含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途的制作方法
专利名称：含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途，具体地说，涉及一类具有抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用的含氟异黄酮类衍生物。
本发明的技术构思是这样的为了增强异黄酮类化合物的活性，发明人将含氟基团引入异黄酮类化合物中，以获得一种新型的含氟异黄酮衍生物，以提高异黄酮类化合物的生物活性，以满足临床用药的需要。
本发明的含氟异黄酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’其中，R代表氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基。
本发明优选的化合物包括4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮(代号102)4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
本发明还包括所述及的化合物的盐，所说的盐包括钠盐、钾盐或钙盐，优选钠盐。
本发明的化合物的制备方法如下其中具有通式(1)的化合物的制备方法包括如下步骤将市售产品A与B在催化剂和溶剂作用下得到具有通式C的化合物。
反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者混合物，优选水；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
参照文献(Nirada Devi，et al.Indian J.Chem.1993，2B874)公开的方法，具有通式C的化合物在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂为DMF、吡啶或三乙胺中的一种或者混合物，优选DMF；所说的催化剂为ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，优选ZnCl2/POCl3。
反应通式如下 具有通式(2)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为Zn、Pt或Pd中的一种或者混合物，优选Zn；反应通式如下 具有通式(3)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为KOH、NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH；
反应通式如下 具有通式(4)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
反应通式如下 本发明的化合物的制备方法还包括如下方法4’5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮。
所说的溶剂为二氧六环、氢氧化钠水溶液；反应式如下 将具有结构通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选氢氧化钠。
对本发明的化合物进行了如下的药理实验抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB法检测通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的细胞毒作用，其IC50值为0.06～25.0nM。体内实验是这样进行的给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，连续9天，可显著抑制Lewis肺瘤的生长，抑制率为92.3％。若腹腔注射5-25mg/kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180留生长，半数抑制率为0.1-10mg/kg。
镇静催眠方面0.01-0.50mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的镇静催眠作用。
抗菌方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的抗菌作用，其MIC为0.0016-23.10μg/ml。
降血糖方面口服0.1-40mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物7天后检测血糖浓度发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血糖浓度降低50.1-90.1％。
降血压方面口服1.0-25mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物14天后检测血压发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血压降低40-60mmHg。
抗病毒方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能显著抑制HIV-1病毒的生长繁殖。
急性毒性实验以1次大剂量给小白鼠灌胃通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度，并在实验结束时处死小白鼠进行剖解，以获得通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物毒性资料。连续观察14天，小白鼠无明显行为异常，也未出现死亡，实验设定的最高剂量1000mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明，本发明的化合物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。
因此，本发明的化合物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物。
本发明的化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体包括稀释剂，如水、填充剂，如淀粉、润湿剂，如甘油、粘合剂，如纤维素衍生物等，并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液，按常规给药，优先口服给药，剂量为0.001～25mg/kg体重。
由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物具有优良的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
相关数据如下4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2(代号101)MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1662(C＝O)，3319，3528(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.599(1H，d，J＝2.4)，6.820(2H，d，J＝12.0)，6.867(1H，d，J＝2.4)，7.371(2H，d，J＝12.0)，7.427(1H，t，J＝72.8)，8.244(1H，s)，9.550(1H，s)，12.994(1H，s)；19FNMR(300MHz)-84.372(d，J＝72.8).Anal.Calcd.for C16H10F2O5C，60.08，H，3.15；Found C，60.07，H，2.94.
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮3(代号102)MS(EI，70ev)m/z370；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)，3074(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.561(1H，t，J＝73.8)，6.590(1H，d，J＝2.4)，6.638(1H，t，J＝72.3)，6.684(1H，d，J＝2.4)，7.229(2H，d，J＝9.0)，7.551(2H，d，J＝9.0)，7.975(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.953(d，J＝73.8)，-82.414(d，J＝72.3).Anal.Calcd.for C17H10F4O5C，55.31，H，2.74；Found C，55.40，H，2.53.
实施例24’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)的制备将0.03mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解于25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在60℃反应4小时得目标产物4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z348；IRυmax(cm-1，KBr)1637(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.834(3H，s)，3.970(3H，s)，6.546(1H，d，J＝2.1)，6.642(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.940(2H，d，J＝8.7)，7.472(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.150(d，J＝72.4).
实施例34’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)的制备用0.03mol溴乙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z376；IRυmax(cm-1，KBr)1613(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.386-1.572(6H，m)，4.023-4.181(4H，m)，6.525(1H，d，J＝2.4)，6.628(1H，t，J＝72.6)，6.699(1H，d，J＝2.4)，6.931(2H，d，J＝8.4)，7.436(2H，d，J＝8.4)，7.780(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.085(d，J＝72.6).
实施例44’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)的制备用0.03mol溴丙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z404；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.972-1.120(4H，m)，1.157(3H，t，J＝7.5)，1.223(3H，t，J＝7.5)，3.987-4.164(4H，m)，6.643(1H，d，J＝2.4)，6.761(1H，t，J＝72.6)，6.807(1H，d，J＝2.4)，7.053(2H，d，J＝9.0)，7.547(2H，d，J＝9.0)，7.886(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.142(d，J＝72.6).
实施例54’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)的制备用0.03mol溴苄烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z500；IRυmax(cm-1，KBr)1647(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)4.636(4H，s)，7.314-7.342(18H，m)；19F NMR(300MHz)-82.161(d，J＝72.2).
实施例64’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)的制备用0.03mol溴庚烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z516；IRυmax(cm-1，KBr)1652(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.906-2.016(26H，m)，3.950(2H，t，J＝6.6)，4.047(2H，t，J＝6.6)，6.512(1H，d，J＝2.1)，6.648(1H，d，J＝2.1)，6.764(1H，t，J＝72.9)，6.893(2H，d，J＝9.0)，7.412(2H，d，J＝9.0)，7.759(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.897(d，J＝72.9).
实施例74’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)的制备用0.03mol溴辛烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z544；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.860-12.181(30H，m)，3.985-4.064(4H，m)，6.378(1H，d，J＝2.1)，6.423(1H，d，J＝2.1)，6.531(1H，t，J＝74.1)，7.155(2H，d，J＝8.7)，7.543(2H，d，J＝8.7)，7.748(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.555(d，J＝74.1).
实施例84’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)的制备用溴癸烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z600；IRυmax(cm-1，KBr)1658(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(38H，m)，3.966(2H，t，J＝6.6)，4.040(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.627(1H，t，J＝72.3)，6.674(1H，d，J＝2.1)，6.925(2H，d，J＝8.4)，7.423(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.052(d，J＝72.3).
实施例94’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮的制备(代号110)用0.01mol4’，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例1的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z384；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.917(3H，s)，6.535(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.793(1H，d，J＝2.4)，6.802(1H，d，J＝2.40)，7.167(2H，d，J＝8.7)，7.516(2H，d，J＝8.7)，7.867(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C18H12F4O5C，56.26，H，3.15；Found C，56.28，H，3.23.
实施例104’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮的制备(代号111)用0.01mol4’，5-二羟基-7-癸氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例8的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-癸氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z510；IRυmax(cm-1，KBr)1650(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.968(2H，t，J＝6.6)，6.516(1H，d，J＝2.1)，6.620(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.670(1H，d，J＝2.1)，6.927(2H，d，J＝8.4)，7.426(2H，d，J＝8.4)，7.758(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C27H30F4O5C，63.52，H，5.88；Found C，63.28，H，6.23.
实施例115-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)的制备将0.02mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在0℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z334；IRυmax(cm-1，KBr)1630(C＝O)，3326(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.868(3H，s)，6.542(1H，d，J＝2.1)，6.630(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.955(2H，d，J＝8.7)，7.422(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.154(d，J＝72.4).
实施例125-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)的制备将0.03mol溴癸烷烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入？克催化剂K2CO325℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z460；IRυmax(cm-1，KBr)1655(C＝O)，3324(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.954(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.622(1H，t，J＝72.3)，6.654(1H，d，J＝2.1)，6.965(2H，d，J＝8.4)，7.425(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.050(d，J＝72.3).
实施例13参照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通过MTT比色法测定了本发明化合物的细胞毒作用，结果见表1。
表1
实施例14参照文献(李树新，等。中国药理学报，1996，12479)利用家兔ASS，研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对大鼠清醒以及睡眠的影响。其结果见表2。
表2
实施例15参照文献(张均田主编，现代药理实验方法。)研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对细菌、真菌的作用。其结果见表3。
表3
实施例16参照文献(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9869)的方法研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其结果见表4。
表4
实施例17含有通式(I)的化合物的片剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物125mg硬脂酸镁 4mg滑石粉 6mg乳糖 45mg淀粉 50mg实施例18含有通式(I)的化合物的胶囊剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物120mg硬脂酸镁 20mg滑石粉 20mg乳糖 45mg淀粉 20mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg
权利要求
1.一种含氟异黄酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN、SR、NR2、NRR’或-RCF2R’；其中，R与R’可以相同也可以不同，R与R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
2.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基或二氟代甲氧基中的一个。
3.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，所述含氟异黄酮衍生物包括4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)；5-羟基-4’，7-二-氟代甲氧基异黄酮(代号102)；4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)；4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)；4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)；4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)；4’，5-二-庚氧基-7-二二氟代甲氧基异黄酮(代号107)；4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)；4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)；4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)；4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)；5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)；5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
4.根据权利要求1、2或3所述的含氟异黄酮衍生物的盐。
5.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐，其特征在于，所述的盐为钠盐、钾盐或钙盐。
6.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，具有通式(1)的化合物包括如下步骤将A与B在催化剂和溶剂作用下得到化合物C，反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂包括乙醇、甲醇或水；所说的催化剂包括KOH，NaOH或Ca(OH)2；化合物C在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂包括DMF、吡啶或三乙胺；所说的催化剂包括ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，反应通式如下
7.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括Zn、Pt或Pd。
8.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括KOH、NaOH或Ca(OH)2。
9.根据权利要求5所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括KOH，NaOH或Ca(OH)2。
10.一种含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤4’，5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮，所说的溶剂为二氧六环与氢氧化钠水溶液，反应通式如下
11.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐的制备方法，其特征在于，将所说的含氟异黄酮衍生物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
12.含有治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐以及医药学上可接受的载体的组合物。
13.根据权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐在制备治疗抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途。通过药理实验证明，本发明的含氟异黄酮衍生物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。因此，本发明的含氟异黄酮衍生物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的含氟异黄酮衍生物具有疗效高、毒性低等优点。
文档编号A61P31/00GK1475488SQ0314148
公开日2004年2月18日 申请日期2003年7月9日 优先权日2003年7月9日
发明者卿凤翎, 郑兴 申请人:东华大学
技术领域：
本发明涉及一类含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途，具体地说，涉及一类具有抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用的含氟异黄酮类衍生物。
本发明的技术构思是这样的为了增强异黄酮类化合物的活性，发明人将含氟基团引入异黄酮类化合物中，以获得一种新型的含氟异黄酮衍生物，以提高异黄酮类化合物的生物活性，以满足临床用药的需要。
本发明的含氟异黄酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’其中，R代表氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基。
本发明优选的化合物包括4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮(代号102)4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
本发明还包括所述及的化合物的盐，所说的盐包括钠盐、钾盐或钙盐，优选钠盐。
本发明的化合物的制备方法如下其中具有通式(1)的化合物的制备方法包括如下步骤将市售产品A与B在催化剂和溶剂作用下得到具有通式C的化合物。
反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者混合物，优选水；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
参照文献(Nirada Devi，et al.Indian J.Chem.1993，2B874)公开的方法，具有通式C的化合物在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂为DMF、吡啶或三乙胺中的一种或者混合物，优选DMF；所说的催化剂为ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，优选ZnCl2/POCl3。
反应通式如下 具有通式(2)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为Zn、Pt或Pd中的一种或者混合物，优选Zn；反应通式如下 具有通式(3)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为KOH、NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH；
反应通式如下 具有通式(4)的化合物的制备方法包括如下步骤将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
反应通式如下 本发明的化合物的制备方法还包括如下方法4’5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮。
所说的溶剂为二氧六环、氢氧化钠水溶液；反应式如下 将具有结构通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选氢氧化钠。
对本发明的化合物进行了如下的药理实验抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB法检测通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的细胞毒作用，其IC50值为0.06～25.0nM。体内实验是这样进行的给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，连续9天，可显著抑制Lewis肺瘤的生长，抑制率为92.3％。若腹腔注射5-25mg/kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180留生长，半数抑制率为0.1-10mg/kg。
镇静催眠方面0.01-0.50mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的镇静催眠作用。
抗菌方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的抗菌作用，其MIC为0.0016-23.10μg/ml。
降血糖方面口服0.1-40mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物7天后检测血糖浓度发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血糖浓度降低50.1-90.1％。
降血压方面口服1.0-25mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物14天后检测血压发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血压降低40-60mmHg。
抗病毒方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能显著抑制HIV-1病毒的生长繁殖。
急性毒性实验以1次大剂量给小白鼠灌胃通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度，并在实验结束时处死小白鼠进行剖解，以获得通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物毒性资料。连续观察14天，小白鼠无明显行为异常，也未出现死亡，实验设定的最高剂量1000mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明，本发明的化合物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。
因此，本发明的化合物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物。
本发明的化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体包括稀释剂，如水、填充剂，如淀粉、润湿剂，如甘油、粘合剂，如纤维素衍生物等，并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液，按常规给药，优先口服给药，剂量为0.001～25mg/kg体重。
由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物具有优良的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
相关数据如下4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2(代号101)MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1662(C＝O)，3319，3528(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.599(1H，d，J＝2.4)，6.820(2H，d，J＝12.0)，6.867(1H，d，J＝2.4)，7.371(2H，d，J＝12.0)，7.427(1H，t，J＝72.8)，8.244(1H，s)，9.550(1H，s)，12.994(1H，s)；19FNMR(300MHz)-84.372(d，J＝72.8).Anal.Calcd.for C16H10F2O5C，60.08，H，3.15；Found C，60.07，H，2.94.
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮3(代号102)MS(EI，70ev)m/z370；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)，3074(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.561(1H，t，J＝73.8)，6.590(1H，d，J＝2.4)，6.638(1H，t，J＝72.3)，6.684(1H，d，J＝2.4)，7.229(2H，d，J＝9.0)，7.551(2H，d，J＝9.0)，7.975(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.953(d，J＝73.8)，-82.414(d，J＝72.3).Anal.Calcd.for C17H10F4O5C，55.31，H，2.74；Found C，55.40，H，2.53.
实施例24’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)的制备将0.03mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解于25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在60℃反应4小时得目标产物4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z348；IRυmax(cm-1，KBr)1637(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.834(3H，s)，3.970(3H，s)，6.546(1H，d，J＝2.1)，6.642(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.940(2H，d，J＝8.7)，7.472(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.150(d，J＝72.4).
实施例34’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)的制备用0.03mol溴乙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z376；IRυmax(cm-1，KBr)1613(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.386-1.572(6H，m)，4.023-4.181(4H，m)，6.525(1H，d，J＝2.4)，6.628(1H，t，J＝72.6)，6.699(1H，d，J＝2.4)，6.931(2H，d，J＝8.4)，7.436(2H，d，J＝8.4)，7.780(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.085(d，J＝72.6).
实施例44’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)的制备用0.03mol溴丙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z404；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.972-1.120(4H，m)，1.157(3H，t，J＝7.5)，1.223(3H，t，J＝7.5)，3.987-4.164(4H，m)，6.643(1H，d，J＝2.4)，6.761(1H，t，J＝72.6)，6.807(1H，d，J＝2.4)，7.053(2H，d，J＝9.0)，7.547(2H，d，J＝9.0)，7.886(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.142(d，J＝72.6).
实施例54’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)的制备用0.03mol溴苄烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z500；IRυmax(cm-1，KBr)1647(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)4.636(4H，s)，7.314-7.342(18H，m)；19F NMR(300MHz)-82.161(d，J＝72.2).
实施例64’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)的制备用0.03mol溴庚烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z516；IRυmax(cm-1，KBr)1652(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.906-2.016(26H，m)，3.950(2H，t，J＝6.6)，4.047(2H，t，J＝6.6)，6.512(1H，d，J＝2.1)，6.648(1H，d，J＝2.1)，6.764(1H，t，J＝72.9)，6.893(2H，d，J＝9.0)，7.412(2H，d，J＝9.0)，7.759(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.897(d，J＝72.9).
实施例74’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)的制备用0.03mol溴辛烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z544；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.860-12.181(30H，m)，3.985-4.064(4H，m)，6.378(1H，d，J＝2.1)，6.423(1H，d，J＝2.1)，6.531(1H，t，J＝74.1)，7.155(2H，d，J＝8.7)，7.543(2H，d，J＝8.7)，7.748(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.555(d，J＝74.1).
实施例84’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)的制备用溴癸烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z600；IRυmax(cm-1，KBr)1658(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(38H，m)，3.966(2H，t，J＝6.6)，4.040(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.627(1H，t，J＝72.3)，6.674(1H，d，J＝2.1)，6.925(2H，d，J＝8.4)，7.423(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.052(d，J＝72.3).
实施例94’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮的制备(代号110)用0.01mol4’，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例1的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z384；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.917(3H，s)，6.535(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.793(1H，d，J＝2.4)，6.802(1H，d，J＝2.40)，7.167(2H，d，J＝8.7)，7.516(2H，d，J＝8.7)，7.867(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C18H12F4O5C，56.26，H，3.15；Found C，56.28，H，3.23.
实施例104’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮的制备(代号111)用0.01mol4’，5-二羟基-7-癸氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例8的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-癸氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z510；IRυmax(cm-1，KBr)1650(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.968(2H，t，J＝6.6)，6.516(1H，d，J＝2.1)，6.620(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.670(1H，d，J＝2.1)，6.927(2H，d，J＝8.4)，7.426(2H，d，J＝8.4)，7.758(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C27H30F4O5C，63.52，H，5.88；Found C，63.28，H，6.23.
实施例115-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)的制备将0.02mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在0℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z334；IRυmax(cm-1，KBr)1630(C＝O)，3326(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.868(3H，s)，6.542(1H，d，J＝2.1)，6.630(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.955(2H，d，J＝8.7)，7.422(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.154(d，J＝72.4).
实施例125-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)的制备将0.03mol溴癸烷烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入？克催化剂K2CO325℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z460；IRυmax(cm-1，KBr)1655(C＝O)，3324(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.954(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.622(1H，t，J＝72.3)，6.654(1H，d，J＝2.1)，6.965(2H，d，J＝8.4)，7.425(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.050(d，J＝72.3).
实施例13参照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通过MTT比色法测定了本发明化合物的细胞毒作用，结果见表1。
表1
实施例14参照文献(李树新，等。中国药理学报，1996，12479)利用家兔ASS，研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对大鼠清醒以及睡眠的影响。其结果见表2。
表2
实施例15参照文献(张均田主编，现代药理实验方法。)研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对细菌、真菌的作用。其结果见表3。
表3
实施例16参照文献(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9869)的方法研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其结果见表4。
表4
实施例17含有通式(I)的化合物的片剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物125mg硬脂酸镁 4mg滑石粉 6mg乳糖 45mg淀粉 50mg实施例18含有通式(I)的化合物的胶囊剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物120mg硬脂酸镁 20mg滑石粉 20mg乳糖 45mg淀粉 20mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg
权利要求
1.一种含氟异黄酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN、SR、NR2、NRR’或-RCF2R’；其中，R与R’可以相同也可以不同，R与R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
2.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基或二氟代甲氧基中的一个。
3.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，所述含氟异黄酮衍生物包括4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)；5-羟基-4’，7-二-氟代甲氧基异黄酮(代号102)；4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)；4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)；4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)；4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)；4’，5-二-庚氧基-7-二二氟代甲氧基异黄酮(代号107)；4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)；4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)；4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)；4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)；5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)；5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
4.根据权利要求1、2或3所述的含氟异黄酮衍生物的盐。
5.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐，其特征在于，所述的盐为钠盐、钾盐或钙盐。
6.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，具有通式(1)的化合物包括如下步骤将A与B在催化剂和溶剂作用下得到化合物C，反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂包括乙醇、甲醇或水；所说的催化剂包括KOH，NaOH或Ca(OH)2；化合物C在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂包括DMF、吡啶或三乙胺；所说的催化剂包括ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，反应通式如下
7.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括Zn、Pt或Pd。
8.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括KOH、NaOH或Ca(OH)2。
9.根据权利要求5所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂包括KOH，NaOH或Ca(OH)2。
10.一种含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤4’，5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮，所说的溶剂为二氧六环与氢氧化钠水溶液，反应通式如下
11.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐的制备方法，其特征在于，将所说的含氟异黄酮衍生物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
12.含有治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐以及医药学上可接受的载体的组合物。
13.根据权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐在制备治疗抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途。通过药理实验证明，本发明的含氟异黄酮衍生物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。因此，本发明的含氟异黄酮衍生物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的含氟异黄酮衍生物具有疗效高、毒性低等优点。
文档编号A61P31/00GK1475488SQ0314148
公开日2004年2月18日 申请日期2003年7月9日 优先权日2003年7月9日
发明者卿凤翎, 郑兴 申请人:东华大学
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