博宁霉素在治疗银屑病和脂溢性皮炎中的新用途的制作方法
专利名称：博宁霉素在治疗银屑病和脂溢性皮炎中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在治疗银屑病和脂溢性皮炎中的新用途。
本实验室对博宁霉素的前期研究发现，该抗生素不仅对实验动物的肿瘤细胞具有明显的抑制作用，且毒性较低[发明专利公报，15(41)公开号CN1231340A]，而且进一步的研究表明，它对银屑病(牛皮癣)和脂溢性皮炎也有肯定的作用。本发明所使用的博宁霉素(Z-893)是从争光霉素复合物分离得到的一个新化合物。争光霉素是由轮枝链霉菌平阳变种(Streptomyces verticillusvar.pingyangensis n.sp)产生的一组具抗肿瘤活性的复合物。博宁霉素可以用轮枝链霉菌平阳变种经深层发酵培养，分离提取制备得到。博宁霉素具有以下化学结构式 R＝NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3MW1540(M+1，FAB-MS)C62H98N20O22S2由于博宁霉素毒性低，既可全身用药，也可局部外用，全身用药时对自身免疫系统和造血系统无损害，对重要器官如心、肝、肾和肺部基本没有影响，且无局部刺激作用，这是一般抗肿瘤药所不具备的优点。因此将博宁霉素作为一种治疗银屑病(牛皮癣)、脂溢性皮炎等不明病因的疑难疾患专用药物进行研究开发具有良好的前景。
本发明的目的是提供一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在制备治疗银屑病、脂溢性皮炎药物中的新用途。
1)、用药博宁霉素粉针剂(中国医学科学院医药生物技术研究所提供)；甲氨蝶呤(北京医科大学实验药厂生产，批号20000502)；博宁霉素药膏和甲氨蝶呤药膏均为自制。本发明使用的外用药可以是霜剂、软膏、搽剂、凝胶剂等。
2)、动物昆明种小白鼠(沈阳陆军总医院动物室提供，合格证号10-5113)。
3)、方法A、对小鼠雌激素期阴道上皮有丝分裂的影响取雌性健康小白鼠70只，20-30g。腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每日1次，连续3日，使其处于雌激素期，然后按表1随机分为7组，每组10只，阳性对照药(甲氨蝶呤1mg/kg)和博宁霉素腹腔注射，高剂量组(10mg/kg)、低剂量组(5mg/kg)，每日ip1次，连续3天，外用对照药(0.1％甲氨蝶呤药膏)和博宁霉素外用药膏(0.1％和0.05％)组，每日涂抹阴道一次，连续3天。末次药后一小时，腹腔注射秋水仙碱2mg/kg，6h后后处死小鼠，取其阴道组织，用10％福尔马林固定，石腊包埋，HE染色。光镜下计数300个阴道上皮基底细胞的有丝分裂数，其百分率为有丝分裂指数(表1)。
表1对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响(n＝10)组别剂量 给药方式 有丝分裂指数模型对照 18.196±2.957甲氨蝶呤1mg/kg 腹腔注射 5.580±2.722***博宁霉素(针剂) 5mg/kg 腹腔注射 15.338±3.129*105mg/kg 腹腔注射 13.723±3.033**甲氨蝶呤药膏0.1％外用涂抹 5.077±1.154***博宁霉素(膏剂) 0.05％ 外用涂抹 6.634±1.8020.1％外用涂抹 5.763±1.431***与模型对照组比较，-P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.001。
B、对小鼠尾部表皮厚度和颗粒层形成的影响取健康小白鼠70只，雌雄各半，按表2随机分成7组，每组10只，阳性对照药甲氨蝶呤隔日腹腔注射一次，共计8次，博宁霉素高、低剂量组每日腹腔注射一次，共计15次。外用对照药甲氨蝶呤药膏和0.1％及0.05％博宁霉素药膏，每日涂抹鼠尾一次，连续15日，末次药后2h处死全部小鼠，取距鼠尾根部1.8cm处背部皮肤一长条，用10％福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色，于光镜下(400X)测量鼠尾表皮厚度和颗粒层形成情况(表2)。
表2对小鼠尾部表皮厚度和颗粒层形成的影响给药方式组别剂量表皮厚度 颗粒层(次数)对照组 11.28±3.335.8±3.4甲氨蝶呤(针剂) 1mg/kg腹腔注射(8) 10.81±2.0717.2±5.6*博宁霉素(针剂) 5mg/kg腹腔注射(15) 9.54±1.45 20.1±5.6*10mg/kg 腹腔注射(15) 8.35±0.67 25.8±6.6*ΔΔ甲氨蝶呤(膏剂) 0.1％ 外用(15) 13.6±2.21 25.4±7.3*博宁霉素(膏剂) 0.05％外用(15) 14.8±2.38 33.2±8.9*Δ0.1％ 外用(15) 15.30±1.7435.1±8.6*ΔΔ与对照组比较，*P＜0.001；与甲氨蝶呤组比较，ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01C、对小鼠T淋巴细胞增殖反应的影响取NIH健康小鼠无菌操作取脾，用含5％小牛血清的Hank’s液，制成脾细胞悬液，经2000r/min离心后，弃上清液，加入RPMI1640培养液离心洗涤3次，调细胞浓度至7×106/ml，铺板加样，设三复孔，每孔取脾细胞悬液100μl，再加入ConA及被试药物，使每孔最终体积为200μl，受试药物博宁霉素的浓度分别为1000、100、10、1、0.1、0.01、(μg/ml)，甲氨喋呤，浓度分别为100、10、1(μg/ml)，另设ConA对照组。置37℃孵箱孵育48小时，然后每孔加入噻唑蓝10μl(5mg/ml)，继续孵育4小时。小心吸去上清，每孔加入二甲基亚砜100μl，震荡10分钟后于570nm处测定OD值。以此反映T淋巴细胞的增殖程度(表3)。
上述试验结果表明，博宁霉素无论腹腔注射，还是局部外用，对小鼠雌激素期阴道上皮的有丝分裂均有明显的抑制作用。其抑制程度与药物剂量和给药方式密切相关，与已知在临床上对银屑病有显著疗效的甲氨蝶呤相比，局部外用两者药效相近。博宁霉素10mg/kg及5mg/kg腹腔注射连续15天，对小鼠尾部表皮颗粒层形成具有明显的促进作用(P＜0.01)，局部用药作用更强。而且两种给药途径药效均优于甲氨蝶呤。此外，博宁霉素和甲氨蝶呤局部外用均显示不同程度诱导颗粒细胞和棘细胞增生、使表皮增厚的作用。从表3看出，博宁霉素从1μg/ml～1000μg/ml对T淋巴细胞增殖的抑制作用依次递增，呈现很好的量效关系。甲氨蝶呤是临床上治疗银屑病的常用有效药物。通过比较发现在100μg/ml浓度下，博宁霉素对T淋巴细胞增生的抑制作用明显大于甲氨蝶呤。
表3.博宁霉素对小鼠T淋巴细胞增殖反应的影响组别 浓度(μg/ml) OD值X±SD P博宁霉素 1000 0.210.227±0.021P＜0.0010.220.251000.320.350±0.036P＜0.010.340.3910 0.590.580±0.036P＜0.050.540.611 0.900.770±0.125P＞0.050.760.650.10.550.607±0.055P＞0.050.610.660.01 0.590.637±0.050P＜0.050.690.63甲氨蝶呤 1000.490.503±0.023P＜0.010.490.5310 0.6 0.527±0.064P＜0.050.490.491 0.510.550±0.035P＜0.050.570.57ConA对照0.700.687±0.0150.690.67二、博宁霉素对银屑病和脂溢性皮炎的疗效观察1、耐受性试验1)、动物临床健康雄性成年犬3条，购入后隔离饲养7天，于此间接种犬六联疫苗。
2)、药品博宁霉素注射剂，3mg/支，冻干品(中国医学科学院医药生物技术研究所研制提供)。
3)、方法博宁霉素注射剂，使用前以注射用水稀释，作皮下注射，3条犬所用剂量分别为1mg/5kg、1mg/10kg、1mg/15kg体重。于給药前和給药后2、6、8小时分别测量犬的体温和心率，并对受试动物的精神状态、饮食欲及皮肤反应进行观察记录结果(表4)表4博宁霉素注射剂对健康犬实验结果单位T℃； P次/分犬名体重剂量 用药前用药后2h 用药后6h 用药后8h用药前 用药后 风团、疹块(kg)(mg/-kg) 等皮肤反应T PT PT P T P食欲 钦欲 食欲 钦欲苏联红 30.21/5 38.8 38 38.8 46 38.3 50 38.7 48 正常 正常 正常 正常无大白熊 25.81/1037.9 26 37.7 24 38.2 28 38.6 30 正常 正常 正常 正常无狼青31.01/1537.7 27 37.5 30 37.6 30 38.6 26 正常 正常 正常 正常无给药后3条犬的精神状态良好，饮食欲正常，体温和心率的变化均在正常范围内，经给药后连续3天观察，未发现任何过敏性反应。
2、药效学试验1)、动物具有典型临床症状的脂溢性皮炎病犬21条，平均年龄3.8岁(0.5岁-7.5岁)，平均体重6.8kg(2.1-27kg)。其中雄性7条，雌性14条。患有银屑病变犬3条，雄性1条，雌性2条。以上21条犬在治疗前均行皮肤取样(于病变与健康皮肤交界处取样，以刮出血为度)，对所取样品进行涂片观察和真菌培养，以排除蠕形螨、疥螨、虱、蚤等体外寄生虫及皮肤真菌病。
2)、药品博宁霉素注射剂，3mg/支，冻干品(中国医学科学院医药生物技术研究所研制提供)。注射前以注射用水稀释，浓度为1mg/ml。
3)、方法按1mg/5kg体重的剂量给患犬皮下注射，隔日一次，5次为一疗程。一疗程无明显改善者间隔3天进行第二疗程。
4)、疗效患犬临床症状消失，皮损消退为治愈；患犬临床症状明显减轻，皮损消退50％以上为好转；临床症状及皮损未改变为无效(表5)。
表5博宁霉素注射剂对犬脂溢性皮炎及银屑病病变的治疗效果
以上结果表明，在第一疗程中博宁霉素注射剂对犬脂溢性皮炎的治疗效果比较明显，在所有21个病例中，两个疗程总治愈率为57％(12/21)，总有效率为90.5％(19/21)，无效占9.5％(2/21)。对于银屑病患犬，3条犬在第一疗程后均表现好转，在第二疗程中1例痊愈，2例80％以上皮损消退，仍属好转。这些结果比以往采用激素疗法和二十碳五烯酸治疗效果提高20％左右(KralF，Schwartzman R M.Veterinary and comparative dermatology[M].J BLippincott Company，1964)，同时，对银屑病变也有明显的治疗作用。发明效果由于博宁霉素毒性低，既可全身用药，也可局部外用，全身用药时对自身免疫系统和造血系统无损害，对重要器官如心、肝、肾和肺部基本没有影响，且无局部刺激作用，这是一般抗肿瘤药所不具备的优点。因此开发出博宁霉素在治疗银屑病(牛皮癣)和脂溢性皮炎等不明病因的疑难疾病中的新用途是可能的，其前景是良好的。
权利要求
1.博宁霉素在制备治疗银屑病和脂溢性皮炎药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于给药方式可以是通过针剂注射内用，也可以是皮肤患处涂药外用。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在治疗银屑病及脂溢性皮炎中的新用途，动物模型试验表明，该药对小鼠激素期阴道上皮有丝分裂有明显抑制作用，又促进小鼠尾表皮颗粒层形成，并对T淋巴细胞增生有明显抑制作用；进一步的药效学研究证明，博宁霉素不仅对银屑病有效，而且对脂溢性皮炎取得更为满意的结果，由于博宁霉素毒性较低，不损害机体免疫和造血功能，无局部刺激，有望开发出该药在治疗银屑病、脂溢性皮炎等不明病因的疑难病中的新用途。
文档编号A61P17/06GK1460519SQ0314137
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者许鸿章, 陈汝贤, 张瑞, 鲁敏 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在治疗银屑病和脂溢性皮炎中的新用途。
本实验室对博宁霉素的前期研究发现，该抗生素不仅对实验动物的肿瘤细胞具有明显的抑制作用，且毒性较低[发明专利公报，15(41)公开号CN1231340A]，而且进一步的研究表明，它对银屑病(牛皮癣)和脂溢性皮炎也有肯定的作用。本发明所使用的博宁霉素(Z-893)是从争光霉素复合物分离得到的一个新化合物。争光霉素是由轮枝链霉菌平阳变种(Streptomyces verticillusvar.pingyangensis n.sp)产生的一组具抗肿瘤活性的复合物。博宁霉素可以用轮枝链霉菌平阳变种经深层发酵培养，分离提取制备得到。博宁霉素具有以下化学结构式 R＝NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3MW1540(M+1，FAB-MS)C62H98N20O22S2由于博宁霉素毒性低，既可全身用药，也可局部外用，全身用药时对自身免疫系统和造血系统无损害，对重要器官如心、肝、肾和肺部基本没有影响，且无局部刺激作用，这是一般抗肿瘤药所不具备的优点。因此将博宁霉素作为一种治疗银屑病(牛皮癣)、脂溢性皮炎等不明病因的疑难疾患专用药物进行研究开发具有良好的前景。
本发明的目的是提供一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在制备治疗银屑病、脂溢性皮炎药物中的新用途。
1)、用药博宁霉素粉针剂(中国医学科学院医药生物技术研究所提供)；甲氨蝶呤(北京医科大学实验药厂生产，批号20000502)；博宁霉素药膏和甲氨蝶呤药膏均为自制。本发明使用的外用药可以是霜剂、软膏、搽剂、凝胶剂等。
2)、动物昆明种小白鼠(沈阳陆军总医院动物室提供，合格证号10-5113)。
3)、方法A、对小鼠雌激素期阴道上皮有丝分裂的影响取雌性健康小白鼠70只，20-30g。腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每日1次，连续3日，使其处于雌激素期，然后按表1随机分为7组，每组10只，阳性对照药(甲氨蝶呤1mg/kg)和博宁霉素腹腔注射，高剂量组(10mg/kg)、低剂量组(5mg/kg)，每日ip1次，连续3天，外用对照药(0.1％甲氨蝶呤药膏)和博宁霉素外用药膏(0.1％和0.05％)组，每日涂抹阴道一次，连续3天。末次药后一小时，腹腔注射秋水仙碱2mg/kg，6h后后处死小鼠，取其阴道组织，用10％福尔马林固定，石腊包埋，HE染色。光镜下计数300个阴道上皮基底细胞的有丝分裂数，其百分率为有丝分裂指数(表1)。
表1对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响(n＝10)组别剂量 给药方式 有丝分裂指数模型对照 18.196±2.957甲氨蝶呤1mg/kg 腹腔注射 5.580±2.722***博宁霉素(针剂) 5mg/kg 腹腔注射 15.338±3.129*105mg/kg 腹腔注射 13.723±3.033**甲氨蝶呤药膏0.1％外用涂抹 5.077±1.154***博宁霉素(膏剂) 0.05％ 外用涂抹 6.634±1.8020.1％外用涂抹 5.763±1.431***与模型对照组比较，-P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.001。
B、对小鼠尾部表皮厚度和颗粒层形成的影响取健康小白鼠70只，雌雄各半，按表2随机分成7组，每组10只，阳性对照药甲氨蝶呤隔日腹腔注射一次，共计8次，博宁霉素高、低剂量组每日腹腔注射一次，共计15次。外用对照药甲氨蝶呤药膏和0.1％及0.05％博宁霉素药膏，每日涂抹鼠尾一次，连续15日，末次药后2h处死全部小鼠，取距鼠尾根部1.8cm处背部皮肤一长条，用10％福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色，于光镜下(400X)测量鼠尾表皮厚度和颗粒层形成情况(表2)。
表2对小鼠尾部表皮厚度和颗粒层形成的影响给药方式组别剂量表皮厚度 颗粒层(次数)对照组 11.28±3.335.8±3.4甲氨蝶呤(针剂) 1mg/kg腹腔注射(8) 10.81±2.0717.2±5.6*博宁霉素(针剂) 5mg/kg腹腔注射(15) 9.54±1.45 20.1±5.6*10mg/kg 腹腔注射(15) 8.35±0.67 25.8±6.6*ΔΔ甲氨蝶呤(膏剂) 0.1％ 外用(15) 13.6±2.21 25.4±7.3*博宁霉素(膏剂) 0.05％外用(15) 14.8±2.38 33.2±8.9*Δ0.1％ 外用(15) 15.30±1.7435.1±8.6*ΔΔ与对照组比较，*P＜0.001；与甲氨蝶呤组比较，ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01C、对小鼠T淋巴细胞增殖反应的影响取NIH健康小鼠无菌操作取脾，用含5％小牛血清的Hank’s液，制成脾细胞悬液，经2000r/min离心后，弃上清液，加入RPMI1640培养液离心洗涤3次，调细胞浓度至7×106/ml，铺板加样，设三复孔，每孔取脾细胞悬液100μl，再加入ConA及被试药物，使每孔最终体积为200μl，受试药物博宁霉素的浓度分别为1000、100、10、1、0.1、0.01、(μg/ml)，甲氨喋呤，浓度分别为100、10、1(μg/ml)，另设ConA对照组。置37℃孵箱孵育48小时，然后每孔加入噻唑蓝10μl(5mg/ml)，继续孵育4小时。小心吸去上清，每孔加入二甲基亚砜100μl，震荡10分钟后于570nm处测定OD值。以此反映T淋巴细胞的增殖程度(表3)。
上述试验结果表明，博宁霉素无论腹腔注射，还是局部外用，对小鼠雌激素期阴道上皮的有丝分裂均有明显的抑制作用。其抑制程度与药物剂量和给药方式密切相关，与已知在临床上对银屑病有显著疗效的甲氨蝶呤相比，局部外用两者药效相近。博宁霉素10mg/kg及5mg/kg腹腔注射连续15天，对小鼠尾部表皮颗粒层形成具有明显的促进作用(P＜0.01)，局部用药作用更强。而且两种给药途径药效均优于甲氨蝶呤。此外，博宁霉素和甲氨蝶呤局部外用均显示不同程度诱导颗粒细胞和棘细胞增生、使表皮增厚的作用。从表3看出，博宁霉素从1μg/ml～1000μg/ml对T淋巴细胞增殖的抑制作用依次递增，呈现很好的量效关系。甲氨蝶呤是临床上治疗银屑病的常用有效药物。通过比较发现在100μg/ml浓度下，博宁霉素对T淋巴细胞增生的抑制作用明显大于甲氨蝶呤。
表3.博宁霉素对小鼠T淋巴细胞增殖反应的影响组别 浓度(μg/ml) OD值X±SD P博宁霉素 1000 0.210.227±0.021P＜0.0010.220.251000.320.350±0.036P＜0.010.340.3910 0.590.580±0.036P＜0.050.540.611 0.900.770±0.125P＞0.050.760.650.10.550.607±0.055P＞0.050.610.660.01 0.590.637±0.050P＜0.050.690.63甲氨蝶呤 1000.490.503±0.023P＜0.010.490.5310 0.6 0.527±0.064P＜0.050.490.491 0.510.550±0.035P＜0.050.570.57ConA对照0.700.687±0.0150.690.67二、博宁霉素对银屑病和脂溢性皮炎的疗效观察1、耐受性试验1)、动物临床健康雄性成年犬3条，购入后隔离饲养7天，于此间接种犬六联疫苗。
2)、药品博宁霉素注射剂，3mg/支，冻干品(中国医学科学院医药生物技术研究所研制提供)。
3)、方法博宁霉素注射剂，使用前以注射用水稀释，作皮下注射，3条犬所用剂量分别为1mg/5kg、1mg/10kg、1mg/15kg体重。于給药前和給药后2、6、8小时分别测量犬的体温和心率，并对受试动物的精神状态、饮食欲及皮肤反应进行观察记录结果(表4)表4博宁霉素注射剂对健康犬实验结果单位T℃； P次/分犬名体重剂量 用药前用药后2h 用药后6h 用药后8h用药前 用药后 风团、疹块(kg)(mg/-kg) 等皮肤反应T PT PT P T P食欲 钦欲 食欲 钦欲苏联红 30.21/5 38.8 38 38.8 46 38.3 50 38.7 48 正常 正常 正常 正常无大白熊 25.81/1037.9 26 37.7 24 38.2 28 38.6 30 正常 正常 正常 正常无狼青31.01/1537.7 27 37.5 30 37.6 30 38.6 26 正常 正常 正常 正常无给药后3条犬的精神状态良好，饮食欲正常，体温和心率的变化均在正常范围内，经给药后连续3天观察，未发现任何过敏性反应。
2、药效学试验1)、动物具有典型临床症状的脂溢性皮炎病犬21条，平均年龄3.8岁(0.5岁-7.5岁)，平均体重6.8kg(2.1-27kg)。其中雄性7条，雌性14条。患有银屑病变犬3条，雄性1条，雌性2条。以上21条犬在治疗前均行皮肤取样(于病变与健康皮肤交界处取样，以刮出血为度)，对所取样品进行涂片观察和真菌培养，以排除蠕形螨、疥螨、虱、蚤等体外寄生虫及皮肤真菌病。
2)、药品博宁霉素注射剂，3mg/支，冻干品(中国医学科学院医药生物技术研究所研制提供)。注射前以注射用水稀释，浓度为1mg/ml。
3)、方法按1mg/5kg体重的剂量给患犬皮下注射，隔日一次，5次为一疗程。一疗程无明显改善者间隔3天进行第二疗程。
4)、疗效患犬临床症状消失，皮损消退为治愈；患犬临床症状明显减轻，皮损消退50％以上为好转；临床症状及皮损未改变为无效(表5)。
表5博宁霉素注射剂对犬脂溢性皮炎及银屑病病变的治疗效果
以上结果表明，在第一疗程中博宁霉素注射剂对犬脂溢性皮炎的治疗效果比较明显，在所有21个病例中，两个疗程总治愈率为57％(12/21)，总有效率为90.5％(19/21)，无效占9.5％(2/21)。对于银屑病患犬，3条犬在第一疗程后均表现好转，在第二疗程中1例痊愈，2例80％以上皮损消退，仍属好转。这些结果比以往采用激素疗法和二十碳五烯酸治疗效果提高20％左右(KralF，Schwartzman R M.Veterinary and comparative dermatology[M].J BLippincott Company，1964)，同时，对银屑病变也有明显的治疗作用。发明效果由于博宁霉素毒性低，既可全身用药，也可局部外用，全身用药时对自身免疫系统和造血系统无损害，对重要器官如心、肝、肾和肺部基本没有影响，且无局部刺激作用，这是一般抗肿瘤药所不具备的优点。因此开发出博宁霉素在治疗银屑病(牛皮癣)和脂溢性皮炎等不明病因的疑难疾病中的新用途是可能的，其前景是良好的。
权利要求
1.博宁霉素在制备治疗银屑病和脂溢性皮炎药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于给药方式可以是通过针剂注射内用，也可以是皮肤患处涂药外用。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤抗生素博宁霉素在治疗银屑病及脂溢性皮炎中的新用途，动物模型试验表明，该药对小鼠激素期阴道上皮有丝分裂有明显抑制作用，又促进小鼠尾表皮颗粒层形成，并对T淋巴细胞增生有明显抑制作用；进一步的药效学研究证明，博宁霉素不仅对银屑病有效，而且对脂溢性皮炎取得更为满意的结果，由于博宁霉素毒性较低，不损害机体免疫和造血功能，无局部刺激，有望开发出该药在治疗银屑病、脂溢性皮炎等不明病因的疑难病中的新用途。
文档编号A61P17/06GK1460519SQ0314137
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者许鸿章, 陈汝贤, 张瑞, 鲁敏 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所
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