乙基甲基氨甲酸3-[(1s)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐及其制备和医药用途的制作方法
专利名称：乙基甲基氨甲酸3-[(1s)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐及其制备和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域。具体涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐及其制备和医药用途。
背景技术：
现已证实乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的L-酒石酸盐(又名(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐；(S)-Rivastigmine(2R，3R)hydrogen tartrate)具有中枢选择性抑制胆碱酯酶活性而用于治疗早老性痴呆。
至今文献报道有关该化合物-L-酒石酸盐的合成均采用d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚(I)与乙基甲基氨甲酰氯(II)反应得d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚的乙基甲基氨甲酸酯(III)，再经(+)-0’0-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸(IV)拆分制得(S)-体(V)，由于光学纯度不够满意，其后再用L-酒石酸成盐制成(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐(VI)(DE.3805744；GB，2203040)。该路线的最大缺点是拆分后另一对映体(R)构型化合物不能被利用。其合成反应式如式1所示
式1 上述合成方法，由于采用化合物IV拆分获得的V的光学纯度不易达到质量要求，需与具有光学活性的L-酒石酸再次成盐，起到进一步的纯化作用。因此欲将化合物V直接与无光学活性的其他生理上可接受的酸成盐，将无法获得高纯度的成盐产物。故至今尚未有关于(S)利伐斯的明的其他生理上可接受盐及其制备的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是采用一种新的合成方法直接获得高纯度的光学活性(S)-利伐斯的明碱基，从而方便地制得(S)-利伐斯的明的各种生理上可接受的盐。
本发明公开的(S)-利伐斯的明的各种生理上可接受的盐采用下述式2所示合成方法获得式2 本发明采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(1)(m.p.116-117℃[α]D-56°(c，5，EtOH)，≥99.3％ee)为原料，与乙基甲基氨甲酰氯(2)进行酯化反应，一步就制得所需光学活性酯，即(S)利伐斯的明碱基(3)，再用各种酸(HA)成盐，制得光学活性目标产物(4)。
本发明酯化反应是在碱存在下于有机溶剂中进行。所述的酯化反应合适的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二氧六环，或上述溶剂的混合物。
所述的酯化反应合适的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或三甲胺。
酯化反应温度可在-20℃-70℃进行，优选的温度为0℃-35℃范围内进行。所得的酯(3)经常规处理后即可与所需的酸成盐。成盐优选反应溶剂有乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二丙醚、二异丙醚、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。
本发明所要解决的另一问题是公开由上述方法所制得的各种(S)利伐斯的明的生理上可接受的盐。
所述的生理上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐。
本发明所要解决的再一技术问题是公开上述(S)利伐斯的明的各种生理上可接受的盐在制备具有中枢选择性的胆碱酯酶抑制作用药物中的应用。所述的药物可用于治疗早老性痴呆。
本发明制备(S)利伐斯的明游离碱的方法比原合成方法简化有效，特别是不存在无法利用的R构型副产物的处理问题。由于直接采用光学活性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为起始原料，使得(S)利伐斯的明游离碱的光学纯度大大提高，可方便地制得的各种(S)利伐斯的明生理上可接受的盐，拓展了该药物的应用，同时降低了生产成本。
具体实施例方式
实施例1 盐酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-1)60％氢化钠4.2克(0.105mol)、四氢呋喃150ml和(1)16.5克(0.1mol)，混合后加乙基甲基氨甲酰氯(2)12.8克(0.105mol)，室温搅拌二小时，回收四氢呋喃后加乙醚提取，0.1mol/L氢氧化钠液洗涤、水洗，蒸去乙醚，得游离碱(3)[α]D-32.5(c，5，MeOH)。
将上述所得(3)溶于四氢呋喃中，加氯化氢四氢呋喃溶液成盐，析出沉淀过滤，得产物(4-1)，重结晶后m.p.131-132℃[α]D-10.95(c，5，MeOH)。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ1.20，1.26(2×t，J＝7.0Hz，3H)；1.88(d，J＝6.8Hz，3H)；2.62(d，J＝4.0Hz，3H)；2.77(d，J＝4.0Hz，3H)；3.00，3.09(2×s，3H)；3.41，3.49(2×q，J＝7.0Hz，2H)；4.25，4.26(2×q，J＝6.8Hz，1H)；7.20-7.29(m，2H)；7.40-7.50(m，2H)，1 2.57(br.S，1H)。
实施例2 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(3)氢氧化钠0.105mol，甲苯200ml和(1)16.5克(0.1mol)搅拌加乙基甲基氨甲酰氯12.8克(0.105mol)，室温搅拌二小时，用0.1mol/L NaOH液洗涤，水洗，减压蒸去甲苯，真空蒸馏，收集沸点115-117°(0.15mmHg)馏份，[α]D-32.5，得游离碱(3)。
实施例3 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(3)同实施例2方法制备，其中酯化用碱为甲醇钠，其它操作相同，得产物3。
实施例4 马来酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-3)取实施例2制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、四氢呋喃10ml、马来酸1.18克(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、四氢呋喃洗涤、干燥，得(4-3)。
实施例5 富马酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-4)取实施例2制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、异丙醇10ml、富马酸1.18克(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、异丙醇洗涤、干燥，得(4-4)。m.p.97-98℃[α]D-5.35(c，5，MeOH)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.18，1.26(2×t，J＝7.1Hz，3H)；1.71(d，J＝6.9Hz，3H)；2.75(s，6H)；2.98，3.10(2×s，3H)；3.40，3.51(2×q，J＝7.1Hz，2H)；4.43(q，J＝6.9Hz，1H)；6.69(s，2H)；7.22(dd，J＝8.0Hz，J＝1.7Hz，1H)；7.31(t，J＝1.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例6 枸橼酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-5)取实施例3制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、二丙醚10ml、枸橼酸1.96(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、二丙醚洗涤、干燥，得(4-5)实施例7(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐的制备取实施例1或实施例2中制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)，丙酮20ml，L-酒石酸1.6克(10.7mmol)，加热溶解后，冷却结晶，过滤，丙酮洗，干燥后得产物(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐。m.p.124.3-125.5℃[α]D+4.66°(c，5，EtOH)(文献报道m.p.123-125°，[α]D+4.7°，DE3805744，GB2203040)1HNMR(CDCl3)，δ1.18，1.24(2×t，J＝7Hz，3H)；1.70(d，J＝6.7Hz，3H)；2.66(s，6H)；2.97，3.07(2×s，3H)；3.39，3.47(2×q，J＝7Hz，2H)；4.32(q，J＝6.7Hz，1H)；4.42(s，2H)；7.0(br.4H)；7.18-7.30(m，3H)；7.41(t，J＝7.8Hz，1H)
权利要求
1.乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐，其特征在于所述的盐采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料，经与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化后，成盐获得。
2.根据权利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐，其特征在于其中所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐。
3.权利要求1所述盐的制备方法，其特征在于该方法采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料，与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化反应，得(S)利伐斯的明碱基，再与各种酸成盐，制得光学活性目标产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应采用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二氧六环，或上述溶剂的混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应采用的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或三甲胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应温度在-20℃-70℃进行。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述成盐反应采用的酸为盐酸、硫酸、马来酸、富马酸或枸橼酸。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述成盐反应采用的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二丙醚、二异丙醚、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。
9.权利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐在制备具有中枢选择性的胆碱酯酶抑制性作用药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3－[(1S)－1－(二甲氨基)乙基]苯酯各种生理上可接受的盐及其制备和医药用途。本发明采用光学活性的(S)－3－(1－二甲氨基乙基)苯酚为原料，与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化反应，一步获得光学活性酯，再与各种酸成盐，即得光学活性目标产物。本发明改进了现有合成方法，无R－构型副产物的处理问题，并使目标产物光学纯度大大提高，可方便地制得各种(S)利伐斯的明生理上可接受的盐。
文档编号A61P25/00GK1486973SQ0314199
公开日2004年4月7日 申请日期2003年7月31日 优先权日2003年7月31日
发明者周宁, 许杏祥, 周智善, 周 宁 申请人:上海三维制药有限公司
技术领域：
本发明涉及药物合成领域。具体涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐及其制备和医药用途。
背景技术：
现已证实乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的L-酒石酸盐(又名(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐；(S)-Rivastigmine(2R，3R)hydrogen tartrate)具有中枢选择性抑制胆碱酯酶活性而用于治疗早老性痴呆。
至今文献报道有关该化合物-L-酒石酸盐的合成均采用d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚(I)与乙基甲基氨甲酰氯(II)反应得d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚的乙基甲基氨甲酸酯(III)，再经(+)-0’0-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸(IV)拆分制得(S)-体(V)，由于光学纯度不够满意，其后再用L-酒石酸成盐制成(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐(VI)(DE.3805744；GB，2203040)。该路线的最大缺点是拆分后另一对映体(R)构型化合物不能被利用。其合成反应式如式1所示
式1 上述合成方法，由于采用化合物IV拆分获得的V的光学纯度不易达到质量要求，需与具有光学活性的L-酒石酸再次成盐，起到进一步的纯化作用。因此欲将化合物V直接与无光学活性的其他生理上可接受的酸成盐，将无法获得高纯度的成盐产物。故至今尚未有关于(S)利伐斯的明的其他生理上可接受盐及其制备的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是采用一种新的合成方法直接获得高纯度的光学活性(S)-利伐斯的明碱基，从而方便地制得(S)-利伐斯的明的各种生理上可接受的盐。
本发明公开的(S)-利伐斯的明的各种生理上可接受的盐采用下述式2所示合成方法获得式2 本发明采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(1)(m.p.116-117℃[α]D-56°(c，5，EtOH)，≥99.3％ee)为原料，与乙基甲基氨甲酰氯(2)进行酯化反应，一步就制得所需光学活性酯，即(S)利伐斯的明碱基(3)，再用各种酸(HA)成盐，制得光学活性目标产物(4)。
本发明酯化反应是在碱存在下于有机溶剂中进行。所述的酯化反应合适的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二氧六环，或上述溶剂的混合物。
所述的酯化反应合适的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或三甲胺。
酯化反应温度可在-20℃-70℃进行，优选的温度为0℃-35℃范围内进行。所得的酯(3)经常规处理后即可与所需的酸成盐。成盐优选反应溶剂有乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二丙醚、二异丙醚、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。
本发明所要解决的另一问题是公开由上述方法所制得的各种(S)利伐斯的明的生理上可接受的盐。
所述的生理上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐。
本发明所要解决的再一技术问题是公开上述(S)利伐斯的明的各种生理上可接受的盐在制备具有中枢选择性的胆碱酯酶抑制作用药物中的应用。所述的药物可用于治疗早老性痴呆。
本发明制备(S)利伐斯的明游离碱的方法比原合成方法简化有效，特别是不存在无法利用的R构型副产物的处理问题。由于直接采用光学活性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为起始原料，使得(S)利伐斯的明游离碱的光学纯度大大提高，可方便地制得的各种(S)利伐斯的明生理上可接受的盐，拓展了该药物的应用，同时降低了生产成本。
具体实施例方式
实施例1 盐酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-1)60％氢化钠4.2克(0.105mol)、四氢呋喃150ml和(1)16.5克(0.1mol)，混合后加乙基甲基氨甲酰氯(2)12.8克(0.105mol)，室温搅拌二小时，回收四氢呋喃后加乙醚提取，0.1mol/L氢氧化钠液洗涤、水洗，蒸去乙醚，得游离碱(3)[α]D-32.5(c，5，MeOH)。
将上述所得(3)溶于四氢呋喃中，加氯化氢四氢呋喃溶液成盐，析出沉淀过滤，得产物(4-1)，重结晶后m.p.131-132℃[α]D-10.95(c，5，MeOH)。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ1.20，1.26(2×t，J＝7.0Hz，3H)；1.88(d，J＝6.8Hz，3H)；2.62(d，J＝4.0Hz，3H)；2.77(d，J＝4.0Hz，3H)；3.00，3.09(2×s，3H)；3.41，3.49(2×q，J＝7.0Hz，2H)；4.25，4.26(2×q，J＝6.8Hz，1H)；7.20-7.29(m，2H)；7.40-7.50(m，2H)，1 2.57(br.S，1H)。
实施例2 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(3)氢氧化钠0.105mol，甲苯200ml和(1)16.5克(0.1mol)搅拌加乙基甲基氨甲酰氯12.8克(0.105mol)，室温搅拌二小时，用0.1mol/L NaOH液洗涤，水洗，减压蒸去甲苯，真空蒸馏，收集沸点115-117°(0.15mmHg)馏份，[α]D-32.5，得游离碱(3)。
实施例3 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(3)同实施例2方法制备，其中酯化用碱为甲醇钠，其它操作相同，得产物3。
实施例4 马来酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-3)取实施例2制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、四氢呋喃10ml、马来酸1.18克(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、四氢呋喃洗涤、干燥，得(4-3)。
实施例5 富马酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-4)取实施例2制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、异丙醇10ml、富马酸1.18克(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、异丙醇洗涤、干燥，得(4-4)。m.p.97-98℃[α]D-5.35(c，5，MeOH)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.18，1.26(2×t，J＝7.1Hz，3H)；1.71(d，J＝6.9Hz，3H)；2.75(s，6H)；2.98，3.10(2×s，3H)；3.40，3.51(2×q，J＝7.1Hz，2H)；4.43(q，J＝6.9Hz，1H)；6.69(s，2H)；7.22(dd，J＝8.0Hz，J＝1.7Hz，1H)；7.31(t，J＝1.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例6 枸橼酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制备(4-5)取实施例3制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)、二丙醚10ml、枸橼酸1.96(10.2mmol)、加热溶解、放冷析出结晶、过滤、二丙醚洗涤、干燥，得(4-5)实施例7(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐的制备取实施例1或实施例2中制得的游离碱(3)2.5克(10mmol)，丙酮20ml，L-酒石酸1.6克(10.7mmol)，加热溶解后，冷却结晶，过滤，丙酮洗，干燥后得产物(S)-利伐斯的明-L-酒石酸盐。m.p.124.3-125.5℃[α]D+4.66°(c，5，EtOH)(文献报道m.p.123-125°，[α]D+4.7°，DE3805744，GB2203040)1HNMR(CDCl3)，δ1.18，1.24(2×t，J＝7Hz，3H)；1.70(d，J＝6.7Hz，3H)；2.66(s，6H)；2.97，3.07(2×s，3H)；3.39，3.47(2×q，J＝7Hz，2H)；4.32(q，J＝6.7Hz，1H)；4.42(s，2H)；7.0(br.4H)；7.18-7.30(m，3H)；7.41(t，J＝7.8Hz，1H)
权利要求
1.乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐，其特征在于所述的盐采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料，经与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化后，成盐获得。
2.根据权利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐，其特征在于其中所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐。
3.权利要求1所述盐的制备方法，其特征在于该方法采用光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料，与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化反应，得(S)利伐斯的明碱基，再与各种酸成盐，制得光学活性目标产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应采用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二氧六环，或上述溶剂的混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应采用的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或三甲胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的酯化反应温度在-20℃-70℃进行。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述成盐反应采用的酸为盐酸、硫酸、马来酸、富马酸或枸橼酸。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述成盐反应采用的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二丙醚、二异丙醚、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。
9.权利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯盐在制备具有中枢选择性的胆碱酯酶抑制性作用药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3－[(1S)－1－(二甲氨基)乙基]苯酯各种生理上可接受的盐及其制备和医药用途。本发明采用光学活性的(S)－3－(1－二甲氨基乙基)苯酚为原料，与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化反应，一步获得光学活性酯，再与各种酸成盐，即得光学活性目标产物。本发明改进了现有合成方法，无R－构型副产物的处理问题，并使目标产物光学纯度大大提高，可方便地制得各种(S)利伐斯的明生理上可接受的盐。
文档编号A61P25/00GK1486973SQ0314199
公开日2004年4月7日 申请日期2003年7月31日 优先权日2003年7月31日
发明者周宁, 许杏祥, 周智善, 周 宁 申请人:上海三维制药有限公司
最新回复(0)