三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法
专利名称：三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药品注射液，成尤其是三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
背景技术：
三磷酸腺苷二钠为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量。动物试验证明本品可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗(心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等，亦用于肝炎、急性灰脊髓炎、进行性肌萎缩等)。三磷酸腺苷二钠原料及注射液收载于中华人民共和国卫生部第六册。属国家基本药物。目前市场供应的只有水针剂，剂型较单一，肌肉或静脉注射。由于静脉注射前的取液混合，带来了一些缺点，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点，研制含上述稳定剂的三磷酸腺苷二钠注输液产品，本发明的另一目的为研制该种注输液的制备方法。
本发明的技术方案为本发明的三磷酸腺苷二钠注射液由作为活性成分的三磷酸腺苷二钠与稳定剂、缓冲剂等药用载体组成，其中三磷酸腺苷二钠与药用载体以含0.01-1.0％的三磷酸腺苷二钠与含0.01-50.0％药用稳定剂(重量)的任意比例组成。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中的药用载体有缓冲剂如磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，还有注射用水。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中可以不含或同时含有一种或几种等缓冲剂。
本发明的另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，该方法包括下列步骤1、制备稳定剂浓配液取稳定剂加全量10％倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。2、制备三磷酸腺苷二钠浓配液取稳定剂浓配液，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液。3、制备缓冲剂浓配液取缓冲剂加全量20％倍量的注射用水，搅拌溶解，得缓冲剂浓配液。4、制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取上述缓冲剂浓配液和三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量、pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
本发明的优点在于本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性好，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高三磷酸腺苷二钠的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
用于本发明的方法制得的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的检验报告如下品名三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液性状本品为无色或几乎无色的澄明液体鉴别呈正反应pH值8.0-9.5三磷酸腺苷二钠含量为标示量％≥80.0％有关物质＜15.0％其他符合注射剂项下要求无菌试验合格热原试验合格本发明的三磷酸腺苷氯化钠注射液溶血性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否引起机体溶血反应。
二、动物实验兔，体重2.2kg，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、方法取实验兔1只，自心脏取血约10ml，置烧杯中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5-10ml，混匀后离心5分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。
取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象。
四、结果供试品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液溶血试验阴性。中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
表 供试品对红细胞的影响 注“+”表示溶血；“-”表示未出现溶血及红细胞凝聚。
五、结论以上结果提示供试品溶血试验阴性，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液溶血试验合格。
本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液过敏性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否会引起机体过敏反应。
二、动物
健康豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、方法取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5ml/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5ml/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2ml/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2ml/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应。
四、结果供试品三磷酸腺苷二钠注射液对豚鼠无明显过敏反应，阳性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。
表 供试品对豚鼠的过敏反应组别鼠数致敏剂量攻击剂量第14天过敏第21天过敏(只) 反应级数 反应级数供试品 8 0.5ml/只 2ml/只 0级 0级5％新鲜鸡蛋 8 0.5ml/只 2ml/只 4级 4级清生理盐水溶液五、结论以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液过敏试验合格。
本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液局部刺激性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。
二、动物实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、试验方法取健康实验兔6只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。
四、结果肉眼观察皮丘部位左右耳相对应部位皮丘均无明显充血、水肿等异常改变；在静脉滴注过程中，各兔给药及对照耳均未出现静脉扩张、痉挛及充血、水肿现象；病理学镜检表明血管壁结构清楚，无扩张、充血及红细胞漏出现象。
五、结论以上结果提示，供试品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的局部刺激符合规定。
三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性考察根据中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，大输液质量稳定性考察经40℃加速6个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验6个月稳定性考察，结果如下一、加速实验6个月结果三磷酸腺取样 氯化钠含批号 性状 澄明度pH值 有关物质％ 苷二钠含时间量％量％0 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.76109.951 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2093.17102.130206152 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.58102.173 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.7799.006 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.51101.930 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.70110.091 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.94102.060206162 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.58102.11
3 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2092.7099.136 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.99101.820 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65110.141 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.74102.130206172 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.68102.023 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2092.8099.176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.85102.06二、长期实验12个月结果三磷酸腺取样氯化钠含批号 性状 澄明度 pH值 有关物质％ 苷二钠含时间量％量％0 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.76109.953 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.69101.176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.51101.980206159 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2089.12102.4412 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2088.36101.780 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.70110.093 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65101.116 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.35102.170206169 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2089.45101.8912 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2088.16102.090 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65110.143 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.89101.170206176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.49102.029 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2089.02102.1112 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2088.46102.04结论为期六个月的加速试验和长期稳定性试验说明本品初步稳定性较好，本品常温18个月内质量稳定。
具体实施例方式
实例1制备吐温-80浓配液取吐温-80 200g，加注射用水20000ml，搅拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。
实例2制备三磷酸腺苷二钠浓配液取注射用水适量，加入三磷酸腺苷二钠20g，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液。
实例3制备碳酸盐缓冲液取注射用水适量，加碳酸钠250g，碳酸氢钠150g，EDTA-二钠50g，搅拌使溶解，得碳酸盐缓冲液。
实例4制备氯化钠注射液取注射用水适量，加氯化钠900g，搅拌使溶解，得氯化钠注射液。
实例5三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取实例1吐温-80浓配液和实例2三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再依次加入实例3碳酸盐缓冲液、实例4氯化钠注射液，加注射用水至100000ml，加20g活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经100℃热压灭菌30分钟，冷却后灯检，成品检验后即得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
实例6制备含磷酸盐的三磷酸腺苷二钠注射液按实例1-5的方法，以磷酸盐替代碳酸盐制得。
实例7制备含醋酸盐的三磷酸腺苷二钠注射液按实例1-5的方法，以醋酸盐代替碳酸盐制得。
权利要求
1.一种三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于该药三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液由吐温作为稳定剂，它可以按含0.01-50.0％的吐温与其它药用载体以任意比例组成。
2.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于其中所述的药用载体有缓冲剂和注射用水。
3.根据权利要求1和2所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于其中所用的缓冲剂可以为磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐。
4.根据权利要求1和2所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于该注射液中可以不含或同时含有多种缓冲剂。
5.一种如权利要求1和所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(一)制备稳定剂浓配液取稳定剂加全量10％倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液；(二)制备三磷酸腺苷二钠浓配液取稳定剂浓配液，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液；(三)制备缓冲剂浓配液取缓冲剂加全量20％倍量的注射用水，搅拌溶解，得缓冲剂浓配液；(四)制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取上述缓冲剂浓配液和三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量、pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液；
全文摘要
本发明公开一种质量稳定的可直接用于静脉输注的三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中的药用载体有缓冲剂如磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，还有注射用水。本发明的另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，该方法包括下列步骤制备稳定剂浓配液、制备三磷酸腺苷二钠浓配液、制备缓冲剂浓配液、制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。本发明的优点在于本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性好，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高三磷酸腺苷二钠的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
文档编号A61K31/7076GK1485043SQ0314225
公开日2004年3月31日 申请日期2003年8月11日 优先权日2003年8月11日
发明者刘小清 申请人:刘小清
技术领域：
本发明涉及一种药品注射液，成尤其是三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
背景技术：
三磷酸腺苷二钠为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量。动物试验证明本品可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗(心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等，亦用于肝炎、急性灰脊髓炎、进行性肌萎缩等)。三磷酸腺苷二钠原料及注射液收载于中华人民共和国卫生部第六册。属国家基本药物。目前市场供应的只有水针剂，剂型较单一，肌肉或静脉注射。由于静脉注射前的取液混合，带来了一些缺点，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点，研制含上述稳定剂的三磷酸腺苷二钠注输液产品，本发明的另一目的为研制该种注输液的制备方法。
本发明的技术方案为本发明的三磷酸腺苷二钠注射液由作为活性成分的三磷酸腺苷二钠与稳定剂、缓冲剂等药用载体组成，其中三磷酸腺苷二钠与药用载体以含0.01-1.0％的三磷酸腺苷二钠与含0.01-50.0％药用稳定剂(重量)的任意比例组成。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中的药用载体有缓冲剂如磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，还有注射用水。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中可以不含或同时含有一种或几种等缓冲剂。
本发明的另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，该方法包括下列步骤1、制备稳定剂浓配液取稳定剂加全量10％倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。2、制备三磷酸腺苷二钠浓配液取稳定剂浓配液，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液。3、制备缓冲剂浓配液取缓冲剂加全量20％倍量的注射用水，搅拌溶解，得缓冲剂浓配液。4、制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取上述缓冲剂浓配液和三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量、pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
本发明的优点在于本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性好，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高三磷酸腺苷二钠的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
用于本发明的方法制得的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的检验报告如下品名三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液性状本品为无色或几乎无色的澄明液体鉴别呈正反应pH值8.0-9.5三磷酸腺苷二钠含量为标示量％≥80.0％有关物质＜15.0％其他符合注射剂项下要求无菌试验合格热原试验合格本发明的三磷酸腺苷氯化钠注射液溶血性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否引起机体溶血反应。
二、动物实验兔，体重2.2kg，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、方法取实验兔1只，自心脏取血约10ml，置烧杯中，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5-10ml，混匀后离心5分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。
取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象。
四、结果供试品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液溶血试验阴性。中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
表 供试品对红细胞的影响 注“+”表示溶血；“-”表示未出现溶血及红细胞凝聚。
五、结论以上结果提示供试品溶血试验阴性，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液溶血试验合格。
本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液过敏性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否会引起机体过敏反应。
二、动物
健康豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、方法取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5ml/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5ml/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2ml/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2ml/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应。
四、结果供试品三磷酸腺苷二钠注射液对豚鼠无明显过敏反应，阳性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。
表 供试品对豚鼠的过敏反应组别鼠数致敏剂量攻击剂量第14天过敏第21天过敏(只) 反应级数 反应级数供试品 8 0.5ml/只 2ml/只 0级 0级5％新鲜鸡蛋 8 0.5ml/只 2ml/只 4级 4级清生理盐水溶液五、结论以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液过敏试验合格。
本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液局部刺激性试验报告如下样品三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液制备单位刘小清检测单位中国医科大学药理教研室一、试验目的考察三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。
二、动物实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，中国医科大学第二临床实验动物实验动物中心提供，合格证号辽实动质字021号。
三、试验方法取健康实验兔6只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。
四、结果肉眼观察皮丘部位左右耳相对应部位皮丘均无明显充血、水肿等异常改变；在静脉滴注过程中，各兔给药及对照耳均未出现静脉扩张、痉挛及充血、水肿现象；病理学镜检表明血管壁结构清楚，无扩张、充血及红细胞漏出现象。
五、结论以上结果提示，供试品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，故可认为三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的局部刺激符合规定。
三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性考察根据中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，大输液质量稳定性考察经40℃加速6个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验6个月稳定性考察，结果如下一、加速实验6个月结果三磷酸腺取样 氯化钠含批号 性状 澄明度pH值 有关物质％ 苷二钠含时间量％量％0 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.76109.951 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2093.17102.130206152 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.58102.173 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.7799.006 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.51101.930 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.70110.091 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.94102.060206162 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.58102.11
3 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2092.7099.136 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.99101.820 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65110.141 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.74102.130206172 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.68102.023 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2092.8099.176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.85102.06二、长期实验12个月结果三磷酸腺取样氯化钠含批号 性状 澄明度 pH值 有关物质％ 苷二钠含时间量％量％0 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.76109.953 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.69101.176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.51101.980206159 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2089.12102.4412 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2088.36101.780 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.70110.093 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65101.116 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.35102.170206169 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2089.45101.8912 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2088.16102.090 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.65110.143 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2092.89101.170206176 无色澄明液体 符合规定 8.72＜2090.49102.029 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2089.02102.1112 无色澄明液体 符合规定 8.71＜2088.46102.04结论为期六个月的加速试验和长期稳定性试验说明本品初步稳定性较好，本品常温18个月内质量稳定。
具体实施例方式
实例1制备吐温-80浓配液取吐温-80 200g，加注射用水20000ml，搅拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液。
实例2制备三磷酸腺苷二钠浓配液取注射用水适量，加入三磷酸腺苷二钠20g，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液。
实例3制备碳酸盐缓冲液取注射用水适量，加碳酸钠250g，碳酸氢钠150g，EDTA-二钠50g，搅拌使溶解，得碳酸盐缓冲液。
实例4制备氯化钠注射液取注射用水适量，加氯化钠900g，搅拌使溶解，得氯化钠注射液。
实例5三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取实例1吐温-80浓配液和实例2三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再依次加入实例3碳酸盐缓冲液、实例4氯化钠注射液，加注射用水至100000ml，加20g活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量，合格后经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经100℃热压灭菌30分钟，冷却后灯检，成品检验后即得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。
实例6制备含磷酸盐的三磷酸腺苷二钠注射液按实例1-5的方法，以磷酸盐替代碳酸盐制得。
实例7制备含醋酸盐的三磷酸腺苷二钠注射液按实例1-5的方法，以醋酸盐代替碳酸盐制得。
权利要求
1.一种三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于该药三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液由吐温作为稳定剂，它可以按含0.01-50.0％的吐温与其它药用载体以任意比例组成。
2.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于其中所述的药用载体有缓冲剂和注射用水。
3.根据权利要求1和2所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于其中所用的缓冲剂可以为磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐。
4.根据权利要求1和2所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液，其特征在于该注射液中可以不含或同时含有多种缓冲剂。
5.一种如权利要求1和所述的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(一)制备稳定剂浓配液取稳定剂加全量10％倍量的注射用水，搅拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，得浓配液；(二)制备三磷酸腺苷二钠浓配液取稳定剂浓配液，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌使溶解，得三磷酸腺苷二钠浓配液；(三)制备缓冲剂浓配液取缓冲剂加全量20％倍量的注射用水，搅拌溶解，得缓冲剂浓配液；(四)制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液取上述缓冲剂浓配液和三磷酸腺苷二钠浓配液合并，再加注射用水至全量，加0.02％活性炭，搅匀，保温放置30分钟，过滤，测定中间体含量、pH值，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液；
全文摘要
本发明公开一种质量稳定的可直接用于静脉输注的三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。本发明的三磷酸腺苷二钠注射液中的药用载体有缓冲剂如磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，还有注射用水。本发明的另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，该方法包括下列步骤制备稳定剂浓配液、制备三磷酸腺苷二钠浓配液、制备缓冲剂浓配液、制备三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。本发明的优点在于本发明的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性好，减除了现有用药情况中的稀释过程，避免交叉感染，并提高三磷酸腺苷二钠的临床应用水平及安全性，还便于病人使用。
文档编号A61K31/7076GK1485043SQ0314225
公开日2004年3月31日 申请日期2003年8月11日 优先权日2003年8月11日
发明者刘小清 申请人:刘小清
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