5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法
专利名称：5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，特别是一种工艺条件易于实现的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，属于有机合成技术范围。
背景技术：
5-羟甲基-呋喃唑酮(I)，全名3-(5-硝基呋喃甲叉胺基)-5-噁唑烷酮-(2)，它是在呋喃唑酮基础上增加一个羟甲基基团；呋喃唑酮是广谱杀菌剂，用于治疗细菌性痢疾、肠道和尿道感染，多年来大量用于动物药品和饲料添加剂，尤其是水产养殖业，由于呋喃唑酮几乎不溶于水，难以与饲料均匀混合，造成动物用药量大，体内残留量超标，从2002年起农业部已禁止呋喃唑酮用于动物药品和饲料添加剂；5-羟甲基-呋喃唑酮与呋喃唑酮相比，最大特点是在水中的溶解性增大，尤其是在热水中，这样动物用药量可相应减少，与饲料混合也均匀，不会造成动物之间用药不均，动物体内的残留量也相应减少；5-羟甲基-呋喃唑酮的分子结构式，由美国诺威奇医药公司(THE NORWICHPHARMACAL COMPANY)于1955年公开(专利号GB735136)，合成方法为先加43g氢氧化钠和250g百分之百的水合肼，加热至44℃，滴加110g的1-氯甘油，在85-90℃的温度下保温35分钟以上，逐步加热至回流，保温30分钟以后室温过液，过量的水合肼用真空蒸出，留下的物质加无水乙醇，不溶的氯化钠沉淀过滤除去，乙醇滤液加乙醇钠(金属钠与无水乙醇反应)、碳酸二乙脂，回流反应3小时即可得到5-羟甲基-呋喃唑酮。由于本方法在合成过程中所用到的水合肼为浓度100％的水合肼，使得采用此法制备5-羟甲基-呋喃唑酮的成本和工艺条件要求也过高，由于以上问题的限制而使得5-羟甲基-呋喃唑酮一直以来都未能得广泛的应用。
发明内容
本发明的目的主要是解决现有技术中5-羟甲基-呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5-羟甲基-呋喃唑酮制备方法。
本发明的上述目的主要是通过下述技术方案得以实现的先加浓度小于100％的水合肼水溶液或回收的水合肼，加热至80-90℃，滴加1-氯甘油，然后逐步升温至100-130℃，有回流保温一小时，之后降温至40-45℃时加氢氧化钠，在升温100℃保温10分钟，随后减压蒸馏回收水合肼，当蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，出现大量的氯化钠沉淀，降温，反应式如下 或先加入浓度小于100％的水合肼水溶液，加热升温至90℃，滴加缩水甘油，控制温度在95-100℃，然后100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，当没有液体蒸出时，降温，反应式如下 待温度降至70℃时加入甲醇钠，搅拌，在65℃加二甲脂，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，反应式如下 然后加水溶清(水作为溶剂)，加盐酸，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂，加热至84℃，保温20℃，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品，反应式如下 作为优选，所述的1-氯甘油可由水和环氧氯丙烷以11∶12(重量比)在104℃，PH值3-4下，以硫酸为催化剂合成，本法的1-氯甘油得率较高，比直接从市场上去购买1-氯甘油成本相对要低，反应式如下 作为优选，所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比为1∶1.6-1∶4.8，最佳值为1∶3.2。
作为优选，所述的大量的氯化钠沉淀可直接进入下一步反应，无需处理，相对于现有技术而言，减少了操作步骤，节省了成本。
作为优选，所述的碳酸二甲脂反应时以甲醇钠作为催化剂，与1-氯甘油的摩尔比为0.133∶1-0.333∶1，最佳值为0.199∶1。
因此，本发明具有操作条件简单，步骤少，易工业化，成本与呋喃唑酮差不多，产品得率高，产品的纯度高等特点，特别是操作条件的改变，使得5-羟甲基-呋喃唑酮可实现工业化生产和在医药上的推广应用。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。
实施例2先加入20％的水合肼水溶液200g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，安装回收装置，逐步升温至100℃以上，回收部分水，至温度上升至120-125℃，改为回流装置，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为35.5％。
实施例3
先加入98％的水合肼水溶液42g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，回收部分水，至温度上升至120-125℃，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.3％。
实施例4先加入80％的水合肼水溶液35g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.9g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为42％。
实施例5先加入40％水合肼水溶液100g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.4％。
实施例6先加入98％的水合肼水溶液32g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.8％。
实施例7先加入80％的水合肼水溶液75g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。
实施例8先加入80％的水合肼水溶液25g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为34.1％。
实施例9先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠6g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.6％，总收率为34.5％。
实施例10先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠15g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品23.8g，测得熔点为240-242℃，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为33.6％。
权利要求
1.5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，以1-氯甘油、水合肼、氢氧化钠、甲醇钠、二甲脂和5-硝基糖醛二乙酸脂为原料进行反应，其特征在于(1)浓度小于100％的水合肼水溶液或回收的水合肼，加热至80-90℃，滴加1-氯甘油，然后逐步升温至100-130℃，有回流保温一小时，之后降温至40-45℃时加氢氧化钠，在升温100℃保温10分钟，随后减压蒸馏回收水合肼，当蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，出现大量的氯化钠沉淀，降温；或先加入浓度小于100％的水合肼水溶液，加热升温至90℃，滴加缩水甘油，控制温度95-100℃，然后100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温；(2)待温度降至70℃时加入甲醇钠，搅拌，在65℃加碳酸二甲脂，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂；(3)然后加水溶清，加盐酸，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品。
2.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述1-氯甘油由水和环氧氯丙烷以11∶12(重量比)在104℃，PH值3-4下，以硫酸为催化剂合成。
3.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比为1∶1.6-1∶4.8。
4.据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比优选为1∶3.2。
5.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的大量的氯化钠沉淀可直接进入下一步反应。
6.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的碳酸二甲脂反应时以甲醇钠作为催化剂。
7.根据权利要求1或7所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的甲醇钠与1-氯甘油的摩尔比为0.133∶1-0.333∶1。
8.根据权利要求8所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的甲醇钠与1-氯甘油的摩尔比优选为0.199∶1。
全文摘要
本发明公开了一种5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法，以1－氯甘油、水合肼、氢氧化钠、甲醇钠、二甲脂和5－硝基糖醛二乙酸脂为原料进行反应，它的特点在于所使用的水合肼为浓度小于100％的水合肼水溶液；本发明主要是解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5－羟甲基－呋喃唑酮制备方法；本发明还解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备的制备过程中须处理大量的氯化钠沉淀的问题。
文档编号A61P31/04GK1513851SQ0314215
公开日2004年7月21日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者曹桂东, 吴伟荣 申请人:曹桂东
技术领域：
本发明涉及一种5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，特别是一种工艺条件易于实现的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，属于有机合成技术范围。
背景技术：
5-羟甲基-呋喃唑酮(I)，全名3-(5-硝基呋喃甲叉胺基)-5-噁唑烷酮-(2)，它是在呋喃唑酮基础上增加一个羟甲基基团；呋喃唑酮是广谱杀菌剂，用于治疗细菌性痢疾、肠道和尿道感染，多年来大量用于动物药品和饲料添加剂，尤其是水产养殖业，由于呋喃唑酮几乎不溶于水，难以与饲料均匀混合，造成动物用药量大，体内残留量超标，从2002年起农业部已禁止呋喃唑酮用于动物药品和饲料添加剂；5-羟甲基-呋喃唑酮与呋喃唑酮相比，最大特点是在水中的溶解性增大，尤其是在热水中，这样动物用药量可相应减少，与饲料混合也均匀，不会造成动物之间用药不均，动物体内的残留量也相应减少；5-羟甲基-呋喃唑酮的分子结构式，由美国诺威奇医药公司(THE NORWICHPHARMACAL COMPANY)于1955年公开(专利号GB735136)，合成方法为先加43g氢氧化钠和250g百分之百的水合肼，加热至44℃，滴加110g的1-氯甘油，在85-90℃的温度下保温35分钟以上，逐步加热至回流，保温30分钟以后室温过液，过量的水合肼用真空蒸出，留下的物质加无水乙醇，不溶的氯化钠沉淀过滤除去，乙醇滤液加乙醇钠(金属钠与无水乙醇反应)、碳酸二乙脂，回流反应3小时即可得到5-羟甲基-呋喃唑酮。由于本方法在合成过程中所用到的水合肼为浓度100％的水合肼，使得采用此法制备5-羟甲基-呋喃唑酮的成本和工艺条件要求也过高，由于以上问题的限制而使得5-羟甲基-呋喃唑酮一直以来都未能得广泛的应用。
发明内容
本发明的目的主要是解决现有技术中5-羟甲基-呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5-羟甲基-呋喃唑酮制备方法。
本发明的上述目的主要是通过下述技术方案得以实现的先加浓度小于100％的水合肼水溶液或回收的水合肼，加热至80-90℃，滴加1-氯甘油，然后逐步升温至100-130℃，有回流保温一小时，之后降温至40-45℃时加氢氧化钠，在升温100℃保温10分钟，随后减压蒸馏回收水合肼，当蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，出现大量的氯化钠沉淀，降温，反应式如下 或先加入浓度小于100％的水合肼水溶液，加热升温至90℃，滴加缩水甘油，控制温度在95-100℃，然后100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，当没有液体蒸出时，降温，反应式如下 待温度降至70℃时加入甲醇钠，搅拌，在65℃加二甲脂，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，反应式如下 然后加水溶清(水作为溶剂)，加盐酸，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂，加热至84℃，保温20℃，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品，反应式如下 作为优选，所述的1-氯甘油可由水和环氧氯丙烷以11∶12(重量比)在104℃，PH值3-4下，以硫酸为催化剂合成，本法的1-氯甘油得率较高，比直接从市场上去购买1-氯甘油成本相对要低，反应式如下 作为优选，所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比为1∶1.6-1∶4.8，最佳值为1∶3.2。
作为优选，所述的大量的氯化钠沉淀可直接进入下一步反应，无需处理，相对于现有技术而言，减少了操作步骤，节省了成本。
作为优选，所述的碳酸二甲脂反应时以甲醇钠作为催化剂，与1-氯甘油的摩尔比为0.133∶1-0.333∶1，最佳值为0.199∶1。
因此，本发明具有操作条件简单，步骤少，易工业化，成本与呋喃唑酮差不多，产品得率高，产品的纯度高等特点，特别是操作条件的改变，使得5-羟甲基-呋喃唑酮可实现工业化生产和在医药上的推广应用。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。
实施例2先加入20％的水合肼水溶液200g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，安装回收装置，逐步升温至100℃以上，回收部分水，至温度上升至120-125℃，改为回流装置，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为35.5％。
实施例3
先加入98％的水合肼水溶液42g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，回收部分水，至温度上升至120-125℃，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.3％。
实施例4先加入80％的水合肼水溶液35g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.9g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为42％。
实施例5先加入40％水合肼水溶液100g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.4％。
实施例6先加入98％的水合肼水溶液32g，加热升温至90℃，滴加缩水甘油18.5g，温度控制在95-100℃，加完后，100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温，直接进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品29.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.7％，总收率为41.8％。
实施例7先加入80％的水合肼水溶液75g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品25.8g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为36.4％。
实施例8先加入80％的水合肼水溶液25g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠9g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.2g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.4％，总收率为34.1％。
实施例9先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠6g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品24.5g，测得熔点为240-242℃(文献为241-243℃)，HPLC分析纯度为98.6％，总收率为34.5％。
实施例10先加入80％的水合肼水溶液50g，加热升温至80℃，滴加1-氯甘油27.5克，加完后，逐步升温至120-125℃，有回流，反应1小时，之后降温至40-45℃，加氢氧化钠10.5g，升温至100℃，保温10分钟，随后，减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，真空0.093Mpa，至没有液体蒸出，有大量固体氯化钠出现，无需处理，降温，进入下一步反应；温度降至70℃时，加甲醇钠15g，搅拌5分钟后，65℃加碳酸二甲脂25ml，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂，结束后加水溶清(水作溶剂)，加盐酸(32％)80ml，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂26.5g，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品23.8g，测得熔点为240-242℃，HPLC分析纯度为98.5％，总收率为33.6％。
权利要求
1.5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，以1-氯甘油、水合肼、氢氧化钠、甲醇钠、二甲脂和5-硝基糖醛二乙酸脂为原料进行反应，其特征在于(1)浓度小于100％的水合肼水溶液或回收的水合肼，加热至80-90℃，滴加1-氯甘油，然后逐步升温至100-130℃，有回流保温一小时，之后降温至40-45℃时加氢氧化钠，在升温100℃保温10分钟，随后减压蒸馏回收水合肼，当蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，出现大量的氯化钠沉淀，降温；或先加入浓度小于100％的水合肼水溶液，加热升温至90℃，滴加缩水甘油，控制温度95-100℃，然后100℃保温1小时，随后减压蒸馏回收水合肼，蒸馏至110℃，至没有液体蒸出，降温；(2)待温度降至70℃时加入甲醇钠，搅拌，在65℃加碳酸二甲脂，68℃左右回流反应30分钟，回收甲醇和碳酸二甲脂；(3)然后加水溶清，加盐酸，加热至65℃，加5-硝基糠醛二乙酸脂，加热至84℃，保温20分钟，析出黄色固体，降温至40℃，抽滤，水洗，乙醇洗，烘干后得产品。
2.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述1-氯甘油由水和环氧氯丙烷以11∶12(重量比)在104℃，PH值3-4下，以硫酸为催化剂合成。
3.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比为1∶1.6-1∶4.8。
4.据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼和1-氯甘油的摩尔比优选为1∶3.2。
5.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的大量的氯化钠沉淀可直接进入下一步反应。
6.根据权利要求1所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的碳酸二甲脂反应时以甲醇钠作为催化剂。
7.根据权利要求1或7所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的甲醇钠与1-氯甘油的摩尔比为0.133∶1-0.333∶1。
8.根据权利要求8所述的5-羟甲基-呋喃唑酮的合成方法，其特征在于所述的甲醇钠与1-氯甘油的摩尔比优选为0.199∶1。
全文摘要
本发明公开了一种5－羟甲基－呋喃唑酮的合成方法，以1－氯甘油、水合肼、氢氧化钠、甲醇钠、二甲脂和5－硝基糖醛二乙酸脂为原料进行反应，它的特点在于所使用的水合肼为浓度小于100％的水合肼水溶液；本发明主要是解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备方法存在的需使用浓度为100％的水合肼和工艺条件要求过高问题，旨在提供一种简单、易工业化、成本与呋喃唑酮差不多的5－羟甲基－呋喃唑酮制备方法；本发明还解决了现有技术中5－羟甲基－呋喃唑酮的制备的制备过程中须处理大量的氯化钠沉淀的问题。
文档编号A61P31/04GK1513851SQ0314215
公开日2004年7月21日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者曹桂东, 吴伟荣 申请人:曹桂东
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