一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂及其制备方法
专利名称：一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型。
背景技术：
头痛是临床上常见的症状之一，每个成年人都可能或轻或重地体验过头痛的滋味。具体地说，头痛是指颜面或头颈、颅内外某个部位的疼痛或非疼痛性的不适。它的原因繁多，其中有些是严重的致命疾患，但病因诊断常引起困难。目前以头痛为主症者则可见于感染性发热性疾病，高血压病、颅内疾患、神经官能症、脑震荡和偏头痛等病。偏头痛一般常在青春期发病，部分患者有家族史，多因劳累、情绪因素、经期等诱发。目前在意大利，有近六分之一的人被偏头痛困扰。偏头痛的痛苦可以严重到令人瘫痪。你的头随心跳的搏动而突突地痛，通常只是在一侧，这种痛会持续数小时甚至数日。活动会令你恶心，对光和声响极度敏感。有时你还会在头痛出现之前先看到光点和其他幻觉。
目前治疗头痛和偏头痛的药物主要有两类，一类是口服型，主要剂型包括汤剂、片剂、散剂、胶囊剂和颗粒剂，这类药物都存在肝脏的首过效应，起效慢，治疗周期长等缺点；另一类为注射疗法，主要有经络按摩配合穴位注射治疗，清开灵注射剂加黄芪针剂静滴治疗，针刺合药物穴位注射治疗等。虽然虽避免了肝脏的首过效应，但治疗周期长且有疼痛，并且要长期接受治疗才能确保头痛不复发，治疗不便。另外，近年来出现了一些治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型，人的鼻腔长度约12cm-15cm，容积约15mL，鼻粘膜的总表面积约为150cm2，一般认为鼻腔粘液的平均pH值为5.5-6.5。鼻粘膜表面有众多纤毛，以1000次min-1左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为3-25mmmin-1，平均为6mmmin-1，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留有很大影响。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其称为较理想的粘膜给药途径。目前治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型有滴鼻剂和气雾剂，滴鼻剂是鼻腔给药的最简单的一种剂型，即以药物的溶液(包括混悬液)直接滴入鼻腔给药。该剂型配置简单，无需特殊的给药装置，特别适合临床上医务人员小量自制应用，但滴鼻剂也存在不少缺点，主要是定量不精确、药液在鼻腔分布不均匀、易从鼻腔流失等；气雾剂在治疗效果、吸收速度和生物利用度方面都比较好，但由于其气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，并且气雾剂要使用耐压容器，生产工艺较复杂。
发明内容
为了克服以上剂型存在的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种治疗效果好、生物利用度高、吸收快以及不会造成环境污染、生产工艺较简单的鼻腔喷雾剂。
本发明的另一目的在于提供一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法。
本发明治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，包括药物有效成份和辅料，其中药物有效成份由下述重量份的药物提取得到川芎提取物1-10份细辛提取物1-10份薄荷提取物1-10份辅料由吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯组成；药物有效成份的提取采用水蒸气蒸馏提取法或超临界流体萃取法得到；灌装喷雾剂时，首先将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后加入上述各药物提取液，充分混匀，灌装入鼻腔喷雾泵即得。
本发明治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂与以往别的剂型比较由于采用鼻腔给药，利用鼻腔内丰富的粘膜及血管，使药物具有吸收快、生物利用度高、效果显著等优点；与其他鼻腔给药剂比较由于采用鼻腔喷雾剂，不含抛射剂，不使用耐压容器，喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。
下面通过动物试验对本发明进行有效性实验。
试验1扭体法镇痛试验分别选定NIH小鼠50只，体重20g左右，雌雄各半，随机分为5组阴性对照组、阳性对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组。给药后，每只小鼠腹腔注射0.5％的醋酸溶液(0.2ml/10g)，记录小鼠在15min内的扭体次数。
扭体法镇痛试验结果(表中各数值为扭体次数)组空白麦角胺 太极通药物组别对照组 天液组组1 23 58 22 22 14 5 03 17 13 14 14 5 214 15 7 15 8 46 12 18 12 67 19 25 8 48 31 18 12 19 15 14 13 01030 17 15 2总145 114 89 16数均18.114.3 11.1 2数PP＜0.05 P＜0.01 P＜0.01该组中的P值是与空白对照组的比较。
试验2热板法整体试验分别选定NIH小鼠50只，体重20g左右，雌雄各半，随机分为5组阴性对照组、阳性对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组(试验前先经过初筛)。水浴温度在55摄氏度左右，给药30min、60min、90min后记录小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间，超过60s者以60s计。药后反应时间减去药前反应时间即得到延长值。
药后40分钟痛阈效应比较(热板法)药物组 太极通天液麦角胺痛阈提高率 64.7％ 9.9％19.0％试验结果表明，药物组痛阈提高率为64.7％(p＜0.01)，为所有实验中痛阈提高率最高。明显高于太极通天液和麦角胺对照组，显出了鼻腔吸入剂型在止痛方面的快速高效强大优势。
试验3鼻粘膜纤毛毒性试验分取青蛙上腭粘膜，一块供不同中药提取物用，另一块以生理盐水作对照用。用显微镜观察记录粘膜纤毛的持续运动时间，以对照作为100，求出试验块纤毛的持续运动时间相对于对照块的百分率。
试验结束取下粘膜后立即观察，结果显示生理盐水组纤毛清晰完整，纤毛运动活跃；给予药物后，纤毛较清晰，但摆动的纤毛数量少于生理盐水组；药物组对蟾蜍上腭纤毛运动相对抑制百分率为90.0％，对纤毛运动基本无影响，可评价为无纤毛毒性的药物。
具体实施例方式
实施例1首先用水蒸气蒸馏提取法提取川芎、细辛、薄荷中的有效成份，得到川芎提取物、细辛提取物、和薄荷提取物。
药物配方川芎提取物3份细辛提取物5份薄荷提取物2份辅料吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯各一份。
将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后按上述药物配方加入川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物，充分混匀后，灌入德国Pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵中，制得鼻腔喷雾剂。
实施例2首先用超临界流体萃取法提取川芎、细辛、薄荷中的有效成份，得到川芎提取物、细辛提取物、和薄荷提取物。
药物配方川芎提取物5份细辛提取物3份薄荷提取物2份辅料吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯各一份。
将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后按上述药物配方加入川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物，充分混匀后，灌入德国Pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵中，制得鼻腔喷雾剂。
权利要求
1.一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，包括药物有效成份和辅料，其特征在于药物有效成份由下述重量份的药物提取物组成川芎提取物1-10份细辛提取物1-10份薄荷提取物1-10份
2.根据权利要求1所述的一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，其特征在于辅料由吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯组成。
3.根据权利要求1所述的一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂制备方法，其特征在于首先提取得到各药物有效成份，然后将辅料溶于溶剂无水乙醇，再加入各药物有效成份，充分混匀后灌入鼻腔喷雾泵中制得。
4.根据权利要求3所述的治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于其药物有效成份的提取采用水蒸气蒸馏提取法。
5.根据权利要求3所述的治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于其药物有效成份的提取采用超临界流体萃取法。
全文摘要
本发明涉及一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂及其制备方法，配方包括药物有效成分和辅料，其药物有效成分由重量份为1－10份的川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物组成，药物有效成分的提取可以采用水蒸气蒸馏提取法或超临界流体萃取法得到，然后将辅料溶于溶剂无水乙醇，再加入各药物有效成分，充分混匀后灌入鼻腔喷雾泵中制得，本发明鼻腔喷雾剂利用鼻腔内丰富的粘膜及血管，使药物具有吸收快、生物利用度高、效果显著而且不含抛射剂，不使用耐压容器，喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快等优点。
文档编号A61K31/4965GK1579448SQ0314213
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者陈锡林, 王平, 李丽, 邓凤君, 吴志卿, 刘珺, 黄方, 吴恩国, 金忠其, 吕祖平, 葛彩华 申请人:浙江工业大学
技术领域：
本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型。
背景技术：
头痛是临床上常见的症状之一，每个成年人都可能或轻或重地体验过头痛的滋味。具体地说，头痛是指颜面或头颈、颅内外某个部位的疼痛或非疼痛性的不适。它的原因繁多，其中有些是严重的致命疾患，但病因诊断常引起困难。目前以头痛为主症者则可见于感染性发热性疾病，高血压病、颅内疾患、神经官能症、脑震荡和偏头痛等病。偏头痛一般常在青春期发病，部分患者有家族史，多因劳累、情绪因素、经期等诱发。目前在意大利，有近六分之一的人被偏头痛困扰。偏头痛的痛苦可以严重到令人瘫痪。你的头随心跳的搏动而突突地痛，通常只是在一侧，这种痛会持续数小时甚至数日。活动会令你恶心，对光和声响极度敏感。有时你还会在头痛出现之前先看到光点和其他幻觉。
目前治疗头痛和偏头痛的药物主要有两类，一类是口服型，主要剂型包括汤剂、片剂、散剂、胶囊剂和颗粒剂，这类药物都存在肝脏的首过效应，起效慢，治疗周期长等缺点；另一类为注射疗法，主要有经络按摩配合穴位注射治疗，清开灵注射剂加黄芪针剂静滴治疗，针刺合药物穴位注射治疗等。虽然虽避免了肝脏的首过效应，但治疗周期长且有疼痛，并且要长期接受治疗才能确保头痛不复发，治疗不便。另外，近年来出现了一些治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型，人的鼻腔长度约12cm-15cm，容积约15mL，鼻粘膜的总表面积约为150cm2，一般认为鼻腔粘液的平均pH值为5.5-6.5。鼻粘膜表面有众多纤毛，以1000次min-1左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为3-25mmmin-1，平均为6mmmin-1，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留有很大影响。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其称为较理想的粘膜给药途径。目前治疗头痛和偏头痛的鼻腔给药剂型有滴鼻剂和气雾剂，滴鼻剂是鼻腔给药的最简单的一种剂型，即以药物的溶液(包括混悬液)直接滴入鼻腔给药。该剂型配置简单，无需特殊的给药装置，特别适合临床上医务人员小量自制应用，但滴鼻剂也存在不少缺点，主要是定量不精确、药液在鼻腔分布不均匀、易从鼻腔流失等；气雾剂在治疗效果、吸收速度和生物利用度方面都比较好，但由于其气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，并且气雾剂要使用耐压容器，生产工艺较复杂。
发明内容
为了克服以上剂型存在的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种治疗效果好、生物利用度高、吸收快以及不会造成环境污染、生产工艺较简单的鼻腔喷雾剂。
本发明的另一目的在于提供一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法。
本发明治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，包括药物有效成份和辅料，其中药物有效成份由下述重量份的药物提取得到川芎提取物1-10份细辛提取物1-10份薄荷提取物1-10份辅料由吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯组成；药物有效成份的提取采用水蒸气蒸馏提取法或超临界流体萃取法得到；灌装喷雾剂时，首先将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后加入上述各药物提取液，充分混匀，灌装入鼻腔喷雾泵即得。
本发明治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂与以往别的剂型比较由于采用鼻腔给药，利用鼻腔内丰富的粘膜及血管，使药物具有吸收快、生物利用度高、效果显著等优点；与其他鼻腔给药剂比较由于采用鼻腔喷雾剂，不含抛射剂，不使用耐压容器，喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。
下面通过动物试验对本发明进行有效性实验。
试验1扭体法镇痛试验分别选定NIH小鼠50只，体重20g左右，雌雄各半，随机分为5组阴性对照组、阳性对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组。给药后，每只小鼠腹腔注射0.5％的醋酸溶液(0.2ml/10g)，记录小鼠在15min内的扭体次数。
扭体法镇痛试验结果(表中各数值为扭体次数)组空白麦角胺 太极通药物组别对照组 天液组组1 23 58 22 22 14 5 03 17 13 14 14 5 214 15 7 15 8 46 12 18 12 67 19 25 8 48 31 18 12 19 15 14 13 01030 17 15 2总145 114 89 16数均18.114.3 11.1 2数PP＜0.05 P＜0.01 P＜0.01该组中的P值是与空白对照组的比较。
试验2热板法整体试验分别选定NIH小鼠50只，体重20g左右，雌雄各半，随机分为5组阴性对照组、阳性对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组(试验前先经过初筛)。水浴温度在55摄氏度左右，给药30min、60min、90min后记录小鼠投入热板至出现舔后足的反应时间，超过60s者以60s计。药后反应时间减去药前反应时间即得到延长值。
药后40分钟痛阈效应比较(热板法)药物组 太极通天液麦角胺痛阈提高率 64.7％ 9.9％19.0％试验结果表明，药物组痛阈提高率为64.7％(p＜0.01)，为所有实验中痛阈提高率最高。明显高于太极通天液和麦角胺对照组，显出了鼻腔吸入剂型在止痛方面的快速高效强大优势。
试验3鼻粘膜纤毛毒性试验分取青蛙上腭粘膜，一块供不同中药提取物用，另一块以生理盐水作对照用。用显微镜观察记录粘膜纤毛的持续运动时间，以对照作为100，求出试验块纤毛的持续运动时间相对于对照块的百分率。
试验结束取下粘膜后立即观察，结果显示生理盐水组纤毛清晰完整，纤毛运动活跃；给予药物后，纤毛较清晰，但摆动的纤毛数量少于生理盐水组；药物组对蟾蜍上腭纤毛运动相对抑制百分率为90.0％，对纤毛运动基本无影响，可评价为无纤毛毒性的药物。
具体实施例方式
实施例1首先用水蒸气蒸馏提取法提取川芎、细辛、薄荷中的有效成份，得到川芎提取物、细辛提取物、和薄荷提取物。
药物配方川芎提取物3份细辛提取物5份薄荷提取物2份辅料吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯各一份。
将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后按上述药物配方加入川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物，充分混匀后，灌入德国Pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵中，制得鼻腔喷雾剂。
实施例2首先用超临界流体萃取法提取川芎、细辛、薄荷中的有效成份，得到川芎提取物、细辛提取物、和薄荷提取物。
药物配方川芎提取物5份细辛提取物3份薄荷提取物2份辅料吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯各一份。
将辅料溶于溶剂无水乙醇，然后按上述药物配方加入川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物，充分混匀后，灌入德国Pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵中，制得鼻腔喷雾剂。
权利要求
1.一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，包括药物有效成份和辅料，其特征在于药物有效成份由下述重量份的药物提取物组成川芎提取物1-10份细辛提取物1-10份薄荷提取物1-10份
2.根据权利要求1所述的一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂，其特征在于辅料由吐温、司盘、单硬脂酸甘油脂、蔗糖脂肪酸酯组成。
3.根据权利要求1所述的一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂制备方法，其特征在于首先提取得到各药物有效成份，然后将辅料溶于溶剂无水乙醇，再加入各药物有效成份，充分混匀后灌入鼻腔喷雾泵中制得。
4.根据权利要求3所述的治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于其药物有效成份的提取采用水蒸气蒸馏提取法。
5.根据权利要求3所述的治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于其药物有效成份的提取采用超临界流体萃取法。
全文摘要
本发明涉及一种治疗头痛和偏头痛的鼻腔喷雾剂及其制备方法，配方包括药物有效成分和辅料，其药物有效成分由重量份为1－10份的川芎提取物、细辛提取物和薄荷提取物组成，药物有效成分的提取可以采用水蒸气蒸馏提取法或超临界流体萃取法得到，然后将辅料溶于溶剂无水乙醇，再加入各药物有效成分，充分混匀后灌入鼻腔喷雾泵中制得，本发明鼻腔喷雾剂利用鼻腔内丰富的粘膜及血管，使药物具有吸收快、生物利用度高、效果显著而且不含抛射剂，不使用耐压容器，喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快等优点。
文档编号A61K31/4965GK1579448SQ0314213
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者陈锡林, 王平, 李丽, 邓凤君, 吴志卿, 刘珺, 黄方, 吴恩国, 金忠其, 吕祖平, 葛彩华 申请人:浙江工业大学
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