水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用及其制作方法
专利名称：水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用及其制作方法
技术领域：
本发明涉及中药或天然药物领域，具体地讲涉及一种植物提取成分水苏糖(stachyose)在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。
背景技术：
目前，世界上糖尿病的患者超过1.5亿人，我国超过3千万人，并且发病率还有逐年上升的趋势，其死亡率在非传染性疾病中仅次于肿瘤和心血管病，是危及人类健康的第三大疾病。现常用的治疗糖尿病的药物如磺酰脲类、双胍类及α-葡糖苷酶抑制剂等，副作用大，例如产生高乳血症及损害肝、肾和血细胞等，而且还会产生治疗失效。虽然市面上也有不少治疗糖尿病的中成药出售，但药效往往不显著，患者仍需依赖西药治疗。因此，从中药或天然植物中寻找疗效好、毒副作用小的治疗糖尿病的药物近年来成为热点。
水苏糖是从中药地黄及水苏属植物等中提取出的天然化合物。水苏糖主要作为功能食品原料和普通食品的添加物使用，具有促进人体肠道有益菌群增殖、抑制腹泻、保肝、降低胆固醇、抗营养因子等作用。中国专利申请号为98100020.7、99124982.8、00123630.X及01109692.6四篇文献，披露了从水苏糖属植物如甘露子、地笋(或泽兰)、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖的方法。
目前国内外的资料显示，对水苏糖的研究已有文献报道，涉及的内容为(1)研究某些中药或植物的化学组成或从含有水苏糖的植物中提取分离水苏糖、含量测定及结构鉴定；(2)某些中药中提取之水苏糖的吸收动力学研究；(3)水苏糖对临床、亚临床肝性脑病的预防作用。但到目前为止，尚未见有关水苏糖在糖尿病治疗中的应用报道。
发明内容
本发明的目的是提供水苏糖新的制药用途，即水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明的另一目的是提供水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。这种应用水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是具有降血糖、降血脂、增加胰岛素敏感性、无毒副作用的中药药物。
实现本发明的技术方案是这样的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于治疗糖尿病的药物中的水苏糖其活性成分具有如下化学结构式 水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是按水苏糖含量为0.01～99.99％与药用载体含量为99.99～0.01％的比例制成的。
水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的制作方法制作本发明所述以水苏糖作为活性成份与药用载体组成的药物，可以按照常规制药方法，制成临床上可以接受的、药剂学中所说的常规内服或者注射剂型，如片剂、胶囊剂、散剂及注射剂等。
本发明所述的水苏糖可以是从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中提取的水苏糖制剂，其中水苏糖纯度大于90％；也可以是从含有水苏糖的中药如地黄中提取得到。从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖方法，可以按照中国专利申请号为98100020.7、99124982.8、00123630.X及01109692.6四篇文献中公开的从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖的方法制作提取。从中药地黄中提取水苏糖也有文献公开报道，可制得水苏糖纯度大于90％的提取物。本发明所述的水苏糖还可由市售得到。本发明所述的药用载体为常规药用载体。
发明人经过研究发现，上述水苏糖药物制剂具有降血糖、降血脂和增加胰岛素敏感性的作用，从而开发了治疗糖尿病的新用途。本发明尚未见任何文献报道及使用。本发明的水苏糖成分来源丰富，安全可靠，无毒副作用，价格便宜，是一种新型的降血糖制剂，具有较好的社会效益和经济效益。
实验例1 本发明的治疗糖尿病药物的有效成份水苏糖的药效学研究结果1.水苏糖对葡萄糖性高血糖大鼠血糖的调节作用1.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，兰州医学院实验动物中心提供。
1.2方法与结果将受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，随机分为3组，每组8-10只，分别为正常对照组、葡萄糖性高血糖对照组及水苏糖给药组。正常对照组及葡萄糖性高血糖对照组蒸馏水灌胃，每日一次，连续7日；水苏糖给药组给予水苏糖200mg/kg灌胃，每日一次，连续7日。末次给药后，禁食7h，眼球后静脉丛采血测定血糖值(0分钟)，之后腹腔注射葡萄糖溶液(2.5g/kg)，眼球后静脉丛采血测定给葡萄糖后30分钟、60分钟及120分钟的血糖值。结果用两组均数的t检验并见表1。
1.3讨论注射前(0分钟)各组的空腹血糖无显著性差异。葡萄糖耐量试验中的30分钟、60分钟及120分钟的血糖浓度，在水苏糖组较葡萄糖性高血糖对照组有显著性降低。表示水苏糖可以降低葡萄糖性高血糖。
表1水苏糖对葡萄糖性高血糖大鼠血糖水平的影响
x±SD，n＝8-10。***P＜0.001，vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01，vs葡萄糖性高血糖对照组。
2.水苏糖对肾上腺素性高血糖大鼠血糖的调节作用2.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，由兰州医学院实验动物中心提供。
2.2方法与结果 将受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，随机分为3组，每组8-10只，分别为正常对照组、肾上腺素性高血糖对照组、水苏糖给药组。正常对照组及肾上腺素性高血糖对照组蒸馏水灌胃，每日一次，连续7日；水苏糖给药组给予水苏糖200mg/kg灌胃，每日一次，连续7日。末次给药后，禁食7h，眼球后静脉丛采血测定血糖值(0分钟)，之后皮下注射肾上腺素(300μg/kg)，眼球后静脉丛采血测定给肾上腺素后30分钟、90分钟的血糖值。结果用两组均数的t检验并见表2。
2.3讨论注射前(0分钟)各组的空腹血糖无显著性差异。肾上腺素高血糖试验中的30分钟、60分钟及120分钟的血糖浓度，在水苏糖组较葡萄糖性高血糖对照组有显著性降低。表示水苏糖可以降低肾上腺素性高血糖。
表2水苏糖对肾上腺素性高血糖大鼠血糖水平的影响
x±SD，n＝8-10。，***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05vs肾上腺素性高血糖对照组。
3.水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、血脂及血浆胰岛素的调节3.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，由兰州医学院实验动物中心提供。
3.2方法与结果 以四氧嘧啶造成大鼠糖尿病模型。以四氧嘧啶150mg/kg的剂量一次腹腔注射，注射四氧嘧啶3天后禁食10h，眼球后静脉丛采血，选择空腹血浆血糖值在250mg/dl以上的大鼠确定为糖尿病大鼠。实验设正常对照组、糖尿病模型组、糖尿病模型+水苏糖组及糖尿病模型+二甲双胍对照组。正常对照组与糖尿病模型组灌胃给予生理盐水2.0ml/只，水苏糖组按200mg/kg剂量灌胃，二甲双胍对照组以二甲双胍500mg/kg灌胃。以上各组均连续给药7天。完成疗程后，禁食10h，眼眶静脉窦采血，测定血糖、血浆胰岛素、血浆胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇。结果见表3、表4。
3.3讨论水苏糖组治疗后空腹血糖较糖尿病模型组显著性降低，治疗后空腹血浆胰岛素较糖尿病模型组显著性增加。表示水苏糖可以降低糖尿病状态下的血糖值及增加血浆胰岛素水平。另外，水苏糖治疗后胆固醇、甘油三酯均有明显降低，治疗后高密度脂蛋白胆固醇显著升高。说明水苏糖还可改善糖尿病大鼠的高血脂状态。
表3水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、血浆胰岛素的影响
x±SD，n＝8-10。***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01vs糖尿病模型组。
表4水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血脂三项的影响
x±SD，n＝8-10。##P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001vs糖尿病模型组。
实验例2 水苏糖的急性口服毒性试验结果1.实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)。动物昆明种小白鼠，体重18～22g，雌、雄各半，由兰州医学院实验动物中心提供。
2.方法与结果 共用昆明种小白鼠40只，随机分成4组正常对照组及水苏糖给药组(三个剂量组)，每组10只，雌、雄各半。水苏糖三个剂量组为5g/kg、10g/kg及20g/kg，分别相当于临床成人每日口服3g(即每日剂量0.04g/kg)的125倍、250倍及500倍。受试物用蒸馏水溶解，按每只小鼠0.5ml灌胃。对照组灌胃等量的蒸馏水。观察14天，结果水苏糖各个剂量组小白鼠全部存活，活动正常，未见中毒性反应，表明水苏糖属安全无毒类物质。水苏糖的小白鼠一次灌胃最大给药量(耐受量)为20g/kg。
实验例3 水苏糖治疗2型糖尿病的初步临床观察2002年7与月至2003年3月，对水苏糖治疗2型糖尿病进行临床疗效观察，现将水苏糖治疗30例2型糖尿病的疗效观察小结如下1材料与方法1.1对象选择诊断标准(1)中医诊断标准参照《中药(新药)治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中气阴两虚证辨证标准。
西医诊断标准采用1999年世界卫生组织(WHO)确定的2型糖尿病诊断标准。
病例选择凡符合上述中西医诊断标准的2型糖尿病的专科定期就诊病人及住院病人，均可纳入观察病例。
排除标准(1)患者在用药前/突然血糖高于正常，通过饮食控制，增加活动量等，空腹血糖＜7.8mmol/L或餐后2h血糖＜11.1mmol/L。(2)年龄在18岁以下或妊娠及哺乳期妇女，且对本药不适应者。(3)不能配合饮食控制或不按规定用药影响疗效者。(4)有严重心肝肾并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者。(5)近1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒以及感染者。(6)未满规定观察期而中断治疗，无法判断疗效或资料不全者。
经临床和实验室检查确诊为2型糖尿病的专科定期就诊病人及住院病人，经1周单纯饮食治疗，高血糖状态未能控制者为观察对象。
1.2临床资料水苏糖治疗组2型糖尿病患者30例，其中男性16例，女性14例，年龄36～72岁，平均年龄57.7±9.7岁(x±SD，下同)，病程半个月～20年，平均3.8±1.1年。空腹血糖＜8.3mmol/L者10例，8.4-11.1mmol/L者30例，＞11.2mmol/L者10例。合并高血脂症、冠心病、周围神经病变的例数分别为14、2、4例。中药(金芪降糖片)对照组20例，其中男性12例，女性8例，年龄31～82岁，平均年龄57.3±10.1岁，病程2月～15年，平均4.0±1.2年，空腹血糖＜8.3mmol/L者5例，8.4-11.1mmol/L者12例，＞11.2mmol/L者3例。合并高血脂症、冠心病、周围神经病变的例数分别为8、3、2例。二组病例来源、性别、年龄和病程分析无明显显著性差异(P＞0.05)。
1.3治疗方法1.3.1水苏糖组诊断明确后给予水苏糖组给予水苏糖(纯度大于90％)1.0g，tid，餐前服，并停用其它口服降糖药。治疗过程中指导患者饮食控制和体育锻炼。以1月为一个疗程，一般观察2～3个疗程。
1.3.2中药对照组诊断明确后给予金芪降糖片，7片(每粒0.3g)，tid，餐前服，并停用其它口服降糖药。治疗过程中指导患者饮食控制和体育锻炼。以1月为一个疗程，一般观察2～3个疗程。
1.4观察指标与方法观察治疗前后均作空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)。血尿常规检测及临床主证改变的观察。部分病例做了血浆胰岛素(IRI)和血脂(胆固醇TC，甘油三胎TG，高密度脂蛋白胆固醇HDL-C)的检测。
1.5疗效标准按照卫生部1993年颁布的《中药(新药)治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中的疗效判断标准。显效治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2h血糖＜8.3mmol/L，24小时尿糖定量＜10g或血糖24h尿糖定量比治疗前下降30％以上；有效治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2h血糖＜10.0mmol/L，或24h尿糖定量＜25.0g，或血糖、24h尿糖定量较治疗前下降10％以上。无效治疗后症状无明显改善，血糖、尿糖下降未达有效标准。
1.6统计学方法采用SPSS软件进行统计学分析，同组治疗前后比较用自身对照比较的mean的t检验。
2结果2.1临床疗效水苏糖治疗对2型糖尿病患者的治疗效果显效11例，有效15，无效4例。总有效率86％。金芪降糖片组治疗效果显效14例，有效2，无效4例，总有效率80％。
2.2临床症状水苏糖组治疗后多饮、多食、多尿及神疲乏力、腰酸、少服等症状都有明显改善。
2.3水苏糖对2型糖尿病患者血糖及血浆胰岛素的影响见表5。
从表5可见，水苏糖治疗后空腹血糖和餐后2h血糖与治疗前相比，均有下降，差别有显著性(P＜0.05)。
2.3水苏糖对2型糖尿病患者血脂的影响见表6。
从表6可见，水苏糖治疗前后TC和TG差别亦有显著性(P＜0.05)。而HDL-C则无显著性改变。
2.4副作用水苏糖组均未见腹泻、腹痛、呕吐、药疹及低血糖等反应。
表5水苏糖对2型糖尿病患者空腹血糖、餐后2h血糖及血浆胰岛素的影响组别 例数 空腹血糖(mmol/L) 餐后2h血糖(mmol/L) 血浆胰岛素(mIU/L)治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前治疗后水苏糖组3010.18±2.48 7.39±1.29*15.45±4.23 12.80±3.35*13.71±4.46 13.56±1.94中药对照组 2010.50±2.36 8.56±1.54*15.66±5.06 13.10±3.63*13.03±4.51 13.56±1.85注*P＜0.05，与治疗前比较。x±SD。
表6水苏糖对2型糖尿病患者血浆胆固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白的影响(mmol/L)组别 例数 胆固醇 甘油三脂 高密度脂蛋白治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后水苏糖组306.59±0.87 4.66±0.55* 2.06±0.47 1.67±0.18*1.18±0.26 1.38±0.20中药对照组 206.65±1.10 5.39±0.59* 2.12±0.60 1.80±0.35*1.21±0.33 1.32±0.23注*P＜0.05，与治疗前比较。x±SD。
3结论通过对水苏糖治疗2型糖尿病30例临床观察结果表明水苏糖有以下突出特点(1)水苏糖确有疗效，对2型糖尿病的治疗有效率为86％，轻型糖尿病(空腹血糖在7～9mmol/L左右)患者的血糖一般在用药后一个疗程左右降至正常；中、高型糖尿病患者(血糖＞10mmol/L)一般用药二至三个疗程可达到控制血糖的目的。(2)水苏糖对用过西药降糖药如二甲双胍、磺脲类等无效的患者有作用，也可以和西药降糖药协同发挥作用，疗效较单用为好；(3)临床上观察到水苏糖有增加患者胰岛素敏感性的特点。(4)水苏糖除了降低血糖之外，对于高血脂有较好的降低作用，这也是水苏糖的一个显著特点。(5)到目前为止，未发现水苏糖有明显副作用，这是显著区别于西药降糖药的。
具体实施例方式
实施例1 制备水苏糖片剂原料水苏糖(纯度＞90％) 1000g羟甲基淀粉钠 40g淀粉 50g硬酯酸镁 10g水适量制法取水苏糖1000g粉碎成细粉，过100目筛备用。淀粉50g加水煎煮制成5％的淀粉浆溶液备用。将水苏糖细粉与1/2处方量羟甲基淀粉钠混合均匀，加5％淀粉浆溶液制软材，过18目筛制粒，60℃通风干燥，过18目筛整粒，加剩余的羟甲基淀粉钠、硬酯酸镁混匀，压片，片重0.55g。
实施例2 制备水苏糖胶囊原料水苏糖(纯度＞90％)制法取水苏糖粉碎成细粉，过6号筛，装入0号硬胶囊，每粒装量0.4g。
实施例3 制备水苏糖散剂原料水苏糖(纯度＞90％)制法取水苏糖粉碎成能过6号筛的细粉，即得。
实施例4 制备水苏糖注射剂本品每1ml相当于水苏糖 0.1g。
原料水苏糖(纯度＞90％)100g注射用氯化钠9g注射用水适量制成1000ml制法取水苏糖细粉100g，加水搅拌成溶液，再加蒸馏水至800ml，煎煮2小时，过滤。滤液加95％乙醇使含醇量为65％，于水浴上稍加热。回收滤液中的乙醇，浓缩滤液至400ml，加入注射用氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，过滤至澄明，灌封，流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
上述的实施例是对本发明水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用及其应用方法的进一步说明，但这并不意味着对本发明的限制，任何应用水苏糖作为制备治疗糖尿病药物组分的各类药品，都应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，治疗糖尿病的药物中的水苏糖活性成分具有如下化学结构式 式I
2.如权利要求1所述的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于所述的治疗糖尿病的药物是按水苏糖含量为0.01～99.99％与药用载体含量为99.99～0.01％的比例制成的。
3.一种实现权利要求1至2中任何一项所述的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用的制作方法，是按照常规制药方法，制成临床上可以接受的、药剂学中所说的常规内服或者注射剂型，如片剂、胶囊剂、散剂及注射剂。
全文摘要
本发明公开了植物提取成分水苏糖(stachyose)的药物新用途，即水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。水苏糖可以制备成治疗糖尿病的药品，这种应用水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是具有降血糖、降血脂、增加胰岛素敏感性、无毒副作用的中药药物。本发明治疗糖尿病的药物中的水苏糖其活性成分具有如上化学结构式(式I)。
文档编号A61P3/00GK1565461SQ0314502
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者陈英, 王惠云 申请人:陈英, 王惠云
技术领域：
本发明涉及中药或天然药物领域，具体地讲涉及一种植物提取成分水苏糖(stachyose)在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。
背景技术：
目前，世界上糖尿病的患者超过1.5亿人，我国超过3千万人，并且发病率还有逐年上升的趋势，其死亡率在非传染性疾病中仅次于肿瘤和心血管病，是危及人类健康的第三大疾病。现常用的治疗糖尿病的药物如磺酰脲类、双胍类及α-葡糖苷酶抑制剂等，副作用大，例如产生高乳血症及损害肝、肾和血细胞等，而且还会产生治疗失效。虽然市面上也有不少治疗糖尿病的中成药出售，但药效往往不显著，患者仍需依赖西药治疗。因此，从中药或天然植物中寻找疗效好、毒副作用小的治疗糖尿病的药物近年来成为热点。
水苏糖是从中药地黄及水苏属植物等中提取出的天然化合物。水苏糖主要作为功能食品原料和普通食品的添加物使用，具有促进人体肠道有益菌群增殖、抑制腹泻、保肝、降低胆固醇、抗营养因子等作用。中国专利申请号为98100020.7、99124982.8、00123630.X及01109692.6四篇文献，披露了从水苏糖属植物如甘露子、地笋(或泽兰)、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖的方法。
目前国内外的资料显示，对水苏糖的研究已有文献报道，涉及的内容为(1)研究某些中药或植物的化学组成或从含有水苏糖的植物中提取分离水苏糖、含量测定及结构鉴定；(2)某些中药中提取之水苏糖的吸收动力学研究；(3)水苏糖对临床、亚临床肝性脑病的预防作用。但到目前为止，尚未见有关水苏糖在糖尿病治疗中的应用报道。
发明内容
本发明的目的是提供水苏糖新的制药用途，即水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明的另一目的是提供水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。这种应用水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是具有降血糖、降血脂、增加胰岛素敏感性、无毒副作用的中药药物。
实现本发明的技术方案是这样的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于治疗糖尿病的药物中的水苏糖其活性成分具有如下化学结构式 水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是按水苏糖含量为0.01～99.99％与药用载体含量为99.99～0.01％的比例制成的。
水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的制作方法制作本发明所述以水苏糖作为活性成份与药用载体组成的药物，可以按照常规制药方法，制成临床上可以接受的、药剂学中所说的常规内服或者注射剂型，如片剂、胶囊剂、散剂及注射剂等。
本发明所述的水苏糖可以是从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中提取的水苏糖制剂，其中水苏糖纯度大于90％；也可以是从含有水苏糖的中药如地黄中提取得到。从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖方法，可以按照中国专利申请号为98100020.7、99124982.8、00123630.X及01109692.6四篇文献中公开的从水苏糖属植物如甘露子、地笋、银条、蜗儿菜、地蚕等中制备或生产水苏糖的方法制作提取。从中药地黄中提取水苏糖也有文献公开报道，可制得水苏糖纯度大于90％的提取物。本发明所述的水苏糖还可由市售得到。本发明所述的药用载体为常规药用载体。
发明人经过研究发现，上述水苏糖药物制剂具有降血糖、降血脂和增加胰岛素敏感性的作用，从而开发了治疗糖尿病的新用途。本发明尚未见任何文献报道及使用。本发明的水苏糖成分来源丰富，安全可靠，无毒副作用，价格便宜，是一种新型的降血糖制剂，具有较好的社会效益和经济效益。
实验例1 本发明的治疗糖尿病药物的有效成份水苏糖的药效学研究结果1.水苏糖对葡萄糖性高血糖大鼠血糖的调节作用1.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，兰州医学院实验动物中心提供。
1.2方法与结果将受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，随机分为3组，每组8-10只，分别为正常对照组、葡萄糖性高血糖对照组及水苏糖给药组。正常对照组及葡萄糖性高血糖对照组蒸馏水灌胃，每日一次，连续7日；水苏糖给药组给予水苏糖200mg/kg灌胃，每日一次，连续7日。末次给药后，禁食7h，眼球后静脉丛采血测定血糖值(0分钟)，之后腹腔注射葡萄糖溶液(2.5g/kg)，眼球后静脉丛采血测定给葡萄糖后30分钟、60分钟及120分钟的血糖值。结果用两组均数的t检验并见表1。
1.3讨论注射前(0分钟)各组的空腹血糖无显著性差异。葡萄糖耐量试验中的30分钟、60分钟及120分钟的血糖浓度，在水苏糖组较葡萄糖性高血糖对照组有显著性降低。表示水苏糖可以降低葡萄糖性高血糖。
表1水苏糖对葡萄糖性高血糖大鼠血糖水平的影响
x±SD，n＝8-10。***P＜0.001，vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01，vs葡萄糖性高血糖对照组。
2.水苏糖对肾上腺素性高血糖大鼠血糖的调节作用2.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，由兰州医学院实验动物中心提供。
2.2方法与结果 将受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，随机分为3组，每组8-10只，分别为正常对照组、肾上腺素性高血糖对照组、水苏糖给药组。正常对照组及肾上腺素性高血糖对照组蒸馏水灌胃，每日一次，连续7日；水苏糖给药组给予水苏糖200mg/kg灌胃，每日一次，连续7日。末次给药后，禁食7h，眼球后静脉丛采血测定血糖值(0分钟)，之后皮下注射肾上腺素(300μg/kg)，眼球后静脉丛采血测定给肾上腺素后30分钟、90分钟的血糖值。结果用两组均数的t检验并见表2。
2.3讨论注射前(0分钟)各组的空腹血糖无显著性差异。肾上腺素高血糖试验中的30分钟、60分钟及120分钟的血糖浓度，在水苏糖组较葡萄糖性高血糖对照组有显著性降低。表示水苏糖可以降低肾上腺素性高血糖。
表2水苏糖对肾上腺素性高血糖大鼠血糖水平的影响
x±SD，n＝8-10。，***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05vs肾上腺素性高血糖对照组。
3.水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、血脂及血浆胰岛素的调节3.1实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)；受试动物Wistar大鼠，♀、♂各半，体重180～220g，由兰州医学院实验动物中心提供。
3.2方法与结果 以四氧嘧啶造成大鼠糖尿病模型。以四氧嘧啶150mg/kg的剂量一次腹腔注射，注射四氧嘧啶3天后禁食10h，眼球后静脉丛采血，选择空腹血浆血糖值在250mg/dl以上的大鼠确定为糖尿病大鼠。实验设正常对照组、糖尿病模型组、糖尿病模型+水苏糖组及糖尿病模型+二甲双胍对照组。正常对照组与糖尿病模型组灌胃给予生理盐水2.0ml/只，水苏糖组按200mg/kg剂量灌胃，二甲双胍对照组以二甲双胍500mg/kg灌胃。以上各组均连续给药7天。完成疗程后，禁食10h，眼眶静脉窦采血，测定血糖、血浆胰岛素、血浆胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇。结果见表3、表4。
3.3讨论水苏糖组治疗后空腹血糖较糖尿病模型组显著性降低，治疗后空腹血浆胰岛素较糖尿病模型组显著性增加。表示水苏糖可以降低糖尿病状态下的血糖值及增加血浆胰岛素水平。另外，水苏糖治疗后胆固醇、甘油三酯均有明显降低，治疗后高密度脂蛋白胆固醇显著升高。说明水苏糖还可改善糖尿病大鼠的高血脂状态。
表3水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、血浆胰岛素的影响
x±SD，n＝8-10。***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01vs糖尿病模型组。
表4水苏糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血脂三项的影响
x±SD，n＝8-10。##P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001vs糖尿病模型组。
实验例2 水苏糖的急性口服毒性试验结果1.实验材料 受试药物水苏糖粉(纯度大于90％)。动物昆明种小白鼠，体重18～22g，雌、雄各半，由兰州医学院实验动物中心提供。
2.方法与结果 共用昆明种小白鼠40只，随机分成4组正常对照组及水苏糖给药组(三个剂量组)，每组10只，雌、雄各半。水苏糖三个剂量组为5g/kg、10g/kg及20g/kg，分别相当于临床成人每日口服3g(即每日剂量0.04g/kg)的125倍、250倍及500倍。受试物用蒸馏水溶解，按每只小鼠0.5ml灌胃。对照组灌胃等量的蒸馏水。观察14天，结果水苏糖各个剂量组小白鼠全部存活，活动正常，未见中毒性反应，表明水苏糖属安全无毒类物质。水苏糖的小白鼠一次灌胃最大给药量(耐受量)为20g/kg。
实验例3 水苏糖治疗2型糖尿病的初步临床观察2002年7与月至2003年3月，对水苏糖治疗2型糖尿病进行临床疗效观察，现将水苏糖治疗30例2型糖尿病的疗效观察小结如下1材料与方法1.1对象选择诊断标准(1)中医诊断标准参照《中药(新药)治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中气阴两虚证辨证标准。
西医诊断标准采用1999年世界卫生组织(WHO)确定的2型糖尿病诊断标准。
病例选择凡符合上述中西医诊断标准的2型糖尿病的专科定期就诊病人及住院病人，均可纳入观察病例。
排除标准(1)患者在用药前/突然血糖高于正常，通过饮食控制，增加活动量等，空腹血糖＜7.8mmol/L或餐后2h血糖＜11.1mmol/L。(2)年龄在18岁以下或妊娠及哺乳期妇女，且对本药不适应者。(3)不能配合饮食控制或不按规定用药影响疗效者。(4)有严重心肝肾并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者。(5)近1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒以及感染者。(6)未满规定观察期而中断治疗，无法判断疗效或资料不全者。
经临床和实验室检查确诊为2型糖尿病的专科定期就诊病人及住院病人，经1周单纯饮食治疗，高血糖状态未能控制者为观察对象。
1.2临床资料水苏糖治疗组2型糖尿病患者30例，其中男性16例，女性14例，年龄36～72岁，平均年龄57.7±9.7岁(x±SD，下同)，病程半个月～20年，平均3.8±1.1年。空腹血糖＜8.3mmol/L者10例，8.4-11.1mmol/L者30例，＞11.2mmol/L者10例。合并高血脂症、冠心病、周围神经病变的例数分别为14、2、4例。中药(金芪降糖片)对照组20例，其中男性12例，女性8例，年龄31～82岁，平均年龄57.3±10.1岁，病程2月～15年，平均4.0±1.2年，空腹血糖＜8.3mmol/L者5例，8.4-11.1mmol/L者12例，＞11.2mmol/L者3例。合并高血脂症、冠心病、周围神经病变的例数分别为8、3、2例。二组病例来源、性别、年龄和病程分析无明显显著性差异(P＞0.05)。
1.3治疗方法1.3.1水苏糖组诊断明确后给予水苏糖组给予水苏糖(纯度大于90％)1.0g，tid，餐前服，并停用其它口服降糖药。治疗过程中指导患者饮食控制和体育锻炼。以1月为一个疗程，一般观察2～3个疗程。
1.3.2中药对照组诊断明确后给予金芪降糖片，7片(每粒0.3g)，tid，餐前服，并停用其它口服降糖药。治疗过程中指导患者饮食控制和体育锻炼。以1月为一个疗程，一般观察2～3个疗程。
1.4观察指标与方法观察治疗前后均作空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)。血尿常规检测及临床主证改变的观察。部分病例做了血浆胰岛素(IRI)和血脂(胆固醇TC，甘油三胎TG，高密度脂蛋白胆固醇HDL-C)的检测。
1.5疗效标准按照卫生部1993年颁布的《中药(新药)治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中的疗效判断标准。显效治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2h血糖＜8.3mmol/L，24小时尿糖定量＜10g或血糖24h尿糖定量比治疗前下降30％以上；有效治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2h血糖＜10.0mmol/L，或24h尿糖定量＜25.0g，或血糖、24h尿糖定量较治疗前下降10％以上。无效治疗后症状无明显改善，血糖、尿糖下降未达有效标准。
1.6统计学方法采用SPSS软件进行统计学分析，同组治疗前后比较用自身对照比较的mean的t检验。
2结果2.1临床疗效水苏糖治疗对2型糖尿病患者的治疗效果显效11例，有效15，无效4例。总有效率86％。金芪降糖片组治疗效果显效14例，有效2，无效4例，总有效率80％。
2.2临床症状水苏糖组治疗后多饮、多食、多尿及神疲乏力、腰酸、少服等症状都有明显改善。
2.3水苏糖对2型糖尿病患者血糖及血浆胰岛素的影响见表5。
从表5可见，水苏糖治疗后空腹血糖和餐后2h血糖与治疗前相比，均有下降，差别有显著性(P＜0.05)。
2.3水苏糖对2型糖尿病患者血脂的影响见表6。
从表6可见，水苏糖治疗前后TC和TG差别亦有显著性(P＜0.05)。而HDL-C则无显著性改变。
2.4副作用水苏糖组均未见腹泻、腹痛、呕吐、药疹及低血糖等反应。
表5水苏糖对2型糖尿病患者空腹血糖、餐后2h血糖及血浆胰岛素的影响组别 例数 空腹血糖(mmol/L) 餐后2h血糖(mmol/L) 血浆胰岛素(mIU/L)治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前治疗后水苏糖组3010.18±2.48 7.39±1.29*15.45±4.23 12.80±3.35*13.71±4.46 13.56±1.94中药对照组 2010.50±2.36 8.56±1.54*15.66±5.06 13.10±3.63*13.03±4.51 13.56±1.85注*P＜0.05，与治疗前比较。x±SD。
表6水苏糖对2型糖尿病患者血浆胆固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白的影响(mmol/L)组别 例数 胆固醇 甘油三脂 高密度脂蛋白治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后水苏糖组306.59±0.87 4.66±0.55* 2.06±0.47 1.67±0.18*1.18±0.26 1.38±0.20中药对照组 206.65±1.10 5.39±0.59* 2.12±0.60 1.80±0.35*1.21±0.33 1.32±0.23注*P＜0.05，与治疗前比较。x±SD。
3结论通过对水苏糖治疗2型糖尿病30例临床观察结果表明水苏糖有以下突出特点(1)水苏糖确有疗效，对2型糖尿病的治疗有效率为86％，轻型糖尿病(空腹血糖在7～9mmol/L左右)患者的血糖一般在用药后一个疗程左右降至正常；中、高型糖尿病患者(血糖＞10mmol/L)一般用药二至三个疗程可达到控制血糖的目的。(2)水苏糖对用过西药降糖药如二甲双胍、磺脲类等无效的患者有作用，也可以和西药降糖药协同发挥作用，疗效较单用为好；(3)临床上观察到水苏糖有增加患者胰岛素敏感性的特点。(4)水苏糖除了降低血糖之外，对于高血脂有较好的降低作用，这也是水苏糖的一个显著特点。(5)到目前为止，未发现水苏糖有明显副作用，这是显著区别于西药降糖药的。
具体实施例方式
实施例1 制备水苏糖片剂原料水苏糖(纯度＞90％) 1000g羟甲基淀粉钠 40g淀粉 50g硬酯酸镁 10g水适量制法取水苏糖1000g粉碎成细粉，过100目筛备用。淀粉50g加水煎煮制成5％的淀粉浆溶液备用。将水苏糖细粉与1/2处方量羟甲基淀粉钠混合均匀，加5％淀粉浆溶液制软材，过18目筛制粒，60℃通风干燥，过18目筛整粒，加剩余的羟甲基淀粉钠、硬酯酸镁混匀，压片，片重0.55g。
实施例2 制备水苏糖胶囊原料水苏糖(纯度＞90％)制法取水苏糖粉碎成细粉，过6号筛，装入0号硬胶囊，每粒装量0.4g。
实施例3 制备水苏糖散剂原料水苏糖(纯度＞90％)制法取水苏糖粉碎成能过6号筛的细粉，即得。
实施例4 制备水苏糖注射剂本品每1ml相当于水苏糖 0.1g。
原料水苏糖(纯度＞90％)100g注射用氯化钠9g注射用水适量制成1000ml制法取水苏糖细粉100g，加水搅拌成溶液，再加蒸馏水至800ml，煎煮2小时，过滤。滤液加95％乙醇使含醇量为65％，于水浴上稍加热。回收滤液中的乙醇，浓缩滤液至400ml，加入注射用氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，过滤至澄明，灌封，流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
上述的实施例是对本发明水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用及其应用方法的进一步说明，但这并不意味着对本发明的限制，任何应用水苏糖作为制备治疗糖尿病药物组分的各类药品，都应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，治疗糖尿病的药物中的水苏糖活性成分具有如下化学结构式 式I
2.如权利要求1所述的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于所述的治疗糖尿病的药物是按水苏糖含量为0.01～99.99％与药用载体含量为99.99～0.01％的比例制成的。
3.一种实现权利要求1至2中任何一项所述的水苏糖在制备治疗糖尿病药物中的应用的制作方法，是按照常规制药方法，制成临床上可以接受的、药剂学中所说的常规内服或者注射剂型，如片剂、胶囊剂、散剂及注射剂。
全文摘要
本发明公开了植物提取成分水苏糖(stachyose)的药物新用途，即水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及水苏糖在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用方法。水苏糖可以制备成治疗糖尿病的药品，这种应用水苏糖制备的治疗糖尿病的药物是具有降血糖、降血脂、增加胰岛素敏感性、无毒副作用的中药药物。本发明治疗糖尿病的药物中的水苏糖其活性成分具有如上化学结构式(式I)。
文档编号A61P3/00GK1565461SQ0314502
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者陈英, 王惠云 申请人:陈英, 王惠云
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