马来酸替加色罗滴丸及其制备方法
专利名称：马来酸替加色罗滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是马来酸替加色罗滴丸及其制备方法。
背景技术：
人、小鼠、豚鼠肠体外研究结果表明，马来酸替加色罗通过释放肠嗜咯细胞5-羟色胺，兴奋内源性感觉性钙调相关基因肽CGRP神经元，从而调节由粘膜刺激引起的肠蠕动。体内研究结果表明，马来酸替加色罗给雌性狗及豚鼠口服灌胃，具有促进胃肠蠕动及胃肠排空的作用。
马来酸替加色罗口服给药后吸收迅速彻底，约1小时血药浓度达峰值。马来酸替加色罗的溶解度与pH值有关。与pH1时相比，pH7.5时的溶解度只有十分之一，pH4.5时溶解度最小，pH低于3时，马来酸替加色罗由于水解作用迅速降解。在禁食的情况下，马来酸替加色罗的绝对生物利用度只有约10％。食物使机体对马来酸替加色罗的吸收减少40～65％，使最大浓度Cmax减少了20～40％。尽管马来酸替加色罗的药代动力学具有食物效应，但在饭前30分钟之内服药即可，不需要精确计时。马来酸替加色罗的血浆蛋白结合率为98％。静脉注射给药后迅速广泛地分布于机体组织中，达峰时间(禁食)为1.3小时，稳态分布值为368±223L，半衰期为11±5小时，血浆清除率为77±15L/h。马来酸替加色罗在体内主要通过二种途径代谢其一为在胃中通过系统前的酸催化水解，氧化和共轭，此过程产生的主要代谢产物5-methoxy-indol-3-carboxylicacid glucuronide，其对人体5-HT4受体的亲合性可忽略不计；第二个代谢途径是直接糖化，产生三种异构的N-glucuronides。马来酸替加色罗口服给药，约2/3药物原形自粪便排出，1/3药物原形自尿液中排出。
当体重范围一定时，性别、年龄和民族对于马来酸替加色罗的药代动力学研究结果没有影响。
肝功能轻度、中度损害患者使用本品，药代动力学研究结果显示无需调整剂量，肝功能严重损害患者，使用马来酸替加色罗时，应调整给药剂量。对于肾功能严重损害需要血透的患者使用马来酸替加色罗，与健康受试者相比较，未观察到药代动力学研究结果的改变。目前上市销售的仅有片剂，作为5-HT4受体激动剂。用于治疗以便秘为最显著症状，或严重腹泻，或即有便秘又有腹泻症状并伴有腹痛的应激性肠综合征。
马来酸替加色罗无臭，无味，在水中几乎不溶，其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了马来酸替加色罗治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成马来酸替加色罗滴丸剂，从而克服马来酸替加色罗片的以上缺陷，使马来酸替加色罗的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的马来酸替加色罗滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的马来酸替加色罗细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中马来酸替加色罗(Tegaserod Maleate)的化学名为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亚甲氨基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐，2-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylene]-N-pentyl-hydraginecarboximidamide maleate[CAS145158-71-0]，结构式为 分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以10％乙醇1000ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、20、30、45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在310nm的波长处测定吸收度，另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用10％乙醇溶液稀释制成每1ml中约含替加色罗6μg的溶液，同法测定吸收度。计算出溶出量。
二、市售马来酸替加色罗片检测结果1.崩解时间44分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 30 45溶出度(％)31.4 48.6 67.2 81.3 95.4三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.7 72.4 89.6 97.698.3四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟
2.溶出速率时间(分钟)510 20 30 45溶出度(％)45.6 69.285.698.799.1五、实例3样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)41.765.4 82.3 97.8 98.9六、实例4样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟) 510 20 30 45溶出度(％) 43.5 72.4 93.699.6101.3七、实例5样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟) 5 10 20 3045溶出度(％) 38.769.5 87.6 93.4 99.1八、实例6样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟) 5 10 20 30 45溶出度(％) 40.3 67.5 82.495.6 96.7
具体实施例方式
一、实例1处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇6000 14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇4000 14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇6000 4g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方马来酸替加色罗6g单硬脂酸甘油酯14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200 筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方马来酸替加色罗 6g聚乙二醇600010g泊洛沙姆4g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方马来酸替加色罗 6g单硬脂酸甘油酯 12g泊洛沙姆2g制成1000粒制法取马来酸替加色罗和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.马来酸替加色罗滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的马来酸替加色罗细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的马来酸替加色罗的分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的马来酸替加色罗滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P1/00GK1528293SQ0314334
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月27日 优先权日2003年9月27日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是马来酸替加色罗滴丸及其制备方法。
背景技术：
人、小鼠、豚鼠肠体外研究结果表明，马来酸替加色罗通过释放肠嗜咯细胞5-羟色胺，兴奋内源性感觉性钙调相关基因肽CGRP神经元，从而调节由粘膜刺激引起的肠蠕动。体内研究结果表明，马来酸替加色罗给雌性狗及豚鼠口服灌胃，具有促进胃肠蠕动及胃肠排空的作用。
马来酸替加色罗口服给药后吸收迅速彻底，约1小时血药浓度达峰值。马来酸替加色罗的溶解度与pH值有关。与pH1时相比，pH7.5时的溶解度只有十分之一，pH4.5时溶解度最小，pH低于3时，马来酸替加色罗由于水解作用迅速降解。在禁食的情况下，马来酸替加色罗的绝对生物利用度只有约10％。食物使机体对马来酸替加色罗的吸收减少40～65％，使最大浓度Cmax减少了20～40％。尽管马来酸替加色罗的药代动力学具有食物效应，但在饭前30分钟之内服药即可，不需要精确计时。马来酸替加色罗的血浆蛋白结合率为98％。静脉注射给药后迅速广泛地分布于机体组织中，达峰时间(禁食)为1.3小时，稳态分布值为368±223L，半衰期为11±5小时，血浆清除率为77±15L/h。马来酸替加色罗在体内主要通过二种途径代谢其一为在胃中通过系统前的酸催化水解，氧化和共轭，此过程产生的主要代谢产物5-methoxy-indol-3-carboxylicacid glucuronide，其对人体5-HT4受体的亲合性可忽略不计；第二个代谢途径是直接糖化，产生三种异构的N-glucuronides。马来酸替加色罗口服给药，约2/3药物原形自粪便排出，1/3药物原形自尿液中排出。
当体重范围一定时，性别、年龄和民族对于马来酸替加色罗的药代动力学研究结果没有影响。
肝功能轻度、中度损害患者使用本品，药代动力学研究结果显示无需调整剂量，肝功能严重损害患者，使用马来酸替加色罗时，应调整给药剂量。对于肾功能严重损害需要血透的患者使用马来酸替加色罗，与健康受试者相比较，未观察到药代动力学研究结果的改变。目前上市销售的仅有片剂，作为5-HT4受体激动剂。用于治疗以便秘为最显著症状，或严重腹泻，或即有便秘又有腹泻症状并伴有腹痛的应激性肠综合征。
马来酸替加色罗无臭，无味，在水中几乎不溶，其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了马来酸替加色罗治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成马来酸替加色罗滴丸剂，从而克服马来酸替加色罗片的以上缺陷，使马来酸替加色罗的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的马来酸替加色罗滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的马来酸替加色罗细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中马来酸替加色罗(Tegaserod Maleate)的化学名为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亚甲氨基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐，2-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylene]-N-pentyl-hydraginecarboximidamide maleate[CAS145158-71-0]，结构式为 分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以10％乙醇1000ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、20、30、45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在310nm的波长处测定吸收度，另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用10％乙醇溶液稀释制成每1ml中约含替加色罗6μg的溶液，同法测定吸收度。计算出溶出量。
二、市售马来酸替加色罗片检测结果1.崩解时间44分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 30 45溶出度(％)31.4 48.6 67.2 81.3 95.4三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.7 72.4 89.6 97.698.3四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟
2.溶出速率时间(分钟)510 20 30 45溶出度(％)45.6 69.285.698.799.1五、实例3样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)41.765.4 82.3 97.8 98.9六、实例4样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟) 510 20 30 45溶出度(％) 43.5 72.4 93.699.6101.3七、实例5样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟) 5 10 20 3045溶出度(％) 38.769.5 87.6 93.4 99.1八、实例6样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟) 5 10 20 30 45溶出度(％) 40.3 67.5 82.495.6 96.7
具体实施例方式
一、实例1处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇6000 14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇4000 14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方马来酸替加色罗6g聚乙二醇6000 4g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方马来酸替加色罗6g单硬脂酸甘油酯14g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200 筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方马来酸替加色罗 6g聚乙二醇600010g泊洛沙姆4g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的马来酸替加色罗细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方马来酸替加色罗 6g单硬脂酸甘油酯 12g泊洛沙姆2g制成1000粒制法取马来酸替加色罗和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.马来酸替加色罗滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的马来酸替加色罗细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的马来酸替加色罗的分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的马来酸替加色罗滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P1/00GK1528293SQ0314334
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月27日 优先权日2003年9月27日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
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