盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法。
背景技术：
与良性前列腺增生(BPH)有关的症状涉及膀胱出口阻塞，它包括两个基本组成部分静态部分和动态部分。静态部分是前列腺增大的结果。一段时间内，前列腺会不断扩大。然而，临床研究表明，前列腺的大小与BPH症状的严重性或尿道阻塞的程度无关。动态部分是前列腺和膀胱颈平滑肌紧张增加的功能，导致膀胱出口的狭窄。平滑肌紧张是由α1-肾上腺素能受体的交感神经刺激作用介导的，该受体在前列腺、前列腺囊的膀胱颈中是丰富的。给予特拉唑嗪后症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。
特拉唑嗪在1222例具有BPH症状的男性患者中进行研究。在三个空白对照研究中，给药后大约24小时进行症状评价和尿流计测量。采用Boyarsky Index对症状进行定量。调查形式评价阻塞(排尿犹豫、不连续、排尿结束后滴尿、尿流的大小和压力损伤、膀胱未完全排空的感受)和刺激(夜尿、白天的尿频、尿急排尿困难)症状，9个症状各自按0～3打分，总分数为27。特拉唑嗪对个体排尿症状影响的分析表明，与空白相比，特拉唑嗪明显改善排尿犹豫、不连续、尿流的大小和压力损伤、膀胱未完全排空的感受、排尿结束后滴尿、白天的尿频和夜尿。
对排尿的总体功能和症状进行了综合评价，与空白治疗的病人相比，用特拉唑嗪治疗的病人有明显(P≤0.001)大的总体改善。
长期试验中，特拉唑嗪使症状和尿流速最大值分数都有明显改善，提示特拉唑嗪使平滑肌细胞松弛。尽管阻断α1-肾上腺素能受体也降低因外周血管阻力增加而引起的高血压病人的血压，但血压正常的BPH男性病人用特拉唑嗪治疗时未引起临床上明显的血压降低作用。
在动物中，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。在给药后15分钟内，特拉唑嗪使血压逐渐降低。
患有轻度(大约77％，舒张压95～105mmHg)或中度(大约23％，舒张压105～115mmHg)高血压的病人，按照5～20mg/天的总剂量，每日一次或两次给予特拉唑嗪进行临床试验。同所有α拮抗剂一样，因为特拉唑嗪在首次或前几次给药后可使血压急速下降，因此起始剂量为1mg，然后调整到某一固定剂量或调整到某一特定血压终点(通常仰卧位的舒张压为90mmHg)。
在给药间期末(通常24小时)测量血压，结果显示，降压作用持续整个间期，通常，仰卧位的收缩压降低比空白大5～10mmHg，舒张压的降低大3.5～8mmHg。给药后24小时测量，心率未改变。
引起血压反应的量与哌唑嗪类似，但低于氢氯噻嗪。
特拉唑嗪小剂量组在统计学上明显地减少病人的总胆固醇、低密度和极低密度脂蛋白，但对高密度脂蛋白和甘油三酯没有明显改变。
男性患者服药后基本上完全吸收。饭后立即服药对吸收程度的影响极小，但使血浆浓度达峰时间延迟大约40分钟。特拉唑嗪的肝首过代谢很小。服药后约1小时达到峰值，半衰期约为12小时。在年龄对特拉唑嗪药代动力学影响的研究中发现，≥70岁和20～39岁年龄的病人，其血浆半衰期分别为14.0和11.4小时。血浆蛋白结合率为90％～94％。约40％经尿排泄，约60％随粪便排出。目前上市销售的有片剂和胶囊，临床用于治疗良性前列腺增生症。也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或β-肾上腺素能阻滞剂合用。
盐酸特拉唑嗪味微苦，几乎无臭，在水中略溶，其片剂或胶囊剂崩解时间长，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸特拉唑嗪治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸特拉唑嗪滴丸剂，从而克服盐酸特拉唑嗪片和胶囊的以上缺陷，使盐酸特拉唑嗪的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸特拉唑嗪滴丸不仅具有崩解溶散快，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸特拉唑嗪细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸特拉唑嗪(Terazosin Hydrochloride)的化学名称为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪盐酸盐二水合物，结构式为 分子式为C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量为459.93。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
二、市售盐酸特拉唑嗪片崩解时间检测结果53分钟三、实例1样品崩解(溶散)时间检测结果3分钟四、实例2样品崩解(溶散)时间检测结果3分钟五、实例3样品崩解(溶散)时间检测结果6分钟六、实例4样品崩解(溶散)时间检测结果9分钟七、实例5样品崩解(溶散)时间检测结果12分钟八、实例6样品崩解(溶散)时间检测结果16分钟具体实施方式
一、实例1处方盐酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸特拉唑嗪2g聚乙二醇400018g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸特拉唑嗪2g聚乙二醇60008g聚乙二醇400010g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸特拉唑嗪 2g单硬脂酸甘油酯 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 13g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸特拉唑嗪2g单硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆3g制成1000粒制法取盐酸特拉唑嗪和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸特拉唑嗪细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸特拉唑嗪的分子式为C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量为459.93，结构式为 HCl，2H2O
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸特拉唑嗪滴丸，可以达到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/517GK1528311SQ03143340
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月27日 优先权日2003年9月27日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法。
背景技术：
与良性前列腺增生(BPH)有关的症状涉及膀胱出口阻塞，它包括两个基本组成部分静态部分和动态部分。静态部分是前列腺增大的结果。一段时间内，前列腺会不断扩大。然而，临床研究表明，前列腺的大小与BPH症状的严重性或尿道阻塞的程度无关。动态部分是前列腺和膀胱颈平滑肌紧张增加的功能，导致膀胱出口的狭窄。平滑肌紧张是由α1-肾上腺素能受体的交感神经刺激作用介导的，该受体在前列腺、前列腺囊的膀胱颈中是丰富的。给予特拉唑嗪后症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。
特拉唑嗪在1222例具有BPH症状的男性患者中进行研究。在三个空白对照研究中，给药后大约24小时进行症状评价和尿流计测量。采用Boyarsky Index对症状进行定量。调查形式评价阻塞(排尿犹豫、不连续、排尿结束后滴尿、尿流的大小和压力损伤、膀胱未完全排空的感受)和刺激(夜尿、白天的尿频、尿急排尿困难)症状，9个症状各自按0～3打分，总分数为27。特拉唑嗪对个体排尿症状影响的分析表明，与空白相比，特拉唑嗪明显改善排尿犹豫、不连续、尿流的大小和压力损伤、膀胱未完全排空的感受、排尿结束后滴尿、白天的尿频和夜尿。
对排尿的总体功能和症状进行了综合评价，与空白治疗的病人相比，用特拉唑嗪治疗的病人有明显(P≤0.001)大的总体改善。
长期试验中，特拉唑嗪使症状和尿流速最大值分数都有明显改善，提示特拉唑嗪使平滑肌细胞松弛。尽管阻断α1-肾上腺素能受体也降低因外周血管阻力增加而引起的高血压病人的血压，但血压正常的BPH男性病人用特拉唑嗪治疗时未引起临床上明显的血压降低作用。
在动物中，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。在给药后15分钟内，特拉唑嗪使血压逐渐降低。
患有轻度(大约77％，舒张压95～105mmHg)或中度(大约23％，舒张压105～115mmHg)高血压的病人，按照5～20mg/天的总剂量，每日一次或两次给予特拉唑嗪进行临床试验。同所有α拮抗剂一样，因为特拉唑嗪在首次或前几次给药后可使血压急速下降，因此起始剂量为1mg，然后调整到某一固定剂量或调整到某一特定血压终点(通常仰卧位的舒张压为90mmHg)。
在给药间期末(通常24小时)测量血压，结果显示，降压作用持续整个间期，通常，仰卧位的收缩压降低比空白大5～10mmHg，舒张压的降低大3.5～8mmHg。给药后24小时测量，心率未改变。
引起血压反应的量与哌唑嗪类似，但低于氢氯噻嗪。
特拉唑嗪小剂量组在统计学上明显地减少病人的总胆固醇、低密度和极低密度脂蛋白，但对高密度脂蛋白和甘油三酯没有明显改变。
男性患者服药后基本上完全吸收。饭后立即服药对吸收程度的影响极小，但使血浆浓度达峰时间延迟大约40分钟。特拉唑嗪的肝首过代谢很小。服药后约1小时达到峰值，半衰期约为12小时。在年龄对特拉唑嗪药代动力学影响的研究中发现，≥70岁和20～39岁年龄的病人，其血浆半衰期分别为14.0和11.4小时。血浆蛋白结合率为90％～94％。约40％经尿排泄，约60％随粪便排出。目前上市销售的有片剂和胶囊，临床用于治疗良性前列腺增生症。也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或β-肾上腺素能阻滞剂合用。
盐酸特拉唑嗪味微苦，几乎无臭，在水中略溶，其片剂或胶囊剂崩解时间长，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸特拉唑嗪治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸特拉唑嗪滴丸剂，从而克服盐酸特拉唑嗪片和胶囊的以上缺陷，使盐酸特拉唑嗪的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸特拉唑嗪滴丸不仅具有崩解溶散快，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸特拉唑嗪细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸特拉唑嗪(Terazosin Hydrochloride)的化学名称为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪盐酸盐二水合物，结构式为 分子式为C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量为459.93。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
二、市售盐酸特拉唑嗪片崩解时间检测结果53分钟三、实例1样品崩解(溶散)时间检测结果3分钟四、实例2样品崩解(溶散)时间检测结果3分钟五、实例3样品崩解(溶散)时间检测结果6分钟六、实例4样品崩解(溶散)时间检测结果9分钟七、实例5样品崩解(溶散)时间检测结果12分钟八、实例6样品崩解(溶散)时间检测结果16分钟具体实施方式
一、实例1处方盐酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸特拉唑嗪2g聚乙二醇400018g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸特拉唑嗪2g聚乙二醇60008g聚乙二醇400010g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸特拉唑嗪 2g单硬脂酸甘油酯 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸特拉唑嗪 2g聚乙二醇6000 13g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸特拉唑嗪细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸特拉唑嗪2g单硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆3g制成1000粒制法取盐酸特拉唑嗪和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸特拉唑嗪滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸特拉唑嗪细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸特拉唑嗪的分子式为C19H25N5O4·HCl·2H2O，分子量为459.93，结构式为 HCl，2H2O
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸特拉唑嗪滴丸，可以达到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/517GK1528311SQ03143340
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月27日 优先权日2003年9月27日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
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