一种美洛西林的抗菌组合药物的制作方法
专利名称：一种美洛西林的抗菌组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制细菌产生的β-内酰胺酶的抗生素复合药物，具体讲是半合成青霉素类抗生素-美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂配伍组成的复方制剂。
背景技术：
半合成青霉素类抗菌药物已在临床上广泛使用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。美洛西林(Mezlocillin)是临床常用的半合成青霉类抗生素，对G+菌包括金黄色葡萄球菌，粪链球菌，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用；对G-菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属克雷伯菌、沙雷菌、变形杆菌、脑膜炎双球菌等亦有很好的抗菌作用；对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌也有很好的抗菌作用。但近年许多致病菌对它的耐药性迅速增加，导致美洛西林的临床疗效逐年下降。
研究证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药的途径主要有三，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内；其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变；其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素。这第三点是占耐药机制80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。
为解决产酶耐药问题，现已有将一些具体半合成青霉素类的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，氨苄西林/舒巴坦钠(Supleragon)，替卡西林/克拉维酸(Augmentin)，解决了上述各青霉素类药物长期临床应用后，细菌产生耐药性问题。半合成青霉素类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具有一般的抗菌作用。这样，研制对不同细菌具有高活性，且抗菌谱广，抗菌作用强的其他具体的青霉素类抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事半合成青霉素类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，以及毒理、药理、协同作用、疗效、稳定性等方面均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。
虽然，目前已有美洛西林钠与舒巴坦钠的复方制剂上市，但本发明表明，美洛西林与克拉维酸或他唑巴坦组合后的抗菌作用、稳定性及体内协同等方面具有更好的组合效果。
发明内容
本发明针对产β-内酰胺酶耐药菌导致疗效下降的问题，提供一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物。以保护美洛西林不被细菌产生的β-内酰胺酶破坏，又增强其疗效，解决细菌对美洛西林耐药的问题。
本发明抗菌组合药物由美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂组合而成，美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂按活性酸计，它们的重量比是1至10∶10至1。
以上所述美洛西林是美洛西林的钠盐(Mezlocillin Sodium)或其水合物，也可以是美洛西林的其它碱金属盐或其水合物；本发明中的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本发明中的克拉维酸衍生物包括如克拉维酸钾的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍生物则包括如他唑巴坦钠的他唑巴坦的碱金属盐。
通常，美洛西林在胃酸中不稳定，口服不吸收，以它的钠盐的形式经注射给药，肌注后约45min达到血药峰浓度。血清药物浓度与给药剂量相关性较差，本品血浆蛋白结合率16％～40％，本品主要分布于细胞外液，胆汁和尿中含量亦丰，脑膜炎动物模型显示本品及阿洛西林(azlocillin)的脑脊液中药物浓度为血浓度的13％。本品主要由肾脏排出，肾功能正常者体内半衰期为1h，但剂量加大时或患者肾功能减退时会有所延长。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。但其钠盐不稳定，临床使用其钾盐。克拉维酸抗菌活性甚差，仅作为β-内酰胺酶抑制剂使用。与低浓度β-内酰胺类抗生素共同影响细菌生长，是广谱酶抑制剂，不但能抑制II、III、IV、和V型β-内酰胺酶，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉维酸对各种β-内酰胺酶的抑制作用有很大差异，对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布拉汉菌的质粒介导的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑制作用；而对摩根杆菌、雷极杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属和绿浓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑酶活性则甚差。
总之，通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，可使美洛西林的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强，从而对多种产β-内酰胺酶的细菌产生明显协同作用。
静脉滴注克拉维酸后，迅速分布至各组织体液中，200mg的静脉剂量可获得血药峰深度11mg/L。给儿童静脉注射5mg/kg的剂量后，血药峰浓度为19mg/L。空腹口服克拉维酸的血峰浓度为3.1mg/L，血清半衰期为62.7min，8h尿中排出量为46.0％。难以透过正常血脑屏障，在脑膜炎病人大量给药后，脑脊液中浓度可达1mg/L。静脉注射克拉维酸200mg后，肺组织中浓度为2.3mg/kg。口服胸水中浓度可为血药峰浓度的46％-91％，腹水中浓度为血药浓度的66％。在胆汗，中耳积液和扁桃体中可获得有交治疗浓度。静脉注射后，骨皮层和海棉层的克拉维酸相当浓度分别为2.3mg/kg和1.6mg/kg。克拉维酸可透过胎盘，脐带血和羊水中皆可测得本品。故从其药代特点及组织分布方面讲，克拉维酸在体内可与美洛西林有很好的协同抗菌作用。
克拉维酸与美洛西林联合应用并无新的或严重不良反应出现。皮肤反应与单独用美洛西林者相仿，每日应用3次250mg的克拉维酸可发生腹泻，恶心。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。为不可逆竞争性β-内酰胺酶的抑制剂，对临床上重要的β-内酰胺酶如金葡菌产生的青霉素酶，革兰氏阴性杆菌所产生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和变形杆菌、类杆菌属、克雷伯菌属等细菌所产染色体介导的酶均具较强抑制作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，且对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，并具有较好的化学稳定性，因此深受重视。已有他唑巴坦与哌拉西林(PIP)(1∶8)合剂上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦对PIP耐药杆菌、奇异变形杆菌、不动杆菌等亦有良好抗菌作用，但对绿脓杆菌等假单孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不单独作抗菌药物使用，而仅作为β-内酰胺酶抑制剂，TAZ能恢复因产β-内酰胺酶而耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不杆菌和脆弱类杆菌对PIP的敏感性。
静脉给药时，他唑巴坦的血药峰浓度(Cmax)与剂量成正比，分布容积(Vss)和消除半减期也随剂量的增大而增高。血浆蛋白结合率分别为20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度为84％，峰浓度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃肠道、胆囊、胆汁、皮肤、前列腺液中均能达到较高的浓度。自脑膜炎患者中测定，TAZ可达到32.5％。且TAZ穿透率随剂量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形经肾小管分泌及肾小球滤过排出，其余经肾外途径消除。约29.8％的患者TAZ在体内水解无活性代谢产物排出。当患者肾功能下降时，TAZ的半减期均显著上升，因此当内生肌酐消除率＜0.33ml/s时，给药间期应延长2h，而＜20ml/min时，给药间期应再延长2h。肝功能损害对该品代谢影响较小，可不作剂量调整。故从其药代特点及组织分布方面讲，他唑巴坦在体内可与美洛西林有很好的协同抗菌作用。
经体内外试验证明，本发明组合药物比单一美洛西林成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1～3。
表1各种病原菌对美洛西林、美洛西林/克拉维酸(1∶1)敏感性对比
*耐药菌表2各种病原菌对美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)敏感性对比
*耐药菌表3.美洛西林、美洛西林/克拉维酸(1∶1)、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)对细菌感染小鼠的治疗效果
表4.小鼠注射给予美洛西林、他唑巴坦、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)的急性毒性试验结果
表4是小鼠注射给予美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)后，用Bliss统计法计算得到的急性毒性数据。用联合作用系数法的Smyth法或Keplinger法对以上结果进行评价，并判断美洛西林/他唑巴坦的急性毒性是其组成成分美洛西林和他唑巴坦钠急性毒性的相加作用，即其组成成分美洛西林和他唑巴坦钠急性毒性单独效应的总和。说明本发明药物组合物的毒性未增加。
本发明组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素美洛西林分别与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效，和单一成分美洛西林一样，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染败血症、心内膜炎、创伤和烧伤的继发性感染、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染、肺脓肿、脓胸、胆道感染、肾孟肾炎、前列腺炎、骨髓炎等。美洛西林组合药物尤其适用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本发明组合药物亦适用于由上述常见病原体引起的动物的感染，因而也可用于动物感染疾病的治疗。
本发明药物的单位剂量通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射。因注射用美洛西林钠、注射用克拉维酸钾及注射用他唑巴坦钠均为已上市药品，亦可将美洛西林和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将美洛西林的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按本发明比例混合后给药或分别给药，其中美洛西林每日适当的总剂量为2000毫克。
本发明药物的不良反应较少发生，约3.3％的患者有腹泻，0.3％有恶心，2.2％出现皮肤瘙痒或皮疹，尚有2％-3％的其他不良反应。血清转氨酶，BUN，肌酐，碱性磷酸酶和凝血酶原时间等实验室异常者为0.5％-4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs试验阳性。由于该制品在粪便中浓度甚低，故其对肠道菌群影响较小。
临床应注意，对青霉素和(或)头孢菌素或β-内酰胺酶的抑制剂有过敏史者禁用。
总之，由于本发明组合药物中的美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂间具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，有利于美洛西林稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强其抗菌活性和抗菌谱。从而有效地解决目前细菌越来越多地对美洛西林产生耐药的问题，增强了现有药物美洛西林的临床疗效。本发明药物的制备采用的是现有技术，按无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于工业化生产。因本发明组合药物的主要成分为已上市药品，在同一发明思路指导下，亦可将美洛西林和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将美洛西林的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按比例混合后给药或分别给药，亦可收到良好效果，更易推广应用。
具体实施例方式
实施例1在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例2在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例3在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例4在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例5在无菌洁净条件下，将美洛西林钠5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例6在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例7在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例8在无菌洁净条件下，将美洛西林水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例9在无菌洁净条件下，将美洛西林钠水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例10在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例11在无菌洁净条件下，将美洛西林钠8千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例12在无菌洁净条件下，将美洛西林钠水合物10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例13在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例14在无菌洁净条件下，将美洛西林钠9千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例15在无菌洁净条件下，将美洛西林钠6千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂6000支。
实施例16在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例17在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例18在无菌洁净条件下，将美洛西林酸10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例19在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例20在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例21在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例22在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例23在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例24在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例25在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例26在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例27在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例28在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例29在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例30在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例31在无菌洁净条件下，将美洛西林钾9千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例32在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例33在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例34在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例35在无菌洁净条件下，将美洛西林钾5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例36在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例37在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例38在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例39在无菌洁净条件下，将美洛西林钾9千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)3千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例40在无菌洁净条件下，将美洛西林钾6千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂60000支。
实施例41在无菌洁净条件下，将美洛西林钾8千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例42在无菌洁净条件下，将美洛西林钾5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例43在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例44在无菌洁净条件下，将美洛西林钾8千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例45在无菌洁净条件下，将美洛西林水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)和碳酸氢钠5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例46在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例47在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
权利要求
1.一种美洛西林抗菌组合药物，其特征在于由美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或它们的衍生物分别按活性酸重量比1-10∶10-1组合而成。
2.根据权利要求1所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的组合包括临床使用时再按配比将美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸，或他唑巴坦，或它们的衍生物混合后给药或同时分别给药。
3.根据权利要求1或2所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的美洛西林为美洛西林的碱金属盐(包括其水合物)或其游离酸(包括其水合物)加助溶剂的形式。
4.根据权利要求3所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的美洛西林的碱金属盐为美洛西林钠(Mezlocillin Sodium)。
5.根据权利要求3所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的助溶剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
6.根据权利要求1或2所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐；所说的他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐。
7.根据权利要求6所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸的碱金属盐为克拉维酸钾；所说的他唑巴坦的碱金属盐为他唑巴坦钠。
全文摘要
本发明美洛西林抗菌组合药物，由半合成青霉素中的美洛西林与β－内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比为1－10∶10－1组合而成。美洛西林为美洛西林的碱金属盐或其游离酸加助溶剂的形式；β－内酰胺酶抑制剂为克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时将美洛西林与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明中的β－内酰胺酶抑制剂与美洛西林间具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对美洛西林产生耐药的问题。
文档编号A61K31/431GK1485035SQ0314324
公开日2004年3月31日 申请日期2003年8月12日 优先权日2003年8月12日
发明者周宇, 周 宇 申请人:周宇, 周 宇
技术领域：
本发明涉及一种抑制细菌产生的β-内酰胺酶的抗生素复合药物，具体讲是半合成青霉素类抗生素-美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂配伍组成的复方制剂。
背景技术：
半合成青霉素类抗菌药物已在临床上广泛使用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。美洛西林(Mezlocillin)是临床常用的半合成青霉类抗生素，对G+菌包括金黄色葡萄球菌，粪链球菌，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用；对G-菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属克雷伯菌、沙雷菌、变形杆菌、脑膜炎双球菌等亦有很好的抗菌作用；对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌也有很好的抗菌作用。但近年许多致病菌对它的耐药性迅速增加，导致美洛西林的临床疗效逐年下降。
研究证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药的途径主要有三，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内；其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变；其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素。这第三点是占耐药机制80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。
为解决产酶耐药问题，现已有将一些具体半合成青霉素类的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，氨苄西林/舒巴坦钠(Supleragon)，替卡西林/克拉维酸(Augmentin)，解决了上述各青霉素类药物长期临床应用后，细菌产生耐药性问题。半合成青霉素类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具有一般的抗菌作用。这样，研制对不同细菌具有高活性，且抗菌谱广，抗菌作用强的其他具体的青霉素类抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事半合成青霉素类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，以及毒理、药理、协同作用、疗效、稳定性等方面均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。
虽然，目前已有美洛西林钠与舒巴坦钠的复方制剂上市，但本发明表明，美洛西林与克拉维酸或他唑巴坦组合后的抗菌作用、稳定性及体内协同等方面具有更好的组合效果。
发明内容
本发明针对产β-内酰胺酶耐药菌导致疗效下降的问题，提供一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物。以保护美洛西林不被细菌产生的β-内酰胺酶破坏，又增强其疗效，解决细菌对美洛西林耐药的问题。
本发明抗菌组合药物由美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂组合而成，美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂按活性酸计，它们的重量比是1至10∶10至1。
以上所述美洛西林是美洛西林的钠盐(Mezlocillin Sodium)或其水合物，也可以是美洛西林的其它碱金属盐或其水合物；本发明中的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本发明中的克拉维酸衍生物包括如克拉维酸钾的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍生物则包括如他唑巴坦钠的他唑巴坦的碱金属盐。
通常，美洛西林在胃酸中不稳定，口服不吸收，以它的钠盐的形式经注射给药，肌注后约45min达到血药峰浓度。血清药物浓度与给药剂量相关性较差，本品血浆蛋白结合率16％～40％，本品主要分布于细胞外液，胆汁和尿中含量亦丰，脑膜炎动物模型显示本品及阿洛西林(azlocillin)的脑脊液中药物浓度为血浓度的13％。本品主要由肾脏排出，肾功能正常者体内半衰期为1h，但剂量加大时或患者肾功能减退时会有所延长。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。但其钠盐不稳定，临床使用其钾盐。克拉维酸抗菌活性甚差，仅作为β-内酰胺酶抑制剂使用。与低浓度β-内酰胺类抗生素共同影响细菌生长，是广谱酶抑制剂，不但能抑制II、III、IV、和V型β-内酰胺酶，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉维酸对各种β-内酰胺酶的抑制作用有很大差异，对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布拉汉菌的质粒介导的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑制作用；而对摩根杆菌、雷极杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属和绿浓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑酶活性则甚差。
总之，通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，可使美洛西林的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强，从而对多种产β-内酰胺酶的细菌产生明显协同作用。
静脉滴注克拉维酸后，迅速分布至各组织体液中，200mg的静脉剂量可获得血药峰深度11mg/L。给儿童静脉注射5mg/kg的剂量后，血药峰浓度为19mg/L。空腹口服克拉维酸的血峰浓度为3.1mg/L，血清半衰期为62.7min，8h尿中排出量为46.0％。难以透过正常血脑屏障，在脑膜炎病人大量给药后，脑脊液中浓度可达1mg/L。静脉注射克拉维酸200mg后，肺组织中浓度为2.3mg/kg。口服胸水中浓度可为血药峰浓度的46％-91％，腹水中浓度为血药浓度的66％。在胆汗，中耳积液和扁桃体中可获得有交治疗浓度。静脉注射后，骨皮层和海棉层的克拉维酸相当浓度分别为2.3mg/kg和1.6mg/kg。克拉维酸可透过胎盘，脐带血和羊水中皆可测得本品。故从其药代特点及组织分布方面讲，克拉维酸在体内可与美洛西林有很好的协同抗菌作用。
克拉维酸与美洛西林联合应用并无新的或严重不良反应出现。皮肤反应与单独用美洛西林者相仿，每日应用3次250mg的克拉维酸可发生腹泻，恶心。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。为不可逆竞争性β-内酰胺酶的抑制剂，对临床上重要的β-内酰胺酶如金葡菌产生的青霉素酶，革兰氏阴性杆菌所产生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和变形杆菌、类杆菌属、克雷伯菌属等细菌所产染色体介导的酶均具较强抑制作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，且对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，并具有较好的化学稳定性，因此深受重视。已有他唑巴坦与哌拉西林(PIP)(1∶8)合剂上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦对PIP耐药杆菌、奇异变形杆菌、不动杆菌等亦有良好抗菌作用，但对绿脓杆菌等假单孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不单独作抗菌药物使用，而仅作为β-内酰胺酶抑制剂，TAZ能恢复因产β-内酰胺酶而耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不杆菌和脆弱类杆菌对PIP的敏感性。
静脉给药时，他唑巴坦的血药峰浓度(Cmax)与剂量成正比，分布容积(Vss)和消除半减期也随剂量的增大而增高。血浆蛋白结合率分别为20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度为84％，峰浓度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃肠道、胆囊、胆汁、皮肤、前列腺液中均能达到较高的浓度。自脑膜炎患者中测定，TAZ可达到32.5％。且TAZ穿透率随剂量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形经肾小管分泌及肾小球滤过排出，其余经肾外途径消除。约29.8％的患者TAZ在体内水解无活性代谢产物排出。当患者肾功能下降时，TAZ的半减期均显著上升，因此当内生肌酐消除率＜0.33ml/s时，给药间期应延长2h，而＜20ml/min时，给药间期应再延长2h。肝功能损害对该品代谢影响较小，可不作剂量调整。故从其药代特点及组织分布方面讲，他唑巴坦在体内可与美洛西林有很好的协同抗菌作用。
经体内外试验证明，本发明组合药物比单一美洛西林成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1～3。
表1各种病原菌对美洛西林、美洛西林/克拉维酸(1∶1)敏感性对比
*耐药菌表2各种病原菌对美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)敏感性对比
*耐药菌表3.美洛西林、美洛西林/克拉维酸(1∶1)、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)对细菌感染小鼠的治疗效果
表4.小鼠注射给予美洛西林、他唑巴坦、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)的急性毒性试验结果
表4是小鼠注射给予美洛西林、美洛西林/他唑巴坦(2∶1)后，用Bliss统计法计算得到的急性毒性数据。用联合作用系数法的Smyth法或Keplinger法对以上结果进行评价，并判断美洛西林/他唑巴坦的急性毒性是其组成成分美洛西林和他唑巴坦钠急性毒性的相加作用，即其组成成分美洛西林和他唑巴坦钠急性毒性单独效应的总和。说明本发明药物组合物的毒性未增加。
本发明组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素美洛西林分别与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效，和单一成分美洛西林一样，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染败血症、心内膜炎、创伤和烧伤的继发性感染、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染、肺脓肿、脓胸、胆道感染、肾孟肾炎、前列腺炎、骨髓炎等。美洛西林组合药物尤其适用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本发明组合药物亦适用于由上述常见病原体引起的动物的感染，因而也可用于动物感染疾病的治疗。
本发明药物的单位剂量通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射。因注射用美洛西林钠、注射用克拉维酸钾及注射用他唑巴坦钠均为已上市药品，亦可将美洛西林和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将美洛西林的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按本发明比例混合后给药或分别给药，其中美洛西林每日适当的总剂量为2000毫克。
本发明药物的不良反应较少发生，约3.3％的患者有腹泻，0.3％有恶心，2.2％出现皮肤瘙痒或皮疹，尚有2％-3％的其他不良反应。血清转氨酶，BUN，肌酐，碱性磷酸酶和凝血酶原时间等实验室异常者为0.5％-4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs试验阳性。由于该制品在粪便中浓度甚低，故其对肠道菌群影响较小。
临床应注意，对青霉素和(或)头孢菌素或β-内酰胺酶的抑制剂有过敏史者禁用。
总之，由于本发明组合药物中的美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂间具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，有利于美洛西林稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强其抗菌活性和抗菌谱。从而有效地解决目前细菌越来越多地对美洛西林产生耐药的问题，增强了现有药物美洛西林的临床疗效。本发明药物的制备采用的是现有技术，按无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于工业化生产。因本发明组合药物的主要成分为已上市药品，在同一发明思路指导下，亦可将美洛西林和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将美洛西林的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按比例混合后给药或分别给药，亦可收到良好效果，更易推广应用。
具体实施例方式
实施例1在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例2在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例3在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例4在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例5在无菌洁净条件下，将美洛西林钠5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例6在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例7在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例8在无菌洁净条件下，将美洛西林水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例9在无菌洁净条件下，将美洛西林钠水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例10在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例11在无菌洁净条件下，将美洛西林钠8千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例12在无菌洁净条件下，将美洛西林钠水合物10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例13在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例14在无菌洁净条件下，将美洛西林钠9千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例15在无菌洁净条件下，将美洛西林钠6千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂6000支。
实施例16在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例17在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例18在无菌洁净条件下，将美洛西林酸10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例19在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例20在无菌洁净条件下，将美洛西林钠10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例21在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例22在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例23在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例24在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例25在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例26在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例27在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例28在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例29在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例30在无菌洁净条件下，将注射用美洛西林钠(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例31在无菌洁净条件下，将美洛西林钾9千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例32在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例33在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例34在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例35在无菌洁净条件下，将美洛西林钾5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例36在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例37在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例38在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例39在无菌洁净条件下，将美洛西林钾9千克(按美洛西林计)与克拉维酸钾(按活性酸计)3千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例40在无菌洁净条件下，将美洛西林钾6千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂60000支。
实施例41在无菌洁净条件下，将美洛西林钾8千克(按美洛西林计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例42在无菌洁净条件下，将美洛西林钾5千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例43在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例44在无菌洁净条件下，将美洛西林钾8千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例45在无菌洁净条件下，将美洛西林水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)和碳酸氢钠5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例46在无菌洁净条件下，将美洛西林钾水合物10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例47在无菌洁净条件下，将美洛西林钾10千克(按美洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
权利要求
1.一种美洛西林抗菌组合药物，其特征在于由美洛西林(Mezlocillin)与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或它们的衍生物分别按活性酸重量比1-10∶10-1组合而成。
2.根据权利要求1所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的组合包括临床使用时再按配比将美洛西林与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸，或他唑巴坦，或它们的衍生物混合后给药或同时分别给药。
3.根据权利要求1或2所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的美洛西林为美洛西林的碱金属盐(包括其水合物)或其游离酸(包括其水合物)加助溶剂的形式。
4.根据权利要求3所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的美洛西林的碱金属盐为美洛西林钠(Mezlocillin Sodium)。
5.根据权利要求3所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的助溶剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
6.根据权利要求1或2所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐；所说的他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐。
7.根据权利要求6所述美洛西林抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸的碱金属盐为克拉维酸钾；所说的他唑巴坦的碱金属盐为他唑巴坦钠。
全文摘要
本发明美洛西林抗菌组合药物，由半合成青霉素中的美洛西林与β－内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比为1－10∶10－1组合而成。美洛西林为美洛西林的碱金属盐或其游离酸加助溶剂的形式；β－内酰胺酶抑制剂为克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时将美洛西林与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明中的β－内酰胺酶抑制剂与美洛西林间具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对美洛西林产生耐药的问题。
文档编号A61K31/431GK1485035SQ0314324
公开日2004年3月31日 申请日期2003年8月12日 优先权日2003年8月12日
发明者周宇, 周 宇 申请人:周宇, 周 宇
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