精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途的制作方法
专利名称：精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途。
背景技术：
布洛芬是临床常用的非甾体抗炎药物，但溶解度小，不易制成液体剂型，且口服的固体制剂因其溶解度低而生物利用度低，因此有必要改进其溶解度，以便制备适宜的剂型来满足临床需要。
本发明要解决的问题是提供一种精氨酸-布洛芬混合物，该混合物的制备方法简单，比目前任何该物质的制备方法都简单，并且成本低，乙醇可回收利用，制备液体制剂可以直接制备，无环境污染问题，适宜工业化生产。
本发明的技术方案为将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后挥干乙醇，研细即得该混合物。或者将精氨酸、布洛芬直接溶解于水中或其他溶剂中制备液体制剂。布洛芬的含量在混合物中为10％～90％。乙醇的浓度和用量可适当改变。该精氨酸-布洛芬混合物，用于制备口服制剂，制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备滴眼剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备注射剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备透皮吸收制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备栓剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备缓、控释制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
实施例1布洛芬0.5g，精氨酸4.5g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例2布洛芬1.0g，精氨酸1.0g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例3布洛芬0.7g，精氨酸0.3g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例4 滴眼剂的研制布洛芬又名异丁苯丙酸，自1967年美国公司创制以来，作为一种疗效确切、不良反应小、安全性高的烷基丙酸类热镇痛抗炎药在临床广泛应用。且因其抑制TXA的合成，故在血栓栓塞性疾病的预防和治疗方面也有广泛的应用。但由于其在水中几乎不溶，给制剂生产带来许多不便。我们将其与精氨酸在溶剂中混合后制成混合物，以增加其溶解度，提高布洛芬的生物利用度，并制成滴眼液。现将结果报道如下。
1 仪器与试药UV-2401型紫外分光光度计(日本岛津)；FA-2004型电子天平(上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂)；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；隔膜真空泵GM-0.15；HH.S型电热水浴锅。布洛芬对照品(中国药品生物制品检定所0179-9702)，布洛芬(苏江省巨化集团公司制药厂20000823)；L-精氨酸(上海康达氨基酸厂20000511)其它试剂均为分析纯。
2方法与结果2.1处方与制法取磷酸二氢钠0.24g、磷酸氢二钠0.66g、氯化钠0.42g溶解在80ml蒸馏水中，加入布洛芬0.3g、精氨酸0.25g，搅拌溶解，加入蒸馏水至100ml，过滤，于100℃30分钟流通蒸汽灭菌，分装即得。
2.2性状本品为无色澄清液体。
2.3鉴别取本品2ml，加0.4％氢氧化钠溶液稀释至25ml，照分光光度法测定，在265nm与273nm波长处有最大吸收，在245nm与271nm波长处有最小吸收，在259nm波长处有一肩峰。
2.4检查pH值应为6.5～7.5。其它应符合滴眼剂项下有关规定。
2.5含量测定2.5.1测定方法的确定按照处方精密称取除布洛芬的成分1份及处方成分1份，配制成100mL溶液，精密吸取2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在200～900nm范围内扫描，结果处方成分在272nm处有最大吸收，其它组分在次波长处无吸收。
2.5.2标准曲线制备精密称取布洛芬对照品0.2g于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密吸取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2ml分别于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀。照分光光度法(中国药典二部附录IVA)于272nm波长处测定吸收度，得吸收度值与浓度的回归方程。C(mg/mL)＝0.682652A+0.000672，r＝0.99993，n＝6。
2.5.3回收率测定称取已知含量的样品5份，加入定量的布洛芬对照品，依样品测定法测定，平均回收率为98.6l％，RSD为0.87％。见表1。
表1回收率试验结果Tab1 Result of experiment样品的量(mg) 加入布洛芬的量(mg)测得量(mg) 回收率(％)3.2412 3.0233 6.234l 99.5l3.0654 3.0233 6.0327 99.083.1364 3.0233 5.9903 97.253.2165 3.0233 6.1443 98.473.1136 3.0233 6.0608 98.762.5.4含量测定精密吸取本品2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，于272nm波长处测定吸收度，从标准曲线的回归方程计算出本品含量。见表2。
表2样品中布洛芬的含量Tab2 The contents of ibuprofen in samples(n＝5)样品批号布洛芬含量(mg/mL)RSD20010913 3.0115 1.0320010917 3.0289 1.5620010924 2.9978 1.492.6稳定性考察取室温保存下的样品于0、1、3、6、9、12月按照2.4、2.5项下检查，结果样品符合规定。
2.7溶血试验按照试验要求制备2％的红细胞悬液，然后照表3加入各种溶液，轻轻摇匀后置37℃的水浴中保温，1h后观察结果。
表3溶血试验结果Tab 3 The result of hemolytic test试管 1234567滴眼液(mL) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5生理盐水(mL) 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸馏水2.52％红细胞悬液(mL) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5溶血情况 ------+2.8兔眼刺激性试验由昆明医学院按照新药的有关要求对该滴眼液进行兔眼刺激性试验，结果见表4。试验证明该滴眼液对兔眼无刺激性。
表4刺激性试验结果Tab 4 The result of stimulation test动物号 角膜 虹膜结膜刺激反应评分值1 00 0 02 00 0 03 00 0 04 00 0 05 00 0 0综合平均分值 00 0 03讨论3.1布洛芬具有消炎、镇痛作用。在眼科可用于治疗急性、亚急性虹膜睫状体炎，白内障、青光眼手术后、外伤性虹膜睫状体炎的抗炎及止痛。也可用于结膜炎、角膜炎等。但是口服效果不理想，不良反应多，影响患者的治疗，因此我们将布洛芬制成滴眼液，以提高疗效、方便患者使用。
3.2布洛芬在水中几乎不溶，因此无法直接制成滴眼液，我们利用L-精氨酸与布洛芬生成盐，增加了布洛芬的溶解度。
3.3经过动物实验证实该滴眼液对眼无刺激性。可以用于临床。
3.4该滴眼液取得制剂批准文号后在临床使用已6月，疗效十分理想，与进口的其它非甾体抗炎滴眼液有同等疗效，但价格仅为进口品种的10％，具有良好的成本-效果比，深受患者欢迎。
实施例5 口服制剂由于该混合物的溶解度较大，因此药物的吸收较好，加入辅料制成口服片剂、胶囊剂、液体制剂后，药物的生物利用度较高，溶出性能较好。
实施例6 注射制剂由于该混合物的溶解度较大，加入相应的溶剂后，可以制备注射制剂，增加了该药的给药方式和利用度。
实施例7 透皮吸收制剂由于改善了布洛芬的溶解性能，因此可以用该混合物制备透皮吸收制剂，增加了该药的给药方式和利用度。
实施例8 栓剂布洛芬由于溶解度小，因此在栓剂中的释放较慢，不能满足患者退热、止痛的快速需要，而用该混合物制备的栓剂释药速度快，起效时间快，可以解决患者的需求。
实施例9 缓、控释制剂用该混合物制备的缓释、控释药物，因可以利用辅料对其溶出度进行控制，因此可以在一定时间内控制其释药速度。
权利要求
1一种精氨酸-布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬。其制备方法为将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后挥干乙醇，研细即得该混合物，可以用于制备固体、液体制剂。
2一种精氨酸-布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬。其制备方法为将精氨酸、布洛芬溶解于水溶液或其它溶剂中制备液体制剂。
3根据权利要求1、2所述的混合物，其基本特征为布洛芬的含量在混合物中为10％～90％。
4权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备口服固体、液体制剂，制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
5权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备滴眼剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
6权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备注射剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
7权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备透皮吸收制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
8权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备栓剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
9权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备缓、控释制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
全文摘要
一种精氨酸－布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬，本发明提供了精氨酸－布洛芬混合物的制备方法，将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中，挥干乙醇，研细即得，可以制备固体或液体制剂。或者将精氨酸、布洛芬溶解于水或其它溶剂中制备液体制剂。本发明的混合物可用于制备口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、滴眼剂、栓剂、喷雾剂、滴鼻剂等固体或液体制剂。本发明的工艺简单，成本低，能满足工业化生产的需要。
文档编号A61K9/12GK1513442SQ0314550
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月26日 优先权日2003年6月26日
发明者李仲昆, 靳梅, 尹为民, 王珩, 王崇静, 李冰 申请人:昆明市延安医院
技术领域：
本发明涉及一种精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途。
背景技术：
布洛芬是临床常用的非甾体抗炎药物，但溶解度小，不易制成液体剂型，且口服的固体制剂因其溶解度低而生物利用度低，因此有必要改进其溶解度，以便制备适宜的剂型来满足临床需要。
本发明要解决的问题是提供一种精氨酸-布洛芬混合物，该混合物的制备方法简单，比目前任何该物质的制备方法都简单，并且成本低，乙醇可回收利用，制备液体制剂可以直接制备，无环境污染问题，适宜工业化生产。
本发明的技术方案为将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后挥干乙醇，研细即得该混合物。或者将精氨酸、布洛芬直接溶解于水中或其他溶剂中制备液体制剂。布洛芬的含量在混合物中为10％～90％。乙醇的浓度和用量可适当改变。该精氨酸-布洛芬混合物，用于制备口服制剂，制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备滴眼剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备注射剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备透皮吸收制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备栓剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。用于制备缓、控释制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
实施例1布洛芬0.5g，精氨酸4.5g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例2布洛芬1.0g，精氨酸1.0g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例3布洛芬0.7g，精氨酸0.3g，，加乙醇20mL，振荡混匀后挥干乙醇，研细即得。
实施例4 滴眼剂的研制布洛芬又名异丁苯丙酸，自1967年美国公司创制以来，作为一种疗效确切、不良反应小、安全性高的烷基丙酸类热镇痛抗炎药在临床广泛应用。且因其抑制TXA的合成，故在血栓栓塞性疾病的预防和治疗方面也有广泛的应用。但由于其在水中几乎不溶，给制剂生产带来许多不便。我们将其与精氨酸在溶剂中混合后制成混合物，以增加其溶解度，提高布洛芬的生物利用度，并制成滴眼液。现将结果报道如下。
1 仪器与试药UV-2401型紫外分光光度计(日本岛津)；FA-2004型电子天平(上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂)；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；隔膜真空泵GM-0.15；HH.S型电热水浴锅。布洛芬对照品(中国药品生物制品检定所0179-9702)，布洛芬(苏江省巨化集团公司制药厂20000823)；L-精氨酸(上海康达氨基酸厂20000511)其它试剂均为分析纯。
2方法与结果2.1处方与制法取磷酸二氢钠0.24g、磷酸氢二钠0.66g、氯化钠0.42g溶解在80ml蒸馏水中，加入布洛芬0.3g、精氨酸0.25g，搅拌溶解，加入蒸馏水至100ml，过滤，于100℃30分钟流通蒸汽灭菌，分装即得。
2.2性状本品为无色澄清液体。
2.3鉴别取本品2ml，加0.4％氢氧化钠溶液稀释至25ml，照分光光度法测定，在265nm与273nm波长处有最大吸收，在245nm与271nm波长处有最小吸收，在259nm波长处有一肩峰。
2.4检查pH值应为6.5～7.5。其它应符合滴眼剂项下有关规定。
2.5含量测定2.5.1测定方法的确定按照处方精密称取除布洛芬的成分1份及处方成分1份，配制成100mL溶液，精密吸取2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在200～900nm范围内扫描，结果处方成分在272nm处有最大吸收，其它组分在次波长处无吸收。
2.5.2标准曲线制备精密称取布洛芬对照品0.2g于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密吸取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2ml分别于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀。照分光光度法(中国药典二部附录IVA)于272nm波长处测定吸收度，得吸收度值与浓度的回归方程。C(mg/mL)＝0.682652A+0.000672，r＝0.99993，n＝6。
2.5.3回收率测定称取已知含量的样品5份，加入定量的布洛芬对照品，依样品测定法测定，平均回收率为98.6l％，RSD为0.87％。见表1。
表1回收率试验结果Tab1 Result of experiment样品的量(mg) 加入布洛芬的量(mg)测得量(mg) 回收率(％)3.2412 3.0233 6.234l 99.5l3.0654 3.0233 6.0327 99.083.1364 3.0233 5.9903 97.253.2165 3.0233 6.1443 98.473.1136 3.0233 6.0608 98.762.5.4含量测定精密吸取本品2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，于272nm波长处测定吸收度，从标准曲线的回归方程计算出本品含量。见表2。
表2样品中布洛芬的含量Tab2 The contents of ibuprofen in samples(n＝5)样品批号布洛芬含量(mg/mL)RSD20010913 3.0115 1.0320010917 3.0289 1.5620010924 2.9978 1.492.6稳定性考察取室温保存下的样品于0、1、3、6、9、12月按照2.4、2.5项下检查，结果样品符合规定。
2.7溶血试验按照试验要求制备2％的红细胞悬液，然后照表3加入各种溶液，轻轻摇匀后置37℃的水浴中保温，1h后观察结果。
表3溶血试验结果Tab 3 The result of hemolytic test试管 1234567滴眼液(mL) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5生理盐水(mL) 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸馏水2.52％红细胞悬液(mL) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5溶血情况 ------+2.8兔眼刺激性试验由昆明医学院按照新药的有关要求对该滴眼液进行兔眼刺激性试验，结果见表4。试验证明该滴眼液对兔眼无刺激性。
表4刺激性试验结果Tab 4 The result of stimulation test动物号 角膜 虹膜结膜刺激反应评分值1 00 0 02 00 0 03 00 0 04 00 0 05 00 0 0综合平均分值 00 0 03讨论3.1布洛芬具有消炎、镇痛作用。在眼科可用于治疗急性、亚急性虹膜睫状体炎，白内障、青光眼手术后、外伤性虹膜睫状体炎的抗炎及止痛。也可用于结膜炎、角膜炎等。但是口服效果不理想，不良反应多，影响患者的治疗，因此我们将布洛芬制成滴眼液，以提高疗效、方便患者使用。
3.2布洛芬在水中几乎不溶，因此无法直接制成滴眼液，我们利用L-精氨酸与布洛芬生成盐，增加了布洛芬的溶解度。
3.3经过动物实验证实该滴眼液对眼无刺激性。可以用于临床。
3.4该滴眼液取得制剂批准文号后在临床使用已6月，疗效十分理想，与进口的其它非甾体抗炎滴眼液有同等疗效，但价格仅为进口品种的10％，具有良好的成本-效果比，深受患者欢迎。
实施例5 口服制剂由于该混合物的溶解度较大，因此药物的吸收较好，加入辅料制成口服片剂、胶囊剂、液体制剂后，药物的生物利用度较高，溶出性能较好。
实施例6 注射制剂由于该混合物的溶解度较大，加入相应的溶剂后，可以制备注射制剂，增加了该药的给药方式和利用度。
实施例7 透皮吸收制剂由于改善了布洛芬的溶解性能，因此可以用该混合物制备透皮吸收制剂，增加了该药的给药方式和利用度。
实施例8 栓剂布洛芬由于溶解度小，因此在栓剂中的释放较慢，不能满足患者退热、止痛的快速需要，而用该混合物制备的栓剂释药速度快，起效时间快，可以解决患者的需求。
实施例9 缓、控释制剂用该混合物制备的缓释、控释药物，因可以利用辅料对其溶出度进行控制，因此可以在一定时间内控制其释药速度。
权利要求
1一种精氨酸-布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬。其制备方法为将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后挥干乙醇，研细即得该混合物，可以用于制备固体、液体制剂。
2一种精氨酸-布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬。其制备方法为将精氨酸、布洛芬溶解于水溶液或其它溶剂中制备液体制剂。
3根据权利要求1、2所述的混合物，其基本特征为布洛芬的含量在混合物中为10％～90％。
4权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备口服固体、液体制剂，制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
5权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备滴眼剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
6权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备注射剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
7权利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备透皮吸收制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
8权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备栓剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
9权利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制备缓、控释制剂，在制备时可添加适当的赋形剂和调节剂。
全文摘要
一种精氨酸－布洛芬混合物，其基本组成为精氨酸和布洛芬，本发明提供了精氨酸－布洛芬混合物的制备方法，将精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中，挥干乙醇，研细即得，可以制备固体或液体制剂。或者将精氨酸、布洛芬溶解于水或其它溶剂中制备液体制剂。本发明的混合物可用于制备口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、滴眼剂、栓剂、喷雾剂、滴鼻剂等固体或液体制剂。本发明的工艺简单，成本低，能满足工业化生产的需要。
文档编号A61K9/12GK1513442SQ0314550
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月26日 优先权日2003年6月26日
发明者李仲昆, 靳梅, 尹为民, 王珩, 王崇静, 李冰 申请人:昆明市延安医院
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