耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂的制作方法
专利名称：耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种能耐受干热灭活病毒处理并可在室温条件下快速复溶的冻干纤维蛋白原制剂。
背景技术：
纤维蛋白原即凝血因子I，是血浆蛋白的主要成份之一，分子量约为34万，纤维蛋白原在凝血酶的作用下可形成纤维蛋白，进而与血小板等一起形成稳固的纤维蛋白血栓，因而在临床上与凝血酶一起用于急救止血、创口粘合，也可单独通过静脉注射补充纤维蛋白原。
纤维蛋白原在液态时易失活，故临床所用的制剂均为冻干制剂，使用时用注射用水复溶，由于其特殊的分子性质，现有的冻干纤维蛋白原很难在室温下溶解，即使在较低浓度1～2％也需在30～37℃的较高温度下才能彻底溶解且溶解时间长达20-30分钟，不能适应临床上急救之需，这是现有纤维蛋白原冻干制剂的问题之一。
纤维蛋白原在临床应用时的另一个问题是安全性问题，因为现有的纤维蛋白原冻干制剂均为血制品，如果病毒灭活不彻底，就会造成病毒的传染。目前用于血液制品大规模生产的病毒灭活方法主要由S/D法、干热灭活法等。S/D法能破坏脂包膜病毒的外膜结构，因而可有效灭活艾滋病病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等脂包膜病毒，由于S/D法灭活病毒时条件比较温和，对纤维蛋白原的结构和活性几无破坏作用，因而已用于纤维蛋白原的大规模生产中。然而S/D法不能灭活非脂包膜病毒，因此，仅用S/D法处理的制品仍有传播甲肝等非脂包膜病毒的可能。
干热处理能有效灭活脂包膜和非脂包膜病毒，因此90年代就已用于PCC、VIII因子等血液制品的生产。干热灭活作为纤维蛋白原纯化、分装、冻干，真空密封等生产程序的最后一步，可避免制品的再污染，且干热灭活成本低，投资少，便于大规模生产，因此不失为一种理想的病毒灭活方法。但是，现有的干热灭活工艺应用到纤维蛋白原生产时，目前仍存在很大的问题，例如经100℃30分钟处理后，纤维蛋白原往往会出现轻度萎缩、发黄，冻干制品复溶时间大大延长，复溶后制品出现絮状物、颗粒，且凝固活力超过60秒，说明100℃干热破坏了纤维蛋白原的活性。若以80℃加热72小时处理，纤维蛋白原则出现严重萎缩、发黄，制品甚至不能复溶，说明纤维蛋白原已严重变性。加入甘氨酸作为稳定剂可减少干热对纤原的变性作用，但仍然不理想，特别是高浓度纤维蛋白原干热后制品即使在37℃下复溶，时间常超过30分钟，且生物活性大大下降。因此现有的纤维蛋白原制剂的配方，不适于上述干热灭活病毒的处理。
发明内容
本发明通过采用有效的稳定剂和合理的配方，从而提供一种可以耐干热法处理的冻干纤维蛋白原制剂，该制剂经干热法处理，不仅可确保灭活脂包膜和非脂包膜病毒，而且可使制剂在室温下快速复溶，大大方便了临床使用，尤其对急救用的纤维蛋白胶具有极其重要的意义。
本发明选用的稳定剂为精氨酸和山梨醇，其中精氨酸选用L-精氨酸及其常用盐，例如盐酸盐。制剂的配方及其配方比纤维蛋白原0.5-15％，优选为2-10％；L-精氨酸或L-精氨酸常用盐0.1-10％，优选为1-5％；山梨醇0.1-10％，优选为0.5-5％；配方中还可含有0.1-4％的亮氨酸，以及常用的NaCl、Tris和/或枸橼酸三钠适量。
本发明纤维蛋白原制剂的制备方法如下1.制备纤维蛋白原+稳定剂的冻干制剂将稳定剂L-精氨酸或其常用盐与山梨醇按一定配比制成水溶液，再按一定配比加入纤维蛋白原使之充分溶解，分装后按常规冻干，成冻干制剂。
2.干热灭活病毒将冻干制剂置80℃±2℃ 72小时或置98-100℃半小时干热处理即可。
本发明制剂也可采用S/D法和干热法双重灭活病毒工艺，以进一步确保制剂安全。
具体实施例方式
现结合实施例，对本发明制剂的制备方法，作详细的描述。
实施例1制备本发明纤维蛋白原制剂(干热法)按常规，调整血浆PH至6.8-7.2，加冷乙醇至8％浓度，温度降至-2℃左右，离心得到富含纤维蛋白原的沉淀，将沉淀溶于4倍10-37℃溶解液中，搅拌溶解，最终溶液含0.4％氯化钠、1.2％柠檬酸三钠、2％L-精氨酸盐酸盐、0.65％L-亮氨酸、2％山梨醇、纤维蛋白原2％、除菌分装，冻干，然后100℃30分钟水浴加热灭活病毒即可。
实施例2S/D法与干热法结合灭活病毒处理调整血浆PH至6.8-7.2，加乙醇至8％浓度，温度降至-2℃左右，离心得富含纤维蛋白原的沉淀。将沉淀溶于10～37℃溶解液1(含0.85％氯化钠，1.2％柠檬酸三钠、1％蔗糖)，过滤去除颗粒，然后加吐温80(Tween80)及磷酸三丁酯(TNBP)至最终浓度Tween80为1％、TNBP为0.3％，搅拌均匀，调节制品温度为24～30℃，保温至少6小时，以灭活脂包膜病毒。
上述S/D灭活处理后，将制品降温至0℃，加入冷乙醇，使最终反应液中乙醇为8％左右，温度逐渐调至-2℃左右，离心得到沉淀。
将沉淀再溶于10～37℃溶解液2(含0.85％氯化钠，1.2％柠檬酸三钠)中，降温至0℃，加入冷乙醇，使最终反应液中乙醇为8％左右，温度逐渐调至-2℃，离心或过滤得到纯化的沉淀。将此沉淀一份溶于2份20℃-25℃含稳定剂溶解液中(溶解液配方0.3％柠檬酸三钠，2.5％L-精氨酸盐酸盐，0.8％L-亮氨酸，2.5％山梨醇，PH6.8-7.2)搅拌约20分钟即可溶解，最终得的溶液中含纤维蛋白原6％、柠檬酸三钠0.6％、L-精氨酸2％、山梨醇2％、L-亮氨酸0.5％，除菌分装4ml/瓶，冻干，然后100℃30分钟水浴灭活病毒处理，即可制成高浓度冻干纤维蛋白原。
实施例3不同稳定剂配比制备的纤维蛋白原制剂性能指标的对比试验按实施例2方法获得经S/D处理后二次乙醇纯化后的沉淀，沉淀分成数份，分别按1∶2比例溶于下述不同稳定剂配方的溶解液中，观察并比较沉淀溶解时间、过滤速度、外观、滤损及制品液体稳定性。
分组编号 稳定剂溶液配方1 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、2.5％葡萄糖2 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、1％葡萄糖3 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、1％L-精氨酸盐酸盐2.5％山梨醇4 0.3％柠檬酸三钠、2.5％L-精氨酸盐酸盐、0.8％L-亮氨酸、2.5％山梨醇观察制剂溶解时间、外观、滤速、滤损、制品溶液状态稳定性(20℃24小时)，结果见表1。
表1 用不同配方溶解液制成的纤维蛋白原液体性状比较(编号同上)编号沉淀溶解时间外观 过滤速度 滤前蛋白 滤后蛋白 20℃稳定性1 难溶(＞60分) 乳白色混浊 极慢，滤板堵3.8％ 2.8％ 有凝块2 难溶(＞60分) 乳白色混浊 极慢，滤板堵3.9％ 2.9％ 有凝块3 20分 轻微乳光 快 4.5％ 4.0％ 无析出4 15分 澄明 最快4.5％ 4.0％ 无析出由表1显示配方中含精氨酸+山梨醇、精氨酸+亮氨酸+山梨醇成份能显著加快沉淀溶解速度、改善外观、减少过滤损失及改善制品的稳定性。
将上述过滤后制品，分别分装4ml/瓶，冷冻干燥(冻干)。制成冻干高浓度人纤维蛋白原，然后分别用2ml室温的注射用水复溶，观察复溶时间、外观、纤原浓度、Na+含量、凝固活力，结果见表2。
表2 冻干纤原用20℃注射用水复溶后质量指标(编号同上)编号溶解时间纤原浓度外观 Na+含量mmol/L 凝固活力(秒)1 ＞50分 5.2％有乳光、少 184 25难溶 量絮状物2 ＞50分 5.4％有乳光、少 181 26难溶 量絮状物3 5-10分 7.5％澄明 180 244 ＜5分7.5％澄明 146 25上述结果显示传统配方(组1，2)制成的纤原，在高浓度纤原、NaCl等渗条件下，用室温水复溶是十分困难的。而使用本发明新配方制成的纤原，可用室温水复溶，溶解时间可控制在20分钟以内，甚至可小于5分钟，大大方便临床使用，复溶后外观澄明。凝固活力各组无差异，说明新配方不影响纤原的凝固特性。
实施例4将实施例3各组冻干制品，置100℃水浴加热30分钟，然后冷却至室温。分别用2ml注射用水在室温下复溶，观察外观、复溶时间、凝固活力。结果见表3。
表3 100℃30分钟干热处理后各组制品质量情况
上述结果显示，传统配方(1，2)纤原制品不能耐受100℃干热处理，而本发明配方纤原制品经100℃干热30分钟后，除外观液体乳光有轻微上升外，其凝固特性、溶解性均无显著变化。
为比较研究干热处理纤原对制备纤维蛋白胶特性的影响，按临床使用方法，将复溶后纤原(4组)通过双联注射器与人凝血酶(500U/ml)混合，测其成胶时间、粘合力、弹性，结果见表4。
表4 100℃干热处理对纤维蛋白胶特性指标的作用
上述结果证实，本发明配方纤原经100℃干热处理后，依然保持理想的成胶特性，完全能满足临床止血、粘合伤口的要求。
实施例5将实施例3中各组份冻干后制品在80℃±2℃下连续保温72小时，冷却至室温。分别用2ml注射用水在室温下复溶，观察外观、复溶时间、凝固活力，结果见表5。
表5 80℃72小时干热处理后各组份制品质量情况
上述结果证实，含精氨酸加山梨醇的纤原，能耐受80℃72小时干热处理。本发明使纤维蛋白原制剂制备方法简单，成本低廉，不仅能耐干热灭活病毒，使制剂安全可靠，而且能在室温下快速复溶，满足了临床上救急的需要。
权利要求
1.一种耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂，由纤维蛋白原和稳定剂组成，其特征在于稳定剂由L-精氨酸或L-精氨酸盐和山梨醇组成。
2.按权利要求1所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的稳定剂还包括L-亮氨酸。
3.按权利要求2所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的稳定剂包括精氨酸或精氨酸盐酸盐、亮氨酸和山梨醇，制剂配比为纤维蛋白原0.5-15％L-精氨酸或其盐酸盐0.1-10％山梨醇0.1-10％
4.按权利要求3所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的制剂配比为纤维蛋白原2-10％L-精氨酸或其盐酸盐1-5％山梨醇0.5-5％还含有L-亮氨酸0.1-4％，适量NaCl，Tris和枸橼酸三钠。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种能耐受干热灭活病毒处理并可在室温条件下快速复溶的冻干纤维蛋白原制剂。本发明制剂由纤维蛋白原和稳定剂组成，采用的稳定剂包括L－精氨酸或其盐类和山梨醇，还包括L－亮氨酸、氯化钠、Tris或枸橼酸三钠。本制剂可采用干热法80℃72小时或100℃30分钟灭活病毒，方法简单成本低廉，制剂安全可靠，且能在室温下快速溶解，满足了临床上救急之需。
文档编号A61K9/19GK1488398SQ0314201
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月1日 优先权日2003年8月1日
发明者王强, 程燕, 堵疾, 阎晨, 王 强 申请人:上海新兴医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种能耐受干热灭活病毒处理并可在室温条件下快速复溶的冻干纤维蛋白原制剂。
背景技术：
纤维蛋白原即凝血因子I，是血浆蛋白的主要成份之一，分子量约为34万，纤维蛋白原在凝血酶的作用下可形成纤维蛋白，进而与血小板等一起形成稳固的纤维蛋白血栓，因而在临床上与凝血酶一起用于急救止血、创口粘合，也可单独通过静脉注射补充纤维蛋白原。
纤维蛋白原在液态时易失活，故临床所用的制剂均为冻干制剂，使用时用注射用水复溶，由于其特殊的分子性质，现有的冻干纤维蛋白原很难在室温下溶解，即使在较低浓度1～2％也需在30～37℃的较高温度下才能彻底溶解且溶解时间长达20-30分钟，不能适应临床上急救之需，这是现有纤维蛋白原冻干制剂的问题之一。
纤维蛋白原在临床应用时的另一个问题是安全性问题，因为现有的纤维蛋白原冻干制剂均为血制品，如果病毒灭活不彻底，就会造成病毒的传染。目前用于血液制品大规模生产的病毒灭活方法主要由S/D法、干热灭活法等。S/D法能破坏脂包膜病毒的外膜结构，因而可有效灭活艾滋病病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等脂包膜病毒，由于S/D法灭活病毒时条件比较温和，对纤维蛋白原的结构和活性几无破坏作用，因而已用于纤维蛋白原的大规模生产中。然而S/D法不能灭活非脂包膜病毒，因此，仅用S/D法处理的制品仍有传播甲肝等非脂包膜病毒的可能。
干热处理能有效灭活脂包膜和非脂包膜病毒，因此90年代就已用于PCC、VIII因子等血液制品的生产。干热灭活作为纤维蛋白原纯化、分装、冻干，真空密封等生产程序的最后一步，可避免制品的再污染，且干热灭活成本低，投资少，便于大规模生产，因此不失为一种理想的病毒灭活方法。但是，现有的干热灭活工艺应用到纤维蛋白原生产时，目前仍存在很大的问题，例如经100℃30分钟处理后，纤维蛋白原往往会出现轻度萎缩、发黄，冻干制品复溶时间大大延长，复溶后制品出现絮状物、颗粒，且凝固活力超过60秒，说明100℃干热破坏了纤维蛋白原的活性。若以80℃加热72小时处理，纤维蛋白原则出现严重萎缩、发黄，制品甚至不能复溶，说明纤维蛋白原已严重变性。加入甘氨酸作为稳定剂可减少干热对纤原的变性作用，但仍然不理想，特别是高浓度纤维蛋白原干热后制品即使在37℃下复溶，时间常超过30分钟，且生物活性大大下降。因此现有的纤维蛋白原制剂的配方，不适于上述干热灭活病毒的处理。
发明内容
本发明通过采用有效的稳定剂和合理的配方，从而提供一种可以耐干热法处理的冻干纤维蛋白原制剂，该制剂经干热法处理，不仅可确保灭活脂包膜和非脂包膜病毒，而且可使制剂在室温下快速复溶，大大方便了临床使用，尤其对急救用的纤维蛋白胶具有极其重要的意义。
本发明选用的稳定剂为精氨酸和山梨醇，其中精氨酸选用L-精氨酸及其常用盐，例如盐酸盐。制剂的配方及其配方比纤维蛋白原0.5-15％，优选为2-10％；L-精氨酸或L-精氨酸常用盐0.1-10％，优选为1-5％；山梨醇0.1-10％，优选为0.5-5％；配方中还可含有0.1-4％的亮氨酸，以及常用的NaCl、Tris和/或枸橼酸三钠适量。
本发明纤维蛋白原制剂的制备方法如下1.制备纤维蛋白原+稳定剂的冻干制剂将稳定剂L-精氨酸或其常用盐与山梨醇按一定配比制成水溶液，再按一定配比加入纤维蛋白原使之充分溶解，分装后按常规冻干，成冻干制剂。
2.干热灭活病毒将冻干制剂置80℃±2℃ 72小时或置98-100℃半小时干热处理即可。
本发明制剂也可采用S/D法和干热法双重灭活病毒工艺，以进一步确保制剂安全。
具体实施例方式
现结合实施例，对本发明制剂的制备方法，作详细的描述。
实施例1制备本发明纤维蛋白原制剂(干热法)按常规，调整血浆PH至6.8-7.2，加冷乙醇至8％浓度，温度降至-2℃左右，离心得到富含纤维蛋白原的沉淀，将沉淀溶于4倍10-37℃溶解液中，搅拌溶解，最终溶液含0.4％氯化钠、1.2％柠檬酸三钠、2％L-精氨酸盐酸盐、0.65％L-亮氨酸、2％山梨醇、纤维蛋白原2％、除菌分装，冻干，然后100℃30分钟水浴加热灭活病毒即可。
实施例2S/D法与干热法结合灭活病毒处理调整血浆PH至6.8-7.2，加乙醇至8％浓度，温度降至-2℃左右，离心得富含纤维蛋白原的沉淀。将沉淀溶于10～37℃溶解液1(含0.85％氯化钠，1.2％柠檬酸三钠、1％蔗糖)，过滤去除颗粒，然后加吐温80(Tween80)及磷酸三丁酯(TNBP)至最终浓度Tween80为1％、TNBP为0.3％，搅拌均匀，调节制品温度为24～30℃，保温至少6小时，以灭活脂包膜病毒。
上述S/D灭活处理后，将制品降温至0℃，加入冷乙醇，使最终反应液中乙醇为8％左右，温度逐渐调至-2℃左右，离心得到沉淀。
将沉淀再溶于10～37℃溶解液2(含0.85％氯化钠，1.2％柠檬酸三钠)中，降温至0℃，加入冷乙醇，使最终反应液中乙醇为8％左右，温度逐渐调至-2℃，离心或过滤得到纯化的沉淀。将此沉淀一份溶于2份20℃-25℃含稳定剂溶解液中(溶解液配方0.3％柠檬酸三钠，2.5％L-精氨酸盐酸盐，0.8％L-亮氨酸，2.5％山梨醇，PH6.8-7.2)搅拌约20分钟即可溶解，最终得的溶液中含纤维蛋白原6％、柠檬酸三钠0.6％、L-精氨酸2％、山梨醇2％、L-亮氨酸0.5％，除菌分装4ml/瓶，冻干，然后100℃30分钟水浴灭活病毒处理，即可制成高浓度冻干纤维蛋白原。
实施例3不同稳定剂配比制备的纤维蛋白原制剂性能指标的对比试验按实施例2方法获得经S/D处理后二次乙醇纯化后的沉淀，沉淀分成数份，分别按1∶2比例溶于下述不同稳定剂配方的溶解液中，观察并比较沉淀溶解时间、过滤速度、外观、滤损及制品液体稳定性。
分组编号 稳定剂溶液配方1 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、2.5％葡萄糖2 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、1％葡萄糖3 0.2％NaCl、0.3％柠檬酸三钠、1％L-精氨酸盐酸盐2.5％山梨醇4 0.3％柠檬酸三钠、2.5％L-精氨酸盐酸盐、0.8％L-亮氨酸、2.5％山梨醇观察制剂溶解时间、外观、滤速、滤损、制品溶液状态稳定性(20℃24小时)，结果见表1。
表1 用不同配方溶解液制成的纤维蛋白原液体性状比较(编号同上)编号沉淀溶解时间外观 过滤速度 滤前蛋白 滤后蛋白 20℃稳定性1 难溶(＞60分) 乳白色混浊 极慢，滤板堵3.8％ 2.8％ 有凝块2 难溶(＞60分) 乳白色混浊 极慢，滤板堵3.9％ 2.9％ 有凝块3 20分 轻微乳光 快 4.5％ 4.0％ 无析出4 15分 澄明 最快4.5％ 4.0％ 无析出由表1显示配方中含精氨酸+山梨醇、精氨酸+亮氨酸+山梨醇成份能显著加快沉淀溶解速度、改善外观、减少过滤损失及改善制品的稳定性。
将上述过滤后制品，分别分装4ml/瓶，冷冻干燥(冻干)。制成冻干高浓度人纤维蛋白原，然后分别用2ml室温的注射用水复溶，观察复溶时间、外观、纤原浓度、Na+含量、凝固活力，结果见表2。
表2 冻干纤原用20℃注射用水复溶后质量指标(编号同上)编号溶解时间纤原浓度外观 Na+含量mmol/L 凝固活力(秒)1 ＞50分 5.2％有乳光、少 184 25难溶 量絮状物2 ＞50分 5.4％有乳光、少 181 26难溶 量絮状物3 5-10分 7.5％澄明 180 244 ＜5分7.5％澄明 146 25上述结果显示传统配方(组1，2)制成的纤原，在高浓度纤原、NaCl等渗条件下，用室温水复溶是十分困难的。而使用本发明新配方制成的纤原，可用室温水复溶，溶解时间可控制在20分钟以内，甚至可小于5分钟，大大方便临床使用，复溶后外观澄明。凝固活力各组无差异，说明新配方不影响纤原的凝固特性。
实施例4将实施例3各组冻干制品，置100℃水浴加热30分钟，然后冷却至室温。分别用2ml注射用水在室温下复溶，观察外观、复溶时间、凝固活力。结果见表3。
表3 100℃30分钟干热处理后各组制品质量情况
上述结果显示，传统配方(1，2)纤原制品不能耐受100℃干热处理，而本发明配方纤原制品经100℃干热30分钟后，除外观液体乳光有轻微上升外，其凝固特性、溶解性均无显著变化。
为比较研究干热处理纤原对制备纤维蛋白胶特性的影响，按临床使用方法，将复溶后纤原(4组)通过双联注射器与人凝血酶(500U/ml)混合，测其成胶时间、粘合力、弹性，结果见表4。
表4 100℃干热处理对纤维蛋白胶特性指标的作用
上述结果证实，本发明配方纤原经100℃干热处理后，依然保持理想的成胶特性，完全能满足临床止血、粘合伤口的要求。
实施例5将实施例3中各组份冻干后制品在80℃±2℃下连续保温72小时，冷却至室温。分别用2ml注射用水在室温下复溶，观察外观、复溶时间、凝固活力，结果见表5。
表5 80℃72小时干热处理后各组份制品质量情况
上述结果证实，含精氨酸加山梨醇的纤原，能耐受80℃72小时干热处理。本发明使纤维蛋白原制剂制备方法简单，成本低廉，不仅能耐干热灭活病毒，使制剂安全可靠，而且能在室温下快速复溶，满足了临床上救急的需要。
权利要求
1.一种耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂，由纤维蛋白原和稳定剂组成，其特征在于稳定剂由L-精氨酸或L-精氨酸盐和山梨醇组成。
2.按权利要求1所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的稳定剂还包括L-亮氨酸。
3.按权利要求2所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的稳定剂包括精氨酸或精氨酸盐酸盐、亮氨酸和山梨醇，制剂配比为纤维蛋白原0.5-15％L-精氨酸或其盐酸盐0.1-10％山梨醇0.1-10％
4.按权利要求3所述的纤维蛋白原制剂，其特征在于所说的制剂配比为纤维蛋白原2-10％L-精氨酸或其盐酸盐1-5％山梨醇0.5-5％还含有L-亮氨酸0.1-4％，适量NaCl，Tris和枸橼酸三钠。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种能耐受干热灭活病毒处理并可在室温条件下快速复溶的冻干纤维蛋白原制剂。本发明制剂由纤维蛋白原和稳定剂组成，采用的稳定剂包括L－精氨酸或其盐类和山梨醇，还包括L－亮氨酸、氯化钠、Tris或枸橼酸三钠。本制剂可采用干热法80℃72小时或100℃30分钟灭活病毒，方法简单成本低廉，制剂安全可靠，且能在室温下快速溶解，满足了临床上救急之需。
文档编号A61K9/19GK1488398SQ0314201
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月1日 优先权日2003年8月1日
发明者王强, 程燕, 堵疾, 阎晨, 王 强 申请人:上海新兴医药股份有限公司
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