明显延长；在测定对结扎犬冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌梗塞模型的影响过程中，缓释片组与普通片组(阳性对照药组)相比，同样是两药药理作用相当，但缓释片组在作用上明显延长；心肌病理组织学观察结果亦表明，黄杨宁缓释片的三个剂量均可使心肌纤维水肿灶面积明显缩小，水肿程度明显减轻，且高剂量组效果最为明显，强于阳性对照药黄杨宁片组。
此外，通过试验发现，黄杨宁缓释片可明显延长大鼠体内血栓形成时间，明显降低体外血形成长度，减少血栓湿重及干重；其高、中剂量组及黄杨宁片组均能明显延长小鼠出血凝血时间，对脑缺血存活时间及耐缺氧时间有显著延长作用；试验组与阳性对照组均可明显增加血瘀小鼠耳廓微动脉口径、微静脉口径及毛细血管开放量，改善其微循环功能。
黄杨宁缓释片的这些作用，与直接扩张冠脉有关、使之心肌血流量增加。可减少心肌能量和氧消耗，使氧摄取率降低。提示黄杨宁缓释片可改善心血管系统功能，调节心脏供血供氧平衡，在药效方面延长了作用时间，对防治心血管疾病，如冠心病、心肌缺血等常见病有重要意义。稳定性试验我们对三批样品在加速试验条件下(40℃，RH75％)三个月和室温留样三个月条件下测定，各项指标均符合药典标准以下表1、表2为药代动力学实验数据，实验动物为狗表1给药后不同时间血浆中环维黄杨星D的浓度(ng/ml)Time 黄杨宁缓释片(A)黄杨宁普通片(B)0.25 50 550.565 950.75 - 1201 80 1651.5- 1802 1152753 170-4 2201806 2051508 17012010 140-12 11510524 - 9536 70 9048 60 60注--数据缺表2给药后不同时间血浆中环维黄杨星D的浓度(ng/ml)
参 数制剂Cmax(ng/ml) Tmax(h)T1/2(a)(h)黄杨宁缓释片(A) 22041.8黄杨宁普通片(B) 27521.1
硬脂酸镁 2g制成 1000粒将原辅料分别粉碎过100目筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入80％乙醇，制软材，软材过20目筛制粒，湿颗粒于40~50℃干燥，干燥后用20目筛整粒，装入1号胶囊共1000粒。
权利要求
1.一种环维黄杨星D缓释制剂，其特征在于，含有药物有效成分环维黄杨星D，药物缓释基质和/或其他药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，能至少24小时提供环维黄杨星D的缓释。
3.根据权利要求1所述的制剂，每剂中含有环维黄杨星D的量为2-10mg。
4.根据权利要求1所述的制剂，所述缓释基质选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
5.根据权利要求1-3所述的制剂，其中缓释基质的量占所述制剂的10％以上。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物可接受的载体选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糖粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物可接受的载体的量占所述剂型的1-50％。
8.根据权利要求1所述的制剂，是片剂、胶囊剂或其他可口服的制剂。
9.根据权利要求1所述的制剂，是片剂。
10.权利要求1所述的制剂的制备方法，其特征在于，将以下处方组成的原料制成缓释制剂，环维黄杨星D2-10g羟丙甲纤维素(K-15M)30-120g预胶化淀粉 40-150g乳糖 20-80g微晶纤维素 10-40g80％乙醇 70-280ml硬脂酸镁 1-5g制成 1000剂制备方法按如下步骤将原辅料分别粉碎过筛，按处方量称取原辅料，采用等量递增法混合均匀，加入乙醇，制软材，软材过筛制粒，湿颗粒干燥，干燥后整粒，压片或装胶囊即得本发明制剂。
全文摘要
本发明涉及一种医药缓释制剂，特别是含有从中药黄杨中提取的药物有效成分环维黄杨星D的缓释制剂，该制剂由药物有效成分环维黄杨星D，药物缓释基质和/或其他药物可接受的载体组成。
文档编号A61K31/57GK1460478SQ03141370
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者张利民, 何洪德, 腾健, 肖建波 申请人:张利民
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