一种盐酸纳络酮注射剂及其制备方法
专利名称：一种盐酸纳络酮注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿片受体纯拮抗剂、具有与吗啡完全相反药理作用的药物-盐酸纳络酮注射给药剂型及其制备方法。
背景技术：
盐酸纳络酮(Naloxone hydrochloride)是阿片受体特异拮抗剂，本身不激动该受体，但与该受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性地阻断或取代阿片样物质及内源性阿片肽与受体的结合，解除吗啡类药物中毒，拮抗呼吸中枢的抑制，并有催醒作用。我国卫生部于1990年批准其小水针(规格1ml∶0.4mg)上市，以肌注或静脉注射方式用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒，每次用量不超过1.2 mg。但本品上市10余年来，临床效果良好，其适应症及用法用量也较1990年卫生部批准的范围有较大变化。临床使用表明，本药使用原则强调“早期、适量、持续给药”。表1汇总了盐酸纳络酮目前的临床适应症及用法用量。由于至今本品仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)供临床使用，经常要从数支甚至数十支安瓿中取液以用于注射，或加入输液中以静脉滴注，不仅操作繁琐，而且大大增加了药品与空气及其它器皿接触而受到污染的机会，从而使使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳异常等症状，甚至危及患者生命。可见目前的盐酸纳络酮剂型及剂量规格已给广大医师及患者带来很大不便及医疗隐患，且难以符合本药使用原则。
表1.盐酸纳络酮小水针临床适应症及用法用量
发明内容
本发明正是针对现有盐酸纳络酮注射剂仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)剂型，难以满足临床需要的缺陷，提供一种使用方便、安全性好、质量稳定、疗效显著的盐酸纳络酮注射剂型。本发明药物剂型是盐酸纳络酮注射液(每个基本包装单位为5毫升至500毫升，含盐酸纳络酮0.4-10毫克)和注射用粉针剂(每支含盐酸纳络酮0.4-10毫克)。
本发明注射液为盐酸纳络酮的注射用水溶液，其中可以含有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种以作为渗透压调节剂；同时可含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种以及EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用作为稳定剂。
本发明粉针剂可含有甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种，以及一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种(使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)，以起到分散、助溶或稳定等作用。
本发明注射液中50毫升至500毫升规格的输液剂，可直接用于静脉输注，杜绝了安全隐患；5毫升至40毫升的注射液，因载药量大大增加，可直接用于鞘内注射或其它需增加给药量时的注射，不需从数支低剂量小水针中取药以用于注射，从而避免了用药过程的二次污染，且因其体积小，易于包装和运输，可大大降低其生产和运输的成本；本发明粉针剂，使用时溶于适当溶剂，不仅可用于静脉输注，而且还可用于肌注、皮下注射及鞘内注射，使用灵活方便，可适用于表1中的各种情况，且大大减少了药品包装、运输过程中的损耗和不便，同时在使用过程中与空气及其它器皿的接触机会远小于现有盐酸纳络酮小水针，大大降低了安全隐患。
总之，本发明药品的载药量及给药剂型，弥补了现有盐酸纳络酮小水针远远不能满足其临床适应症及用法用量需要的不足，更能符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的用药原则，而且粉针剂中盐酸纳络酮处于固体状态，也使药物的稳定性明显强于现有小水针剂。同时因本品原料药价格昂贵，制备过程中，含药溶液采用中孔纤维膜超滤新技术去除杂质，不仅减少了针用活性炭对有效成分的吸附，去除杂质效果优于针用活性炭，提高了产品质量，而且因产品中杂质的减少，使得其稳定性明显提高。不管是注射液还是粉针剂，其质量及稳定性均优于现有小水针剂。
因此讲，本发明虽然制作方法简便，以现有技术为主，但获得了意想不到的良好效果，更符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的使用原则，而且因提高了产品质量及稳定性，进一步降低了临床用药的安全隐患。
据此提出的本发明注射液的制备方法是1.制备等渗剂或附加剂浓配液取等渗剂、稳定剂等加3倍量注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，常规灭菌，质检合格后包装。
据此提出的本发明粉针剂的制备方法是取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，加10～100倍的分散剂，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
本发明制备注射液时，加入的等渗调节剂可以是氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种联合使用。加入的附加剂可以是药剂学上的稳定剂如抗氧剂、金属离子络合剂等，抗氧剂可以是焦亚硫酸钠(0.1％～0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％～0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、盐酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巯基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、维生素C(0.2％)等中的一种或几种联合使用；金属离子络合剂可以是EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用。
本发明制备粉针剂时，滤膜除菌前，除向药液中加入分散剂(如甘露醇、山梨醇等，主药量的10～100倍)外，还可加入抗氧剂(如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种联合使用，用量同注射液)和pH调节剂(一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)等药剂学上的附加剂以起到稳定或分散等作用。工艺流程也可以是在无菌条件下，在滤膜除菌后，先用大盘冷冻干燥，经粉碎后分装于西林瓶中。
本发明制备方法简单、通用，适合工业化大生产。注射液或粉针剂产品符合注射剂的各项要求。此外，经动物试验其溶血性试验过敏性试验及局部刺激性试验均符合规定。
1.盐酸纳络酮氯化钠注射体外溶血试验1.1试验材料1.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射(规格50ml∶盐酸纳络酮8mg和氯化钠0.45g，批号020406)1.1.2对照样品0.9％氯化钠注射液 批号030422由石家庄四药股份有限公司生产。
1.1.3动物日本大耳白兔，体重2.5±0.2kg，由河北省实验动物中心提供。
1.2试验方法1.2.1红细胞悬液的制备取家兔，自心脏取血10ml，置三角瓶(内有玻璃珠)振摇，以除去纤维蛋白，加氯化钠注射液20ml，搅拌均匀，离心(2000rpm)5分钟，去除上清液，再加氯化钠注射液20ml，离心，同前法操作反复数次直至上清液呈无色透明状，取下层红细胞用氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液。
1.2.2操作步骤取7支试管，按表3分别加入2％红细胞混悬液、氯化钠注射液、盐酸纳络酮氯化钠注射液及无菌水。将各管轻摇匀，置37℃保温1h，观察并记录0.25、0.5、0.75、1、2、3、4hr各管情况，按表2标准判断其结果。
表2、溶血试验结果判断标准项目 内容全溶血 溶液为澄清红色，试管底部无红细胞残留部分溶血溶液为澄清红色或深红色，试管底部有少量红细胞残留凝聚红细胞不破裂，但出现凝聚，且振摇后红细胞不能再分散无溶血 红细胞全部下沉，上清液无色澄清表3、溶血试验结果管号12345672％红细胞混悬液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.50.9％氯化钠注射液(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 0盐酸纳络酮氯化钠注射液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0无菌水(ml) 000000 0结果0.25h ------ +0.5h ------ +0.75h ------ +1.0h ------ +2.0h ------ +3.0h ------ +4.0h ------ -(说明-为无溶血、无凝集；+为溶血或凝集)1.2.3结果从表2可见，1-5号管为供试品，6号管为阴性对照，7号管为阳性对照，1-6号管上清液无色，红细胞下沉，振摇后红细胞重新分散，无溶血，7号管溶液红色且澄清，试管底部无红细胞，全部溶血。
1.2.4结论盐酸纳络酮氯化钠注射液0.1-0.5ml在4h内对红细胞不产生溶血和凝聚作用，具有良好的血液相溶性。一般认为0.3ml注射液在2h内不产生溶血作用者可供静脉注射用。
2.过敏试验2.1试验材料2.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射，同上2.1.2对照品0.9％氯化钠注射液同上蛋清液新鲜鸡蛋(市售)，取蛋清，过滤，滤液加等量生量盐水稀释即成。
2.1.3动物豚鼠远交群品系，雌雄各半，由河北省实验动物中心提供。
2.2试验方法取健康豚鼠18只，随机分成3组，每组6只，雌雄各半，分别为给药组、生理盐水组和阳性对照组(蛋清液)。给药组动物隔日腹腔注射盐酸纳络酮氯化钠注射液0.5ml，共3次，然后分为A、B两组，A组于首次注射后的第十四天，由股静脉注射供试药2ml进行攻击，观察动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克甚至死亡等过敏反应，B组于首次注射后的第21天同法进行攻击和观察；阴性对照组和阳性对照组同法进行注射和观察。
2.3结果豚鼠两次静脉注射的反应见表4，盐酸纳络酮氯化钠注射液和生理盐水均在注射后15分钟内，过敏反应级数均为0；而两次注射阳性对照蛋清液后15分钟，6只豚鼠均出现竖毛、呼吸困难、抽搐和死亡等过敏现象，过敏反应级数为4级。
表4、过敏试验结果过敏反应级数组别 动物号 攻击时间(天) 01234生理盐水组 114 0214 0314 0421 0521 0621 0盐酸纳络酮 114 0化钠注射液组 214 0314 0421 0521 0621 0蛋清液组 114 4214 4314 4421 4521 4621 4注分级标准0级无明显反应1级仅有轻微抓鼻、颤抖或竖毛2级有几次咳嗽，有抓鼻或竖毛3级多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等4级痉挛、抽搐，大小便失禁，休克2.4结论盐酸纳络酮氯化钠注射液全身过敏性试验，动物无任何过敏反应发生，过敏反应级数为0级。
3.血管刺激性试验
3.1试验材料3.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射，同上。
对照品0.9％氯化钠注射液，同上。
3.1.2动物兔同上。
3.2试验方法取健康家兔6只，雌雄各半，按无菌操作从兔左耳缘静脉注射盐酸纳络酮氯化钠注射液，剂量为10ml/kg；右耳缘静脉注射氯化钠注射液，剂量为10ml/kg，每天一次，连续注射6天。末次注射后24小时，观察注射部位有无红斑、水肿。然后将家兔处死，分别将家兔左右耳注射部位前端2-3cm剪下，所取组织包含耳缘静脉，用10％甲醛固定，常规病理切片，染色，光镜检查。
3.3结果在末次注射后24小时，肉眼观察注射部位，未见皮肤红斑和水肿。病理切片结果表明，供试品和对照品注射后兔耳缘静脉均未见血管损伤、组织变性或坏死等刺激反应。
3.4结论静脉注射盐酸纳络酮氯化钠注射液，对家兔耳缘静脉血管未产生明显刺激性。故认为本品局部刺激试验符合规定。
4.本发明注射液质量控制指标性状本品为无色或几乎无色的澄明液体。
鉴别呈盐酸纳络酮及盐酸盐的阳性反应。
检查pH值3.5～7.5。
有关物质采用HPLC-自身对照法测定，杂质含量不得过0.5％。
无菌按中国药典2000年版二部附录XI H检验，应符合规定。
细菌内毒素按中国药典2000年版二部附录XI E检验，应符合规定。
其它应符合按中国药典2000年版二部附录I B注射剂通则的各项要求。
含量测定采用HPLC-外标法测定，含盐酸纳络酮(C19H21NO4·HCl)应为标示量的90.0～110.0％。
5.本发明粉针剂质量控制指标性状本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
鉴别呈盐酸纳络酮及盐酸盐的阳性反应。
检查pH值取本品，用10毫升新沸过的冷蒸馏水溶解，测pH值，应为3.0～5.0。
有关物质采用HPLC-自身对照法测定，杂质含量不得过0.5％。
无菌按中国药典2000年版二部附录XI H检验，应符合规定。
细菌内毒素按中国药典2000年版二部附录XI E检验，应符合规定。
其它应符合按中国药典2000年版二部附录I B注射剂通则的各项要求。
含量测定采用HPLC-外标法测定，含盐酸纳络酮(C19H21NO4·HCl)应为标示量的90.0～110.0％。
6.本发明药品稳定性考察结果按照中国药典2000年版二部附录XI XC“药物稳定性指导原则”要求，对本发明药品及市售小水针在40℃条件下加速试验6个月(相当于常温两年)，进行稳定对比考察，结果见表5。可见，本发明药物稳定性优于市售小水针。
表5盐酸纳络酮注射剂加速试验对比考察结果
具体实施方式
实施例1
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例2本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g葡萄糖5g 5000g硫代硫酸钠0.1g100gEDTA钙钠 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖5000克、硫代硫酸钠100克和EDTA钙钠10克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.4克，加8克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例3本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g氯化钠900mg 900g注射用水加至 50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.8克，加16克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例4本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g
葡萄糖 2.5g 2500g亚硫酸氢钠 0.05g 50gEDTA二钠0.005g 5g注射用水加至50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖2500克、亚硫酸氢钠50克和EDTA钙钠5克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例5本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g氯化钠2.25g 2250g维生素C 0.5g 500gEDTA钙钠 0.025g 25g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠2250克、维生素C500克和EDTA钙钠25克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.4克，加8克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例6本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g甘露醇20g 20000g亚硫酸氢钠0.1g100gEDTA钙钠 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取甘露醇20000克、亚硫酸氢钠100克和EDTA钙钠10克，加600000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例7本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠450mg 450g注射用水加至 50ml50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠450克，加1350克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例8本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g氯化钠 1800mg 1800g注射用水加至 200ml200L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠1800克，加5400克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至200升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例9
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠2250mg2250g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠2250克，加6750克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例10本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠4500mg 4500g注射用水加至 500ml 500L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠4500克，加13500克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至500升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例11本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例12本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g葡萄糖12.5g 12500g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖12500克，加37500克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.8克，加16克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例13本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g甘露醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮0.8g，加16g注射用水，搅拌使溶解，加甘露醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例14本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g山梨醇120mg 120g制备方法取盐酸纳络酮1.2g，加24g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇120g，补加注射用水500ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌，灌装1000支，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例15本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g山梨醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮1.2g，加24g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌，灌装1000支，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例16本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g山梨醇25mg25g甘露醇25mg25g制备方法取盐酸纳络酮1.6g，加32g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇25g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例17
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g甘露醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮0.4g，加8g注射用水，搅拌使溶解，加甘露醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、大盘冷冻干燥，粉碎，分装1000支，得冻干粉针剂。
实施例18本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 10mg 10g山梨醇 25mg 25g甘露醇 35mg 35g制备方法取盐酸纳络酮10g，加200g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇35g，补加注射用水200ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、大盘冷冻干燥，粉碎，分装1000支，得冻干粉针剂。
实施例19本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 4mg 4g
山梨醇 120mg 120g制备方法取盐酸纳络酮4g，加80g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇120g，补加注射用水500ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例20本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 8mg 8g氯化钠 450mg450g注射用水加至50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠450克，加1350克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮8克，加160克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用盐酸调pH值为4.5，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例21本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g
硫代硫酸钠 5mg5gEDTA钙钠 0.05mg 0.05g注射用水加至 5ml5L制备方法1.制备附加剂浓配液取硫代硫酸钠5克和EDTA钙钠0.05克，加15克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至5升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例22本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 4mg 4g焦亚硫酸钠 0.02g20gEDTA钙钠 2mg 2g注射用水加至 20ml 20L制备方法1.制备附加剂浓配液取焦亚硫酸钠20克和EDTA钙钠2克，加66克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮4克，加80克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例23本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g维生素C 0.04g 40gEDTA钙钠 0.002g 2g注射用水加至 20ml 20L制备方法1.制备附加剂浓配液取维生素C40克和EDTA钙钠2克，加126克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例24本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg1.6g巯基乙酸 0.5mg0.5gEDTA钙钠 1mg 1g
注射用水加至 10ml 10L制备方法1.制备附加剂浓配液取巯基乙酸0.5克和EDTA钙钠1克，加45克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至10升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
权利要求
1.一种盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征是主药为盐酸纳络酮的注射液或注射用粉针剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的注射液的每个基本包装单位为5毫升至500毫升，含盐酸纳络酮0.4-10毫克；所说的粉针剂每支含盐酸纳络酮0.4-10毫克。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的注射液中可以含有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一种或数种作等渗调节剂；还可以含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种以及EDTA二钠和/或EDTA钙钠作稳定剂。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的粉针剂中还有甘露醇、和/或山梨醇，并且可以含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种和/或一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及氨基酸中的一种或几种。
5.权利要求1或2所述盐酸纳络酮的注射给药剂型的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤①.制备等渗剂或附加剂浓配液取等渗剂、稳定剂等加3倍量注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；②.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，即得。③.将上述两溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，常规灭菌，质检合格后包装，得注射液。盐酸纳络酮浓配液加入10～100倍量的分散剂，搅拌，使溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述盐酸纳络酮的注射给药剂型的制备方法，其特征在于制作粉针剂时，药液经滤膜除菌后，经大盘冷冻干燥，粉碎后，再灌装入西林瓶。
全文摘要
本发明公开一种盐酸纳络酮注射液和粉针剂及其制备方法，针对现有盐酸纳络酮注射剂仅有小水针(规格1ml0.4mg)剂型，难以满足临床需要的缺陷，提供一种使用方便、安全性好、质量稳定、疗效显著的盐酸纳络酮注射剂型。本发明剂型符合盐酸纳络酮早期、适量、持续给药的使用原则。制备过程中含主药溶液不使用针用活性炭，采用中孔纤维膜超滤新技术以去除杂质，减少了主药损失，提高了产品质量。本发明制备方法简单合理，产品质量高，用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒以及急性酒精中毒、脑损伤、脊髓损伤、呼吸衰竭等症。
文档编号A61K9/08GK1565450SQ0314320
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰
技术领域：
本发明涉及一种阿片受体纯拮抗剂、具有与吗啡完全相反药理作用的药物-盐酸纳络酮注射给药剂型及其制备方法。
背景技术：
盐酸纳络酮(Naloxone hydrochloride)是阿片受体特异拮抗剂，本身不激动该受体，但与该受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性地阻断或取代阿片样物质及内源性阿片肽与受体的结合，解除吗啡类药物中毒，拮抗呼吸中枢的抑制，并有催醒作用。我国卫生部于1990年批准其小水针(规格1ml∶0.4mg)上市，以肌注或静脉注射方式用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒，每次用量不超过1.2 mg。但本品上市10余年来，临床效果良好，其适应症及用法用量也较1990年卫生部批准的范围有较大变化。临床使用表明，本药使用原则强调“早期、适量、持续给药”。表1汇总了盐酸纳络酮目前的临床适应症及用法用量。由于至今本品仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)供临床使用，经常要从数支甚至数十支安瓿中取液以用于注射，或加入输液中以静脉滴注，不仅操作繁琐，而且大大增加了药品与空气及其它器皿接触而受到污染的机会，从而使使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳异常等症状，甚至危及患者生命。可见目前的盐酸纳络酮剂型及剂量规格已给广大医师及患者带来很大不便及医疗隐患，且难以符合本药使用原则。
表1.盐酸纳络酮小水针临床适应症及用法用量
发明内容
本发明正是针对现有盐酸纳络酮注射剂仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)剂型，难以满足临床需要的缺陷，提供一种使用方便、安全性好、质量稳定、疗效显著的盐酸纳络酮注射剂型。本发明药物剂型是盐酸纳络酮注射液(每个基本包装单位为5毫升至500毫升，含盐酸纳络酮0.4-10毫克)和注射用粉针剂(每支含盐酸纳络酮0.4-10毫克)。
本发明注射液为盐酸纳络酮的注射用水溶液，其中可以含有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种以作为渗透压调节剂；同时可含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种以及EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用作为稳定剂。
本发明粉针剂可含有甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种，以及一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种(使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)，以起到分散、助溶或稳定等作用。
本发明注射液中50毫升至500毫升规格的输液剂，可直接用于静脉输注，杜绝了安全隐患；5毫升至40毫升的注射液，因载药量大大增加，可直接用于鞘内注射或其它需增加给药量时的注射，不需从数支低剂量小水针中取药以用于注射，从而避免了用药过程的二次污染，且因其体积小，易于包装和运输，可大大降低其生产和运输的成本；本发明粉针剂，使用时溶于适当溶剂，不仅可用于静脉输注，而且还可用于肌注、皮下注射及鞘内注射，使用灵活方便，可适用于表1中的各种情况，且大大减少了药品包装、运输过程中的损耗和不便，同时在使用过程中与空气及其它器皿的接触机会远小于现有盐酸纳络酮小水针，大大降低了安全隐患。
总之，本发明药品的载药量及给药剂型，弥补了现有盐酸纳络酮小水针远远不能满足其临床适应症及用法用量需要的不足，更能符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的用药原则，而且粉针剂中盐酸纳络酮处于固体状态，也使药物的稳定性明显强于现有小水针剂。同时因本品原料药价格昂贵，制备过程中，含药溶液采用中孔纤维膜超滤新技术去除杂质，不仅减少了针用活性炭对有效成分的吸附，去除杂质效果优于针用活性炭，提高了产品质量，而且因产品中杂质的减少，使得其稳定性明显提高。不管是注射液还是粉针剂，其质量及稳定性均优于现有小水针剂。
因此讲，本发明虽然制作方法简便，以现有技术为主，但获得了意想不到的良好效果，更符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的使用原则，而且因提高了产品质量及稳定性，进一步降低了临床用药的安全隐患。
据此提出的本发明注射液的制备方法是1.制备等渗剂或附加剂浓配液取等渗剂、稳定剂等加3倍量注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，常规灭菌，质检合格后包装。
据此提出的本发明粉针剂的制备方法是取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，加10～100倍的分散剂，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
本发明制备注射液时，加入的等渗调节剂可以是氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种联合使用。加入的附加剂可以是药剂学上的稳定剂如抗氧剂、金属离子络合剂等，抗氧剂可以是焦亚硫酸钠(0.1％～0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％～0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、盐酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巯基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、维生素C(0.2％)等中的一种或几种联合使用；金属离子络合剂可以是EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用。
本发明制备粉针剂时，滤膜除菌前，除向药液中加入分散剂(如甘露醇、山梨醇等，主药量的10～100倍)外，还可加入抗氧剂(如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种联合使用，用量同注射液)和pH调节剂(一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)等药剂学上的附加剂以起到稳定或分散等作用。工艺流程也可以是在无菌条件下，在滤膜除菌后，先用大盘冷冻干燥，经粉碎后分装于西林瓶中。
本发明制备方法简单、通用，适合工业化大生产。注射液或粉针剂产品符合注射剂的各项要求。此外，经动物试验其溶血性试验过敏性试验及局部刺激性试验均符合规定。
1.盐酸纳络酮氯化钠注射体外溶血试验1.1试验材料1.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射(规格50ml∶盐酸纳络酮8mg和氯化钠0.45g，批号020406)1.1.2对照样品0.9％氯化钠注射液 批号030422由石家庄四药股份有限公司生产。
1.1.3动物日本大耳白兔，体重2.5±0.2kg，由河北省实验动物中心提供。
1.2试验方法1.2.1红细胞悬液的制备取家兔，自心脏取血10ml，置三角瓶(内有玻璃珠)振摇，以除去纤维蛋白，加氯化钠注射液20ml，搅拌均匀，离心(2000rpm)5分钟，去除上清液，再加氯化钠注射液20ml，离心，同前法操作反复数次直至上清液呈无色透明状，取下层红细胞用氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液。
1.2.2操作步骤取7支试管，按表3分别加入2％红细胞混悬液、氯化钠注射液、盐酸纳络酮氯化钠注射液及无菌水。将各管轻摇匀，置37℃保温1h，观察并记录0.25、0.5、0.75、1、2、3、4hr各管情况，按表2标准判断其结果。
表2、溶血试验结果判断标准项目 内容全溶血 溶液为澄清红色，试管底部无红细胞残留部分溶血溶液为澄清红色或深红色，试管底部有少量红细胞残留凝聚红细胞不破裂，但出现凝聚，且振摇后红细胞不能再分散无溶血 红细胞全部下沉，上清液无色澄清表3、溶血试验结果管号12345672％红细胞混悬液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.50.9％氯化钠注射液(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 0盐酸纳络酮氯化钠注射液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0无菌水(ml) 000000 0结果0.25h ------ +0.5h ------ +0.75h ------ +1.0h ------ +2.0h ------ +3.0h ------ +4.0h ------ -(说明-为无溶血、无凝集；+为溶血或凝集)1.2.3结果从表2可见，1-5号管为供试品，6号管为阴性对照，7号管为阳性对照，1-6号管上清液无色，红细胞下沉，振摇后红细胞重新分散，无溶血，7号管溶液红色且澄清，试管底部无红细胞，全部溶血。
1.2.4结论盐酸纳络酮氯化钠注射液0.1-0.5ml在4h内对红细胞不产生溶血和凝聚作用，具有良好的血液相溶性。一般认为0.3ml注射液在2h内不产生溶血作用者可供静脉注射用。
2.过敏试验2.1试验材料2.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射，同上2.1.2对照品0.9％氯化钠注射液同上蛋清液新鲜鸡蛋(市售)，取蛋清，过滤，滤液加等量生量盐水稀释即成。
2.1.3动物豚鼠远交群品系，雌雄各半，由河北省实验动物中心提供。
2.2试验方法取健康豚鼠18只，随机分成3组，每组6只，雌雄各半，分别为给药组、生理盐水组和阳性对照组(蛋清液)。给药组动物隔日腹腔注射盐酸纳络酮氯化钠注射液0.5ml，共3次，然后分为A、B两组，A组于首次注射后的第十四天，由股静脉注射供试药2ml进行攻击，观察动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克甚至死亡等过敏反应，B组于首次注射后的第21天同法进行攻击和观察；阴性对照组和阳性对照组同法进行注射和观察。
2.3结果豚鼠两次静脉注射的反应见表4，盐酸纳络酮氯化钠注射液和生理盐水均在注射后15分钟内，过敏反应级数均为0；而两次注射阳性对照蛋清液后15分钟，6只豚鼠均出现竖毛、呼吸困难、抽搐和死亡等过敏现象，过敏反应级数为4级。
表4、过敏试验结果过敏反应级数组别 动物号 攻击时间(天) 01234生理盐水组 114 0214 0314 0421 0521 0621 0盐酸纳络酮 114 0化钠注射液组 214 0314 0421 0521 0621 0蛋清液组 114 4214 4314 4421 4521 4621 4注分级标准0级无明显反应1级仅有轻微抓鼻、颤抖或竖毛2级有几次咳嗽，有抓鼻或竖毛3级多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等4级痉挛、抽搐，大小便失禁，休克2.4结论盐酸纳络酮氯化钠注射液全身过敏性试验，动物无任何过敏反应发生，过敏反应级数为0级。
3.血管刺激性试验
3.1试验材料3.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射，同上。
对照品0.9％氯化钠注射液，同上。
3.1.2动物兔同上。
3.2试验方法取健康家兔6只，雌雄各半，按无菌操作从兔左耳缘静脉注射盐酸纳络酮氯化钠注射液，剂量为10ml/kg；右耳缘静脉注射氯化钠注射液，剂量为10ml/kg，每天一次，连续注射6天。末次注射后24小时，观察注射部位有无红斑、水肿。然后将家兔处死，分别将家兔左右耳注射部位前端2-3cm剪下，所取组织包含耳缘静脉，用10％甲醛固定，常规病理切片，染色，光镜检查。
3.3结果在末次注射后24小时，肉眼观察注射部位，未见皮肤红斑和水肿。病理切片结果表明，供试品和对照品注射后兔耳缘静脉均未见血管损伤、组织变性或坏死等刺激反应。
3.4结论静脉注射盐酸纳络酮氯化钠注射液，对家兔耳缘静脉血管未产生明显刺激性。故认为本品局部刺激试验符合规定。
4.本发明注射液质量控制指标性状本品为无色或几乎无色的澄明液体。
鉴别呈盐酸纳络酮及盐酸盐的阳性反应。
检查pH值3.5～7.5。
有关物质采用HPLC-自身对照法测定，杂质含量不得过0.5％。
无菌按中国药典2000年版二部附录XI H检验，应符合规定。
细菌内毒素按中国药典2000年版二部附录XI E检验，应符合规定。
其它应符合按中国药典2000年版二部附录I B注射剂通则的各项要求。
含量测定采用HPLC-外标法测定，含盐酸纳络酮(C19H21NO4·HCl)应为标示量的90.0～110.0％。
5.本发明粉针剂质量控制指标性状本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
鉴别呈盐酸纳络酮及盐酸盐的阳性反应。
检查pH值取本品，用10毫升新沸过的冷蒸馏水溶解，测pH值，应为3.0～5.0。
有关物质采用HPLC-自身对照法测定，杂质含量不得过0.5％。
无菌按中国药典2000年版二部附录XI H检验，应符合规定。
细菌内毒素按中国药典2000年版二部附录XI E检验，应符合规定。
其它应符合按中国药典2000年版二部附录I B注射剂通则的各项要求。
含量测定采用HPLC-外标法测定，含盐酸纳络酮(C19H21NO4·HCl)应为标示量的90.0～110.0％。
6.本发明药品稳定性考察结果按照中国药典2000年版二部附录XI XC“药物稳定性指导原则”要求，对本发明药品及市售小水针在40℃条件下加速试验6个月(相当于常温两年)，进行稳定对比考察，结果见表5。可见，本发明药物稳定性优于市售小水针。
表5盐酸纳络酮注射剂加速试验对比考察结果
具体实施方式
实施例1
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例2本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g葡萄糖5g 5000g硫代硫酸钠0.1g100gEDTA钙钠 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖5000克、硫代硫酸钠100克和EDTA钙钠10克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.4克，加8克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例3本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g氯化钠900mg 900g注射用水加至 50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.8克，加16克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例4本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g
葡萄糖 2.5g 2500g亚硫酸氢钠 0.05g 50gEDTA二钠0.005g 5g注射用水加至50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖2500克、亚硫酸氢钠50克和EDTA钙钠5克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例5本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g氯化钠2.25g 2250g维生素C 0.5g 500gEDTA钙钠 0.025g 25g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠2250克、维生素C500克和EDTA钙钠25克，加15000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.4克，加8克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例6本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g甘露醇20g 20000g亚硫酸氢钠0.1g100gEDTA钙钠 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取甘露醇20000克、亚硫酸氢钠100克和EDTA钙钠10克，加600000克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例7本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠450mg 450g注射用水加至 50ml50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠450克，加1350克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例8本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g氯化钠 1800mg 1800g注射用水加至 200ml200L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠1800克，加5400克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至200升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例9
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠2250mg2250g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠2250克，加6750克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例10本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠4500mg 4500g注射用水加至 500ml 500L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠4500克，加13500克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至500升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例11本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g氯化钠900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠900克，加2700克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例12本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g葡萄糖12.5g 12500g注射用水加至 250ml 250L制备方法1.制备等渗剂浓配液取葡萄糖12500克，加37500克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮0.8克，加16克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例13本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.8mg 0.8g甘露醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮0.8g，加16g注射用水，搅拌使溶解，加甘露醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例14本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg 1.2g山梨醇120mg 120g制备方法取盐酸纳络酮1.2g，加24g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇120g，补加注射用水500ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌，灌装1000支，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例15本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g山梨醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮1.2g，加24g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌，灌装1000支，冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例16本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g山梨醇25mg25g甘露醇25mg25g制备方法取盐酸纳络酮1.6g，加32g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇25g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例17
本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 0.4mg 0.4g甘露醇40mg 40g制备方法取盐酸纳络酮0.4g，加8g注射用水，搅拌使溶解，加甘露醇40g，补加注射用水300ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、大盘冷冻干燥，粉碎，分装1000支，得冻干粉针剂。
实施例18本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 10mg 10g山梨醇 25mg 25g甘露醇 35mg 35g制备方法取盐酸纳络酮10g，加200g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇35g，补加注射用水200ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、大盘冷冻干燥，粉碎，分装1000支，得冻干粉针剂。
实施例19本实施例处方如下每1支用量每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 4mg 4g
山梨醇 120mg 120g制备方法取盐酸纳络酮4g，加80g注射用水，搅拌使溶解，加山梨醇120g，补加注射用水500ml，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装1000支、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例20本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 8mg 8g氯化钠 450mg450g注射用水加至50ml 50L制备方法1.制备等渗剂浓配液取氯化钠450克，加1350克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮8克，加160克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至50升，用盐酸调pH值为4.5，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例21本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.2mg1.2g
硫代硫酸钠 5mg5gEDTA钙钠 0.05mg 0.05g注射用水加至 5ml5L制备方法1.制备附加剂浓配液取硫代硫酸钠5克和EDTA钙钠0.05克，加15克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.2克，加24克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至5升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例22本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 4mg 4g焦亚硫酸钠 0.02g20gEDTA钙钠 2mg 2g注射用水加至 20ml 20L制备方法1.制备附加剂浓配液取焦亚硫酸钠20克和EDTA钙钠2克，加66克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮4克，加80克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例23本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg 1.6g维生素C 0.04g 40gEDTA钙钠 0.002g 2g注射用水加至 20ml 20L制备方法1.制备附加剂浓配液取维生素C40克和EDTA钙钠2克，加126克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
实施例24本实施例处方如下每1支用量 每1000支用量盐酸纳络酮(按C19H21NO4·HCl计) 1.6mg1.6g巯基乙酸 0.5mg0.5gEDTA钙钠 1mg 1g
注射用水加至 10ml 10L制备方法1.制备附加剂浓配液取巯基乙酸0.5克和EDTA钙钠1克，加45克注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮1.6克，加32克注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至10升，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装1000支，常规灭菌，质检合格后包装。
权利要求
1.一种盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征是主药为盐酸纳络酮的注射液或注射用粉针剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的注射液的每个基本包装单位为5毫升至500毫升，含盐酸纳络酮0.4-10毫克；所说的粉针剂每支含盐酸纳络酮0.4-10毫克。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的注射液中可以含有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一种或数种作等渗调节剂；还可以含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种以及EDTA二钠和/或EDTA钙钠作稳定剂。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征在于所说的粉针剂中还有甘露醇、和/或山梨醇，并且可以含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种和/或一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及氨基酸中的一种或几种。
5.权利要求1或2所述盐酸纳络酮的注射给药剂型的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤①.制备等渗剂或附加剂浓配液取等渗剂、稳定剂等加3倍量注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；②.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，即得。③.将上述两溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，常规灭菌，质检合格后包装，得注射液。盐酸纳络酮浓配液加入10～100倍量的分散剂，搅拌，使溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述盐酸纳络酮的注射给药剂型的制备方法，其特征在于制作粉针剂时，药液经滤膜除菌后，经大盘冷冻干燥，粉碎后，再灌装入西林瓶。
全文摘要
本发明公开一种盐酸纳络酮注射液和粉针剂及其制备方法，针对现有盐酸纳络酮注射剂仅有小水针(规格1ml0.4mg)剂型，难以满足临床需要的缺陷，提供一种使用方便、安全性好、质量稳定、疗效显著的盐酸纳络酮注射剂型。本发明剂型符合盐酸纳络酮早期、适量、持续给药的使用原则。制备过程中含主药溶液不使用针用活性炭，采用中孔纤维膜超滤新技术以去除杂质，减少了主药损失，提高了产品质量。本发明制备方法简单合理，产品质量高，用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒以及急性酒精中毒、脑损伤、脊髓损伤、呼吸衰竭等症。
文档编号A61K9/08GK1565450SQ0314320
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰
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