藿香正气滴丸的制备方法及其用途的制作方法
专利名称：藿香正气滴丸的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是由中药植物提取物制备滴丸的制剂，具体讲是藿香正气滴丸制剂的制备方法及其用途。
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藿香正气处方出自《太平惠民和剂局方·卷二》所载藿香正气散，主要药物组成有藿香、苍术、半夏、厚朴、大腹皮、白芷、紫苏、茯苓、陈皮、桔梗、甘草。具有解表和中，芳香化浊的功效，主要用于外感风寒，内有湿滞或感受暑湿，外见寒热头痛等表证，内有胸腹满闷、纳呆呕恶、腹痛泄泻，口淡苔腻，脉濡缓等湿阻之证。本方常用于胃肠型感冒、急性胃肠炎或消化不良等具有上述证候者。此外，该方剂用于温疫(流行病)的治疗在古文献中即有记载，如《伤寒论纲目·卷七》“王肯堂曰，时疫者，乃天行暴厉之气流行。凡四时之令不正者，乃有此气行也。若人感之，则长幼相似而病，又互相传染，其作与伤寒相似。然伤寒因寒而得，此乃疫气，不可与寒同论也，法当辟散疫气，扶正气为主。若多日不解，邪热传变何症，宜从伤寒变症条内选用。惟发散药则不同。凡发散汤剂，藿香正气散、……。皆可用。”苍术属于燥湿健脾类中药，其主要成分为挥发油，挥发油中主要成分为苍术醇(Hineso)、苍术素(Atractylodin)，β-桉油醇(β-Eudesmol machilol)以及微量苍术酮(Atractylon)。现代药理研究证明苍术具有抗溃疡作用，对胃液分泌均有显著抑制作用，而苍术中有效成分β-桉油醇和苍术醇能抑制“脾虚”动物小肠推进活动，对抗腹泻。
陈皮属于理气药，中医学认为其具有行气健脾，燥湿化痰功效。其有效成分为橙皮甙(Neohes-peridin)、柚橘素(Tangeretin)、对羟福林(Sgnephrine)。现代药理学证明陈皮对小肠及胃肠都有抑制作用，而陈皮的有效成分橙皮甙可抑制回肠运动。
厚朴属于理气药，中医认为其具有行气燥湿、降逆平喘功效。其有效成分是厚朴酚(Magnolol)、挥发油、厚朴碱。挥发油主要是β-桉油醇(β-Eudesmol machilol)。现代药理学证明，厚朴煎剂对兔离体肠管均是兴奋作用。对小鼠离体肠管及支气管均呈兴奋作用，对小鼠离体肠管厚朴煎剂浓度在1∶166时显现兴奋，而浓度加大至1∶100时转为抑制，对豚鼠离体肠管的作用与小鼠基本一致，但兴奋作用不明显，而抑制作用更明显，特别厚朴姜制后，抗胃溃疡作用加强。厚朴煎剂对伤寒杆菌、霍乱弧菌、葡萄球菌、链球菌、痢疾杆菌及人型结核杆菌均有抑制作用；对动物离休心脏的收缩有抑制作用。厚朴碱为神经-肌肉阻断剂，有显著的骨骼肌松驰作用，主要是阻断神经冲动在肌肉终板的传递，厚朴碱还有明显的降压作用。
白芷具有散风除湿，通窍止痛，消肿排脓功效。白芷主要含挥发油及多种香豆精衍生物，白芷素(angelicin)、氧化前胡素(oxypeucedanine)、珊瑚菜素(phellopterin)、花椒毒素(xanthotoxine)、欧前胡素、珊瑚菜素、新-白芷醚(sen-byakangelicol)。现代药理学证明，白芷具有抗菌作用及兴奋中枢作用。
茯苓属于利水渗湿药，中医认为其具有利水渗湿，健脾，安神。茯苓的化学成分主要是β-茯苓多糖(β-pach-yman)，含量最高可达75％，以及三萜类化合物乙酰茯苓酸、茯苓酸(Pachymic acid)、齿孔酸(Ebricoic acid)、块苓酸(Tumulosic acid)、松苓酸(Pinicolic acid)等，此外尚含麦角甾醇、胆碱、酰嘌呤、卵磷脂等。现代药理学证明，茯苓对家兔离体肠有直接松驰作用，使平滑肌收缩振幅减少，张力下降，并能降低胃液分泌及游离酸含量。
大腹皮属于理气药，中医认为其具有下气宽中，利水消肿的功效。其主要化学成分以槟榔碱(Arecoline，C8H13O2N)含量最多，其次为槟榔次碱(Arecaidine)，去甲基槟榔碱(Guvacoline)，去甲基槟榔次碱(Guvacine)及异去甲基槟榔次碱(Isoguvacine)等，此外尚含有鞣质、脂肪酸等。据有关文献资料报道，大腹皮主治下气宽中，行水、消肿，主要用于湿阻气滞，脘腹胀闷，大便不爽，水肿胀满，小便不利。现代药理学证明，大腹皮水煎剂能使肠管收缩加强，紧张性提高作用。
半夏属于化痰止咳平喘药，中医认为其具有燥湿化痰 降逆止呕 消痞散结之功效。其主要化学成分含挥发油和各种氨基酸，如含β-与γ-氨基丁酸(β-γ-ominbutyric acid)、左旋盐酸麻黄碱、原儿茶醛。文献报道，半夏加热炮制或加明矾对去水吗啡、洋地黄、硫酸铜引起的呕吐都有一定的镇吐作用，对消化系统的作用有显著抑制胃液分泌作用，亦能抑制胃液酸变。而半夏对家兔有促进胆汁分泌作用，能显著增强肠道运输能力。
甘草浸膏属于补虚药，中医认为其具有补中益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效。其主要化学成分为甘草甜素、甘草次酸、黄酮类化合物，主要是甘草甙(Liquiritin)、甘草甙元(Liquiritigenin)、异甘草甙(Iso-Liquiritin)、异甘草甙元(Iso-Liquiritigenin)、新甘草甙(Neo-Liquiritin)、新异甘草甙(Neo-Liquiritin)等，此外还含有β-谷甾醇、芒柄花黄素(Formonetin)、甘草定(Licoricidin)、甘草利酮(Licoricone)及甘草新木脂素(Liconeo-Lignan)。现代药理学研究证明，甘草浸膏对幽门结扎造成溃疡显示出有意义的抑制。并且甘草浸膏给大鼠皮下给药或十二指肠内给药，溃疡发生率被抑制了40％，并且胃液容量，游离酸度，总酸度都明显减少。10％甘草浸膏4ml/kg给兔灌胃后，胃运动减弱，30分钟后胃运动几乎完全停止。对离体豚鼠肠管呈解痉作用，并能解除乙酰胆碱、氯化钡、组织胺所致的肠痉挛。并且异甘草素显示强的解痉作用。并且甘草浸膏能促进胰腺分泌。
广藿香属芳香化湿药，中医认为其具有解暑化湿、和中止呕、行气止痛的功效。广藿香化学成分主要含挥发油，油中主成分为广藿香醇(patchoulo alcohol)，并有α-，β-和γ-藿香萜烯(α-，β-，γ-patchoulene)、α-愈创烯(α-guaiene)、α-布藜烯(α-bulnesene)、广藿香酮(pogostone)、丁香烯、丁香酚及广藿香吡啶碱(patchoulipyridine)等。据临床和有关文献报道，广藿香的挥发油具有芳香化浊，开胃止呕，发表解暑的功效，用于中暑发热、头痛胸闷，食欲不振，恶心，呕吐，泄泻。
紫苏叶属于解表药，化学成分主要含挥发油，油中主要为紫苏醛(l-perillaldehyde)、紫苏醇(I-perilla-alcohol)、柠檬烯、芳樟醇、薄荷脑、丁香烯，并含香薷酮(elshottziaketone)、紫苏酮、丁香酚等。据文献报道，紫苏叶的水煎剂对金黄色葡萄球菌有抑制作用，而主要用于风寒感冒，咳嗽，气喘，胸腹胀满，呕吐等。
目前，临床上常见的藿香正气类制剂有丸剂(水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸)、片剂、合剂、口服液、酊水剂、袋泡剂、水剂、冲剂(颗粒剂)、胶囊剂(硬、软胶囊)等。其中以液体剂型较受欢迎。但这类剂型的药物，通常是将原料药经常规的共混煎煮而成，因其会使原料药中许多有效的芳香性挥发成分损失而影响疗效，故不宜采用。另一种是在《中华人民共和国药典》(1990版)第534页记载的“藿香正气水”，其制备方法是先将含芳香挥发成分的原料用乙醇渗漉法制备成乙醇渗漉液后，再与由其它原料煎煮所得的水煎液及广藿香油和紫苏叶油合并，并用乙醇调至成品中的醇含量为40-50％，因而此制剂是含醇量较高的酊剂。大量乙醇存在的缺点除增大产品成本外，更主要的是对胃肠道刺激大，服后常感不适，甚至会引起呕吐，不易为患者接受，影响了疗效的正常发挥，对乙醇过敏，或老人、儿童，以及对发热、呕吐、胃肠道溃疡等禁酒的患者也都不宜服用，使治疗对象的范围受到了限制。丸剂虽然携带方便，但服用时，有效成分释放缓慢，治疗作用不明显，不适宜用于中暑、呕吐、泄泻的患者。
针对这种情况，本发明的目的是提供一种不含乙醇、药物溶解度和溶解速度均增加、易于吸收，服用方便、质量标准高、疗效确切、治疗作用显著、无副作用的藿香正气滴丸制剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种藿香正气滴丸制剂及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种制备治疗感冒、呕吐、泄泻、中暑、霍乱、传染性肝炎、非典型肺炎疾病药物中的应用。
本发明药物是由下列原料药、辅料制成的滴丸苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为活性成分，其中药物活性成分与辅料聚乙二醇之重量比为1∶1～20；优选重量比为1∶1～10；最佳重量比是1∶3。
制备药物活性成分的原料药的配比为苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml。
优选的制备药物活性成分的原料药配比为苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml。
最佳的制备药物活性成分的原料药配比为苍术160g、陈皮160g、厚朴160g、白芷160g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml。
辅料中所说的聚乙二醇选自聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000或者是它们的混合物。聚乙二醇质量标准符合中国药典2000年版二部各聚乙二醇项下规定；辅料优选为聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其两者的混合物；最佳为聚乙二醇-6000。其中也可以含有其他少量不影响聚乙二醇在常温下返回固态的其他辅料，这些辅料应是在配方中具有对药品的稳定有利或有助于临床疗效的药用辅料。
本发明药物的制备方法包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用50～80％乙醇作为溶剂，浸渍12～36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60～90℃温浸2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜8～20g，加水煎煮2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时；大腹皮加水煎煮1.5～4小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；
(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热60～95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
优选的本发明药物制备方法包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55～65％乙醇作为溶剂，浸渍20～30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75～85℃温浸2次，第一次2～4小时，第二次1.5～2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜10～15g，加水煎煮2次，第一次2.5～3.5小时，第二次1.5～2.5小时；大腹皮加水煎煮2.5～3.5小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
最佳的本发明药物制备方法包括下列步骤按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香有，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，由上往下，滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
其中聚乙二醇加热至60℃～100℃，优选加热温度为65℃～95℃，最佳加热温度为70℃～90℃；熔融液保温温度为40℃～110℃，优选熔融液保温温度为50℃～100℃，最佳熔融液保温温度为60℃～90℃；冷凝液为液状石蜡、甲基硅油、煤油或者它们的混合物，优选冷凝液为液状石蜡、甲基硅油或者它们的混合物，最佳冷凝液为液状石蜡；冷凝液的温度为0℃～10℃，优选冷凝液的温度为0℃～8℃，最佳冷凝液的温度为0℃～5℃；藿香正气滴丸中药材的提取工艺与原酊剂一致。苍术等四味用60％乙醇渗漉提取；茯苓、生半夏、大腹皮分别用水提取。合并药液后浓缩至稠膏状(约234g)，加入甘草浸膏、广藿香油、紫草油，与3倍量熔融的PEG6000混匀，滴入冷却的液体石蜡中，即得。渗漉用乙醇量是参考渗漉液的颜色以及白芷的鉴别试验而确定，以8倍量为宜。
乙醇用量 白芷鉴别 颜色深浅(60％)++(明显)+(较明显) ±(不明显)5倍 ++ 深6倍 ++ 深7倍 + 较深8倍 + 校浅9倍 ± 浅10倍 ± 浅连续生产时，可继续收集稀漉液作为另一批药材的浸出溶媒，如此进行，可以充分浸出和利用药材中有效成分，缩短操作时间。
本品的制作采用了高分子固体分散法原理，将药物在加热溶解的情况下溶于载体中，并立即滴入不相容的液体中冷却，由于药物与冷却剂之间表面张力关系收缩冷凝而成的球形。
根据药物的特性，最终选择聚乙二醇-6000(PEG6000)作为滴丸的基质。PEG6000为常用的水溶性基质，性质稳定，不与主药发生化学反应，在60～100℃下能融化成液体，骤冷后又能凝成固体，在常温下保持固态且对人体无害。
本品选用液体石蜡为冷凝剂，其不与基质PEG6000发生熔解作用，比重范围适当，滴瓶口径为2.0/6.2时，药丸下落速度适中。
在保证剂型的成型性、稳定性的前提下，基质的用量越少越好。在单因素筛选基础上，拟按三个因素三个水平设计正交试验表表头，见表1。通过对制备过程中丸重差异、溶散时限、外观质量三个指标进行综合评价，来选择最佳的工艺搭配。
表1正交试验因素水平表因素 A C D水平药膏∶基质滴制温度(℃)冷却温度(℃)11∶270021∶380531∶49010按表1按正交表L9(34)安排9次实验，将基质融化后，加入规定比例的药膏混匀，以液体石蜡为冷却剂，在规定温度及滴瓶口径2.0/6.2下滴制，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，即得，然后测定每次试验样品的溶散时限，任取20粒称重求出变异系数，并对其包括滴制成型性，外形和硬度在内的外观质量用十分制评分，结果见表2。
表2正交试验安排及结果试验号因素指标A B C D丸重变异系数(％) 溶散时限(min) 外观十分质量11 1 1 17 8 621 2 2 27.59.7531 3 3 37.46.5442 1 2 33.24 852 2 3 13 4.1962 3 1 26.55.5773 1 3 27.68.5483 2 2 37 7.1693 3 1 15 7.37丸重变异系数(％)的方差分析结果见表3表3丸重变异系数(％)的方差分析I j21.9 17.8 18.5 15.0∑＝54.2IIj12.7 17.5 17.7 21.6IIIj 19.6 18.9 18.0 17.6SSJ15.3 0.37 0.11 7.37Rj 3.07 0.47 0.27 2.2根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.37+0.11＝0.48，C的范围在70～90℃。
表4方差来源离差平方和自由度方差 F值显著性A15.32 7.65 63.75 ▲▲D7.372 3.68530.7▲▲误差e0.484 0.12F(0.01)(2.4)＝18.00溶散时限的方差分析，结果见表5表5溶散时限的方差分析Ij 24.2 20.5 20.819.4∑＝60.7IIj13.6 20.9 20.823.7IIIj 22.9 19.3 19.117.6SSJ22.27 0.45 0.636.54Rj 3.53 0.53 0.572.03根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.45+0.63＝1.08，C的范围在70～90℃。
表6方差来源离差平方和自由度方差 F值 显著性A 22.27 2 11.13541.24▲▲D 6.54 2 3.27 12.11▲▲误差e 1.08 4 0.27F(0.05)(2.4)＝6.94，F(0.01)(2.4)＝18.00外观测量的方差分析，结果见表7表7外观测量的方差分析Ij 15 18 20 22∑＝56IIj24 20 19 16IIIj 17 18 17 18SSJ14.9 0.93 1.66.27Rj 3 0.67 1 2根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.93+1.6＝2.53，C的范围在70～90℃。
表8方差来源离差平方和自由度方差F值 显著性A 14.9 2 7.4511.78▲▲D 6.27 2 3.135 4.65 ▲误差e 2.53 4 0.6325F(0.10)(2.4)＝4.32，F(0.05)(2.4)＝6.94综上所述，可得下表指标 丸重变异系数 溶散时限 外观质量因素主次 A＞D A＞D A＞D最佳工艺搭配 A2D1A2D3A2D1基质∶药液1∶3 1∶3 1∶3冷却液温度0℃ 10℃ 0℃结果表明基质∶药液比例和冷却温度对各丸重变异系数，溶散时限，外观质量都有显著性影响，滴制温度在70～90℃之间，对各指标无显著性影响，最后确定最佳工艺为A2D1且滴制温度在70～90℃之间。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
本发明采用上述方法制备的藿香正气滴丸为不含乙醇的滴丸制剂，首先，可以掩盖藿香制剂的刺激性气味，易于被患者接受；其次，滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本相对较低，易于工业化；第三，滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证；第四，滴丸便于运输、贮存，是目前国家推荐的中药剂型。由于最终产品中不合乙醇，不仅在经济上降低了成本，而且在保证与药典规定的“藿香正气水”具有相同功能和疗效的基础上，在某些方面的疗效优于该“藿香正气水”，对胃肠道的刺激等副作用方面却所降低。
为了更好的理解本发明，以下通过实验例来进一步阐述发明药物的有益效果，实验例包括本发明药物(以下称藿香正气滴丸)的药效学动物试验。下面试验旨在进一步说明藿香正气滴丸的作用，而非对本发明的限制。本实验例采用的发明药物是按实施例9制备而成。
实验例藿香正气滴丸的药效学实验实验材料1、实验用药藿香正气滴丸(以下简称“正气滴丸”)，每袋2.5g，含生药3.37g。由合肥申联医药科技开发有限公司提供。批号970312。为了便于给药，使用前磨碎，过100目筛，先加入少许蒸馏水加热后溶解后再用2％的糊精配制成不同浓度混悬液备用(使实验使各剂量组给药体积相同)。藿香正气水(以下简称“正气水”)，每支10ml，含生药6.74g。由江苏连云港制药厂生产。批号970518。使用时医用2％糊精配制成相应浓度的混悬液备用(使实验时与藿香正气滴丸的同剂量组灌胃体积相同)。
2、实验动物小鼠由本实验动物房提供，家鸽为市场收购。动物合格证脘医实动准字1号。实验前动物均饲养观察一周。
3、氯化乙酰胆碱上海第八制药厂出品，批号710819。
4、氯化钡分析纯，湖南制药厂生产，批号860918。
5、硫酸铜长沙化学试剂厂产品，批号740301。
实验方法与结果一、对小白鼠小肠炭末推进率的影响实验选用健康昆明中小白鼠，体重22-25g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(糊精)藿香正气水对照组(2.25g生药/kg“下同”)和藿香正气滴丸高中低(4.5、2.25和1.125g生药/kg“下同”)三个剂量。每组20只动物。各小白鼠实验前彻底禁食12小时，不禁水。。实验时各小白鼠桉不同组别灌胃给药后1小时后，均灌胃给5％的活性炭混悬液(以10％的阿拉伯胶配制)0.2ml/20g体重，20分钟后处死动物，剖腹并小心取出小肠，不加牵引地平铺于平板上，测量从幽门到盲肠的长度为小肠总长，再测量自幽门到炭末前移的前端为炭末推进长度，并计算其长度占小肠总长的百分率(即炭末推进百分率)结果进行统计学处理后列于表1表1对小白鼠小肠炭末推进率的影响(X±SD)组别动物数剂量小肠全长 推进长度 推进率(只) (g/kg) (cm) (cm) (％)溶媒对照组 202％糊精 49.55±6.26 25.73±4.2152.51±9.49％正气水组202.2550.50±7.13 21.83±3.3443.82±8.47％▲正气滴丸组 204.5049.20±7.17 19.65±3.6140.0±5015％▲▲正气滴丸组 202.2549.48±7.01 19.90±2.6340.55±5.44％▲▲正气滴丸组 201.125 49.45±7.96 21.93±3.8044.68±6.68％▲与溶媒对照组比较▲P＜0.05；▲▲＜0.01二、对硫酸铜致家鸽呕吐的镇吐作用实验选用健康家鸽，体重256-305g，雌雄不拘。随机分为模型对照组(糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。每组10只家鸽。各家鸽灌胃给药2％硫酸铜20ml/kg，立即记录各组家鸽呕吐的潜伏期及1小时内呕吐反应的次数，结果进行统计学处理，列于表2。
表2对硫酸铜致家鸽呕吐的影响(X±SD)组别动物数 剂量 呕吐潜伏期呕吐次数(只) (g/kg) (分) (次/小时)溶媒对照组 10 2％糊精 8.91±1.5413.3±6.86正气水组10 2.25 9.76±1.9316.5±6.87正气滴丸组 10 4.50 14.39±5.62▲▲※10.8±5.45※正气滴丸组 10 2.25 12.98±4.40▲※11.1±4.12※正气滴丸组 10 1.12511.78±3.82 12.0±3.74与溶媒对照组比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；与藿香正气水比较※P＜0.05表2结果显示藿香正气滴丸，对硫酸铜引起的家鸽呕吐由较强的镇吐作用；而藿香正气水不但无镇吐作用，且能增加单位时间内家鸽的呕吐次数。这可能是原剂型中含有40-50％乙醇的缘故。改进剂型在这方面的优点较突出。
三、对小鼠醋酸扭体法镇痛作用实验选用健康昆明种小白鼠，体重22-25g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(2％糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。各小白鼠实验前一日均灌胃给药两次(前一日上、下午各一次)，实验当日再给药一次后，各小白鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g体重，立即观察自注射醋酸后至出现动物扭体反应的时间(为扭体潜伏期)和10分钟内动物出现扭体的次数。计算镇痛百分率。结果进行统计学处理后列于表3。
表3藿香正气滴丸对小白鼠醋酸扭体镇痛作用(X±SD)组别动物数剂量 扭体潜伏期扭体次数 镇痛率(只) (g/kg)(分) (次/小时) (％)模型对照组 202％糊精 2.27±0.9633.85±8.86/正气水组202.25 2.42±0.9427.60±7.04▲15.51％正气滴丸组 204.50 3.09±1.06※21.30±7.17▲▲37.08％正气滴丸组 202.25 2.48±1.0823.90±8.23▲▲29.39％正气滴丸组 201.125 2.38±0.9626.10±7.04▲22.89％与模型对照组比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；与藿香正气水比较※P＜0.05四、对小白鼠胃排空时间的影响实验选用健康昆明种小白鼠，体重20-22g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(2％的糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。实验前一日按不同组别灌胃给药一次后，彻底禁食24小时(除去垫料)不禁水，实验前再给药一次，4小时后每鼠灌胃给0.1％甲基橙水溶液0.2ml，20分钟后处死动物，摘取胃，置于烧杯中，用NaHCO3调节PH6-6.5，分离上清夜，用日本岛津UV-240分光光度计(波长420nm)，以0.1％甲基橙0.2ml加10ml蒸馏水作密度基数，比较各组小白鼠胃中甲基橙OD值，并桉公式算出各组小白鼠的平均胃残留率。结果进行统计学处理后列于表4。
表4藿香正气滴丸对小白鼠胃中甲基橙排空的影响(X±SD)组别动物数剂量 胃中甲基橙残留率(只) (g/kg)(％)溶媒对照组 152％糊精 38.51±7.99正气水组152.25 37.09±9.15正气滴丸组 154.50 37.75±8.30正气滴丸组 152.25 37.25±8.12正气滴丸组 151.125 36.01±9.53与模型对照组比较＞P0.05；五、体外抗菌实验实验选用金黄葡萄球菌(ATCC25923)、致病性大肠埃氏菌(ATCC25922)伤寒沙门氏杆菌(ATCC28344)、福氏志贺氏杆菌(51536)，均由卫生部药品生物制品鉴定所提供。培养基营养琼脂，上海医学化验所试剂厂；以营养琼脂配制10％羊血琼脂+小牛血清肉汤及自制营养肉汤+10％小牛血清肉汤。将上述菌种转种于血平板，取菌落种于肉汤管35℃5h，配制成约1.5×108cfu/ml，相当于0.5麦氏管，排试管10支，每管加水解酪蛋白培养基1ml，于第一试管加药物1ml(0.5g/ml)混合，吸1ml于第二试管，倍比稀释至第九管，第十管作对照组。取菌液1ml于第一管中35℃24h。另取培养基1ml加药物1ml作药物空白对照组。由于中药比较混浊，故培养24h后需将每管接种于血平板上，观察有无细菌生长，结果列于表5、6。
表5藿香正气滴丸体外抗菌实验菌种 藿香正气滴丸浓度(g/ml) 药物 菌株0.5 0.25 0.125 0.0625 0.0313 0.0157 0.0078 对照 对照金黄色葡萄球菌 -+ + + + + + - +伤寒沙门氏菌 -- - + + + + - +福氏志贺氏菌 -- + + + + + - +致病性大肠杆菌 -- - - + + + - +注表中“+”表示有细菌生长；“-”表示无细菌生长。
表6藿香正气水体外抗菌实验菌种藿香正气水浓度(g/ml) 药物 45％乙醇 菌株0.5 0.25 0.125 0.0625 0.0313 0.0157 0.0078 对照 对照 对照金黄色葡萄球菌 -+ + + + + + - -+伤寒沙门氏菌 -- - + + + + - -+福氏志贺氏菌 -- - + + + + - -+致病性大肠杆菌 -- - - - + + - -+注表中“+”表示有细菌生长；“-”表示无细菌生长。
结论1、藿香正气滴丸有明显抑制小白鼠炭末推进率，与模型组对照组比较P＜0.05～0.01。
2、硫酸铜致家鸽呕吐，藿香正气滴丸有较强的镇吐作用；而藿香正气水不但无镇吐作用，反而增加了单位时间内家鸽的呕吐次数，这可能系藿香正气水中含有40-50％的乙醇有关。
3、藿香正气滴丸和藿香正气水对小白鼠醋酸扭体法致痛有较强的镇痛作用，其扭体潜伏期和10分钟内的扭体次数与模型需比较P＜0.05～0.01。
4、藿香正气滴丸和藿香正气水对小白鼠胃中甲基橙残留率无明显影响，与模型对照组比较P＞0.05。
5、体外抗菌实验表明藿香正气滴丸和藿香正气水对金黄色葡萄球菌、致病性大肠埃希氏菌、伤寒沙门氏杆菌、福氏志贺氏杆菌均有不同程度的抑制作用。但对福氏伤寒杆菌的作用，藿香正气水比藿香正气滴丸稍强些，这可能与原剂型中含有40～50％的乙醇有关。
具体实施例方式
以下介绍的是本发明方法的实施例，但本发明方法的范围并不局限下述的实例。
实施例1本发明活性成分的制备按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液减压浓缩成稠膏，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀，制成本发明物活性成分。
实施例2藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，60℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，40℃保温匀速滴入2℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例3藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，65℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，50℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例4藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-4000，90℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸300g，即得。
实施例5藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-4000，80℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例6藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，80℃加热熔化，加入80g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1125g，即得。
实施例7藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，100℃加热熔化，加入125g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，60℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例8藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入200g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，110℃保温匀速滴入8℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1600g，即得。
实施例9藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例10藿香正气滴丸的制备取50g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸150g，即得。
实施例11藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，100℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，40℃保温匀速滴入6℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例12藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，70℃加热熔化，加入150g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例13藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，80℃加热熔化，加入90g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1150g，即得。
实施例14藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，100℃加热熔化，加入300g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入5℃煤油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例15藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-1000，100℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入8℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸175g，即得。
实施例16藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-1500，100℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例17藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-8000，95℃加热熔化，加入150g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，50℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例18藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000混合物，85℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，85℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1400g，即得。
实施例19藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-4000，60℃加热熔化，加入34g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，60℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸160g，即得。
实施例20藿香正气滴丸的制备按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇-6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度为60℃～90℃，由上往下，滴速适中滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
实施例21藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术80g、陈皮80g、厚朴100g、白芷120g、茯苓120g、大腹皮140g、生半夏80g、甘草浸膏10g、广藿香油0.8ml、紫苏叶油0.5ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作为溶剂，浸渍20小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，70℃温浸2次，第一次4.5小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜15g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(a)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(b)取适量聚乙二醇6000，加热至80℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度80℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例22藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术120g、陈皮200g、厚朴200g、白芷180g、茯苓160g、大腹皮180g、生半夏120g、甘草浸膏15g、广藿香油1.2ml、紫苏叶油0.8ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2次，第一次4小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜14g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇4000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度90℃，由上往下，滴速适中滴入3℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例23藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术200g、陈皮180g、厚朴200g、白芷200g、茯苓300g、大腹皮180g、生半夏200g、甘草浸膏20g、广藿香油1.2ml、紫苏叶油1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用65％乙醇作为溶剂，浸渍30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，85℃温浸2次，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次3小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合物，加热至95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例24藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术240g、陈皮150g、厚朴240g、白芷360g、茯苓360g、大腹皮300g、生半夏240g、甘草浸膏30g、广藿香油2.4ml、紫苏叶油1.2备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2次，第一次4小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜18.5g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度80℃，由上往下，滴速适中滴入8℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例25藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术240g、陈皮240g、厚朴240g、白芷300g、茯苓360g、大腹皮360g、生半夏240g、甘草浸膏25g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用75％乙醇作为溶剂，浸渍36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75℃温浸2次，第一次3.5小时，第二次2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜30g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(e)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇1500混合物，加热至85℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例26藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术80g、陈皮240g、厚朴200g、白芷120g、茯苓120g、大腹皮360g、生半夏180g、甘草浸膏20g、广藿香油1.4ml、紫苏叶油1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，85℃温浸2次，第一次4小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合物，加热至85℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入8℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例27藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术110g、陈皮150g、厚朴200g、白芷180g、茯苓120g、大腹皮240g、生半夏120g、甘草浸膏20g、广藿香油1.0ml、紫苏叶油0.8ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用80％乙醇作为溶剂，浸渍20小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60℃温浸2次，第一次3.5小时，第二次2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜15g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次1小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入10℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
权利要求
1.一种藿香正气滴丸制剂，其特征在于该制剂是由苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为药物活性成分，加入辅料聚乙二醇制成，其中药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶1～20。
2.根据权利要求1所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶1～10。
3.根据权利要求1所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶3。
4.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml。
5.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成，苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml。
6.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成，苍术160g、陈皮160g、厚朴160g、白芷160g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml。
7.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用50～80％乙醇作为溶剂，浸渍12～36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60～90℃温浸2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜8～20g，加水煎煮2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时；大腹皮加水煎煮1.5～4小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热60～95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
8.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55～65％乙醇作为溶剂，浸渍20～30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75～85℃温浸2次，第一次2～4小时，第二次1.5～2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜10～15g，加水煎煮2次，第一次2.5～3.5小时，第二次1.5～2.5小时；大腹皮加水煎煮2.5～3.5小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
9.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇-6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度为60℃～90℃，由上往下，滴速适中滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
10.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000的混合物；聚乙二醇加热温度为60℃～100℃；熔融液保温温度为40℃～110℃；冷凝液为液状石蜡、甲基硅油、煤油或者它们的混合物，冷凝液的温度为0℃～10℃。
11.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000；聚乙二醇加热温度为65℃～95℃；熔融液保温温度为50℃～100℃；冷凝液为液状石蜡，冷凝液的温度为0℃～8℃。
12.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-6000；聚乙二醇加热温度为70℃～90℃；熔融液保温温度为60℃～90℃；冷凝液为液状石蜡，冷凝液的温度为0℃～5℃。
13.如权利要求8所述方法制备的藿香正气滴丸，其特征在于该滴丸在制备治疗感冒、呕吐、泄泻、霍乱、中暑、传染性肝炎、非典型肺炎药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种藿香正气滴丸的制备方法及其制剂，具体而言是由苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为药物活性成分，加入辅料聚乙二醇制成。本发明可以掩盖藿香制剂的刺激性气味，易于被患者接受，此外，滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本相对较低，易于工业化，滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证，滴丸便于运输、贮存，由于最终产品中不含乙醇，不仅在经济上降低了成本，而且在保证与药典规定的“藿香正气水”具有相同功能和疗效的基础上，在某些方面的疗效优于“藿香正气水”，对胃肠道的刺激等副作用方面却所降低。
文档编号A61P31/00GK1565591SQ0314566
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月7日 优先权日2003年7月7日
发明者童玉新, 叶正良, 顾菲菲, 陈亮, 叶寿山, 孙延林 申请人:天津天士力制药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及的是由中药植物提取物制备滴丸的制剂，具体讲是藿香正气滴丸制剂的制备方法及其用途。
背景技术：
藿香正气处方出自《太平惠民和剂局方·卷二》所载藿香正气散，主要药物组成有藿香、苍术、半夏、厚朴、大腹皮、白芷、紫苏、茯苓、陈皮、桔梗、甘草。具有解表和中，芳香化浊的功效，主要用于外感风寒，内有湿滞或感受暑湿，外见寒热头痛等表证，内有胸腹满闷、纳呆呕恶、腹痛泄泻，口淡苔腻，脉濡缓等湿阻之证。本方常用于胃肠型感冒、急性胃肠炎或消化不良等具有上述证候者。此外，该方剂用于温疫(流行病)的治疗在古文献中即有记载，如《伤寒论纲目·卷七》“王肯堂曰，时疫者，乃天行暴厉之气流行。凡四时之令不正者，乃有此气行也。若人感之，则长幼相似而病，又互相传染，其作与伤寒相似。然伤寒因寒而得，此乃疫气，不可与寒同论也，法当辟散疫气，扶正气为主。若多日不解，邪热传变何症，宜从伤寒变症条内选用。惟发散药则不同。凡发散汤剂，藿香正气散、……。皆可用。”苍术属于燥湿健脾类中药，其主要成分为挥发油，挥发油中主要成分为苍术醇(Hineso)、苍术素(Atractylodin)，β-桉油醇(β-Eudesmol machilol)以及微量苍术酮(Atractylon)。现代药理研究证明苍术具有抗溃疡作用，对胃液分泌均有显著抑制作用，而苍术中有效成分β-桉油醇和苍术醇能抑制“脾虚”动物小肠推进活动，对抗腹泻。
陈皮属于理气药，中医学认为其具有行气健脾，燥湿化痰功效。其有效成分为橙皮甙(Neohes-peridin)、柚橘素(Tangeretin)、对羟福林(Sgnephrine)。现代药理学证明陈皮对小肠及胃肠都有抑制作用，而陈皮的有效成分橙皮甙可抑制回肠运动。
厚朴属于理气药，中医认为其具有行气燥湿、降逆平喘功效。其有效成分是厚朴酚(Magnolol)、挥发油、厚朴碱。挥发油主要是β-桉油醇(β-Eudesmol machilol)。现代药理学证明，厚朴煎剂对兔离体肠管均是兴奋作用。对小鼠离体肠管及支气管均呈兴奋作用，对小鼠离体肠管厚朴煎剂浓度在1∶166时显现兴奋，而浓度加大至1∶100时转为抑制，对豚鼠离体肠管的作用与小鼠基本一致，但兴奋作用不明显，而抑制作用更明显，特别厚朴姜制后，抗胃溃疡作用加强。厚朴煎剂对伤寒杆菌、霍乱弧菌、葡萄球菌、链球菌、痢疾杆菌及人型结核杆菌均有抑制作用；对动物离休心脏的收缩有抑制作用。厚朴碱为神经-肌肉阻断剂，有显著的骨骼肌松驰作用，主要是阻断神经冲动在肌肉终板的传递，厚朴碱还有明显的降压作用。
白芷具有散风除湿，通窍止痛，消肿排脓功效。白芷主要含挥发油及多种香豆精衍生物，白芷素(angelicin)、氧化前胡素(oxypeucedanine)、珊瑚菜素(phellopterin)、花椒毒素(xanthotoxine)、欧前胡素、珊瑚菜素、新-白芷醚(sen-byakangelicol)。现代药理学证明，白芷具有抗菌作用及兴奋中枢作用。
茯苓属于利水渗湿药，中医认为其具有利水渗湿，健脾，安神。茯苓的化学成分主要是β-茯苓多糖(β-pach-yman)，含量最高可达75％，以及三萜类化合物乙酰茯苓酸、茯苓酸(Pachymic acid)、齿孔酸(Ebricoic acid)、块苓酸(Tumulosic acid)、松苓酸(Pinicolic acid)等，此外尚含麦角甾醇、胆碱、酰嘌呤、卵磷脂等。现代药理学证明，茯苓对家兔离体肠有直接松驰作用，使平滑肌收缩振幅减少，张力下降，并能降低胃液分泌及游离酸含量。
大腹皮属于理气药，中医认为其具有下气宽中，利水消肿的功效。其主要化学成分以槟榔碱(Arecoline，C8H13O2N)含量最多，其次为槟榔次碱(Arecaidine)，去甲基槟榔碱(Guvacoline)，去甲基槟榔次碱(Guvacine)及异去甲基槟榔次碱(Isoguvacine)等，此外尚含有鞣质、脂肪酸等。据有关文献资料报道，大腹皮主治下气宽中，行水、消肿，主要用于湿阻气滞，脘腹胀闷，大便不爽，水肿胀满，小便不利。现代药理学证明，大腹皮水煎剂能使肠管收缩加强，紧张性提高作用。
半夏属于化痰止咳平喘药，中医认为其具有燥湿化痰 降逆止呕 消痞散结之功效。其主要化学成分含挥发油和各种氨基酸，如含β-与γ-氨基丁酸(β-γ-ominbutyric acid)、左旋盐酸麻黄碱、原儿茶醛。文献报道，半夏加热炮制或加明矾对去水吗啡、洋地黄、硫酸铜引起的呕吐都有一定的镇吐作用，对消化系统的作用有显著抑制胃液分泌作用，亦能抑制胃液酸变。而半夏对家兔有促进胆汁分泌作用，能显著增强肠道运输能力。
甘草浸膏属于补虚药，中医认为其具有补中益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效。其主要化学成分为甘草甜素、甘草次酸、黄酮类化合物，主要是甘草甙(Liquiritin)、甘草甙元(Liquiritigenin)、异甘草甙(Iso-Liquiritin)、异甘草甙元(Iso-Liquiritigenin)、新甘草甙(Neo-Liquiritin)、新异甘草甙(Neo-Liquiritin)等，此外还含有β-谷甾醇、芒柄花黄素(Formonetin)、甘草定(Licoricidin)、甘草利酮(Licoricone)及甘草新木脂素(Liconeo-Lignan)。现代药理学研究证明，甘草浸膏对幽门结扎造成溃疡显示出有意义的抑制。并且甘草浸膏给大鼠皮下给药或十二指肠内给药，溃疡发生率被抑制了40％，并且胃液容量，游离酸度，总酸度都明显减少。10％甘草浸膏4ml/kg给兔灌胃后，胃运动减弱，30分钟后胃运动几乎完全停止。对离体豚鼠肠管呈解痉作用，并能解除乙酰胆碱、氯化钡、组织胺所致的肠痉挛。并且异甘草素显示强的解痉作用。并且甘草浸膏能促进胰腺分泌。
广藿香属芳香化湿药，中医认为其具有解暑化湿、和中止呕、行气止痛的功效。广藿香化学成分主要含挥发油，油中主成分为广藿香醇(patchoulo alcohol)，并有α-，β-和γ-藿香萜烯(α-，β-，γ-patchoulene)、α-愈创烯(α-guaiene)、α-布藜烯(α-bulnesene)、广藿香酮(pogostone)、丁香烯、丁香酚及广藿香吡啶碱(patchoulipyridine)等。据临床和有关文献报道，广藿香的挥发油具有芳香化浊，开胃止呕，发表解暑的功效，用于中暑发热、头痛胸闷，食欲不振，恶心，呕吐，泄泻。
紫苏叶属于解表药，化学成分主要含挥发油，油中主要为紫苏醛(l-perillaldehyde)、紫苏醇(I-perilla-alcohol)、柠檬烯、芳樟醇、薄荷脑、丁香烯，并含香薷酮(elshottziaketone)、紫苏酮、丁香酚等。据文献报道，紫苏叶的水煎剂对金黄色葡萄球菌有抑制作用，而主要用于风寒感冒，咳嗽，气喘，胸腹胀满，呕吐等。
目前，临床上常见的藿香正气类制剂有丸剂(水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸)、片剂、合剂、口服液、酊水剂、袋泡剂、水剂、冲剂(颗粒剂)、胶囊剂(硬、软胶囊)等。其中以液体剂型较受欢迎。但这类剂型的药物，通常是将原料药经常规的共混煎煮而成，因其会使原料药中许多有效的芳香性挥发成分损失而影响疗效，故不宜采用。另一种是在《中华人民共和国药典》(1990版)第534页记载的“藿香正气水”，其制备方法是先将含芳香挥发成分的原料用乙醇渗漉法制备成乙醇渗漉液后，再与由其它原料煎煮所得的水煎液及广藿香油和紫苏叶油合并，并用乙醇调至成品中的醇含量为40-50％，因而此制剂是含醇量较高的酊剂。大量乙醇存在的缺点除增大产品成本外，更主要的是对胃肠道刺激大，服后常感不适，甚至会引起呕吐，不易为患者接受，影响了疗效的正常发挥，对乙醇过敏，或老人、儿童，以及对发热、呕吐、胃肠道溃疡等禁酒的患者也都不宜服用，使治疗对象的范围受到了限制。丸剂虽然携带方便，但服用时，有效成分释放缓慢，治疗作用不明显，不适宜用于中暑、呕吐、泄泻的患者。
针对这种情况，本发明的目的是提供一种不含乙醇、药物溶解度和溶解速度均增加、易于吸收，服用方便、质量标准高、疗效确切、治疗作用显著、无副作用的藿香正气滴丸制剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种藿香正气滴丸制剂及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种制备治疗感冒、呕吐、泄泻、中暑、霍乱、传染性肝炎、非典型肺炎疾病药物中的应用。
本发明药物是由下列原料药、辅料制成的滴丸苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为活性成分，其中药物活性成分与辅料聚乙二醇之重量比为1∶1～20；优选重量比为1∶1～10；最佳重量比是1∶3。
制备药物活性成分的原料药的配比为苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml。
优选的制备药物活性成分的原料药配比为苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml。
最佳的制备药物活性成分的原料药配比为苍术160g、陈皮160g、厚朴160g、白芷160g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml。
辅料中所说的聚乙二醇选自聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000或者是它们的混合物。聚乙二醇质量标准符合中国药典2000年版二部各聚乙二醇项下规定；辅料优选为聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其两者的混合物；最佳为聚乙二醇-6000。其中也可以含有其他少量不影响聚乙二醇在常温下返回固态的其他辅料，这些辅料应是在配方中具有对药品的稳定有利或有助于临床疗效的药用辅料。
本发明药物的制备方法包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用50～80％乙醇作为溶剂，浸渍12～36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60～90℃温浸2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜8～20g，加水煎煮2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时；大腹皮加水煎煮1.5～4小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；
(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热60～95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
优选的本发明药物制备方法包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55～65％乙醇作为溶剂，浸渍20～30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75～85℃温浸2次，第一次2～4小时，第二次1.5～2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜10～15g，加水煎煮2次，第一次2.5～3.5小时，第二次1.5～2.5小时；大腹皮加水煎煮2.5～3.5小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
最佳的本发明药物制备方法包括下列步骤按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香有，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，由上往下，滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
其中聚乙二醇加热至60℃～100℃，优选加热温度为65℃～95℃，最佳加热温度为70℃～90℃；熔融液保温温度为40℃～110℃，优选熔融液保温温度为50℃～100℃，最佳熔融液保温温度为60℃～90℃；冷凝液为液状石蜡、甲基硅油、煤油或者它们的混合物，优选冷凝液为液状石蜡、甲基硅油或者它们的混合物，最佳冷凝液为液状石蜡；冷凝液的温度为0℃～10℃，优选冷凝液的温度为0℃～8℃，最佳冷凝液的温度为0℃～5℃；藿香正气滴丸中药材的提取工艺与原酊剂一致。苍术等四味用60％乙醇渗漉提取；茯苓、生半夏、大腹皮分别用水提取。合并药液后浓缩至稠膏状(约234g)，加入甘草浸膏、广藿香油、紫草油，与3倍量熔融的PEG6000混匀，滴入冷却的液体石蜡中，即得。渗漉用乙醇量是参考渗漉液的颜色以及白芷的鉴别试验而确定，以8倍量为宜。
乙醇用量 白芷鉴别 颜色深浅(60％)++(明显)+(较明显) ±(不明显)5倍 ++ 深6倍 ++ 深7倍 + 较深8倍 + 校浅9倍 ± 浅10倍 ± 浅连续生产时，可继续收集稀漉液作为另一批药材的浸出溶媒，如此进行，可以充分浸出和利用药材中有效成分，缩短操作时间。
本品的制作采用了高分子固体分散法原理，将药物在加热溶解的情况下溶于载体中，并立即滴入不相容的液体中冷却，由于药物与冷却剂之间表面张力关系收缩冷凝而成的球形。
根据药物的特性，最终选择聚乙二醇-6000(PEG6000)作为滴丸的基质。PEG6000为常用的水溶性基质，性质稳定，不与主药发生化学反应，在60～100℃下能融化成液体，骤冷后又能凝成固体，在常温下保持固态且对人体无害。
本品选用液体石蜡为冷凝剂，其不与基质PEG6000发生熔解作用，比重范围适当，滴瓶口径为2.0/6.2时，药丸下落速度适中。
在保证剂型的成型性、稳定性的前提下，基质的用量越少越好。在单因素筛选基础上，拟按三个因素三个水平设计正交试验表表头，见表1。通过对制备过程中丸重差异、溶散时限、外观质量三个指标进行综合评价，来选择最佳的工艺搭配。
表1正交试验因素水平表因素 A C D水平药膏∶基质滴制温度(℃)冷却温度(℃)11∶270021∶380531∶49010按表1按正交表L9(34)安排9次实验，将基质融化后，加入规定比例的药膏混匀，以液体石蜡为冷却剂，在规定温度及滴瓶口径2.0/6.2下滴制，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，即得，然后测定每次试验样品的溶散时限，任取20粒称重求出变异系数，并对其包括滴制成型性，外形和硬度在内的外观质量用十分制评分，结果见表2。
表2正交试验安排及结果试验号因素指标A B C D丸重变异系数(％) 溶散时限(min) 外观十分质量11 1 1 17 8 621 2 2 27.59.7531 3 3 37.46.5442 1 2 33.24 852 2 3 13 4.1962 3 1 26.55.5773 1 3 27.68.5483 2 2 37 7.1693 3 1 15 7.37丸重变异系数(％)的方差分析结果见表3表3丸重变异系数(％)的方差分析I j21.9 17.8 18.5 15.0∑＝54.2IIj12.7 17.5 17.7 21.6IIIj 19.6 18.9 18.0 17.6SSJ15.3 0.37 0.11 7.37Rj 3.07 0.47 0.27 2.2根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.37+0.11＝0.48，C的范围在70～90℃。
表4方差来源离差平方和自由度方差 F值显著性A15.32 7.65 63.75 ▲▲D7.372 3.68530.7▲▲误差e0.484 0.12F(0.01)(2.4)＝18.00溶散时限的方差分析，结果见表5表5溶散时限的方差分析Ij 24.2 20.5 20.819.4∑＝60.7IIj13.6 20.9 20.823.7IIIj 22.9 19.3 19.117.6SSJ22.27 0.45 0.636.54Rj 3.53 0.53 0.572.03根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.45+0.63＝1.08，C的范围在70～90℃。
表6方差来源离差平方和自由度方差 F值 显著性A 22.27 2 11.13541.24▲▲D 6.54 2 3.27 12.11▲▲误差e 1.08 4 0.27F(0.05)(2.4)＝6.94，F(0.01)(2.4)＝18.00外观测量的方差分析，结果见表7表7外观测量的方差分析Ij 15 18 20 22∑＝56IIj24 20 19 16IIIj 17 18 17 18SSJ14.9 0.93 1.66.27Rj 3 0.67 1 2根据上表可知，影响因素主次为A＞D，C列为误差项，SSe＝0.93+1.6＝2.53，C的范围在70～90℃。
表8方差来源离差平方和自由度方差F值 显著性A 14.9 2 7.4511.78▲▲D 6.27 2 3.135 4.65 ▲误差e 2.53 4 0.6325F(0.10)(2.4)＝4.32，F(0.05)(2.4)＝6.94综上所述，可得下表指标 丸重变异系数 溶散时限 外观质量因素主次 A＞D A＞D A＞D最佳工艺搭配 A2D1A2D3A2D1基质∶药液1∶3 1∶3 1∶3冷却液温度0℃ 10℃ 0℃结果表明基质∶药液比例和冷却温度对各丸重变异系数，溶散时限，外观质量都有显著性影响，滴制温度在70～90℃之间，对各指标无显著性影响，最后确定最佳工艺为A2D1且滴制温度在70～90℃之间。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
本发明采用上述方法制备的藿香正气滴丸为不含乙醇的滴丸制剂，首先，可以掩盖藿香制剂的刺激性气味，易于被患者接受；其次，滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本相对较低，易于工业化；第三，滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证；第四，滴丸便于运输、贮存，是目前国家推荐的中药剂型。由于最终产品中不合乙醇，不仅在经济上降低了成本，而且在保证与药典规定的“藿香正气水”具有相同功能和疗效的基础上，在某些方面的疗效优于该“藿香正气水”，对胃肠道的刺激等副作用方面却所降低。
为了更好的理解本发明，以下通过实验例来进一步阐述发明药物的有益效果，实验例包括本发明药物(以下称藿香正气滴丸)的药效学动物试验。下面试验旨在进一步说明藿香正气滴丸的作用，而非对本发明的限制。本实验例采用的发明药物是按实施例9制备而成。
实验例藿香正气滴丸的药效学实验实验材料1、实验用药藿香正气滴丸(以下简称“正气滴丸”)，每袋2.5g，含生药3.37g。由合肥申联医药科技开发有限公司提供。批号970312。为了便于给药，使用前磨碎，过100目筛，先加入少许蒸馏水加热后溶解后再用2％的糊精配制成不同浓度混悬液备用(使实验使各剂量组给药体积相同)。藿香正气水(以下简称“正气水”)，每支10ml，含生药6.74g。由江苏连云港制药厂生产。批号970518。使用时医用2％糊精配制成相应浓度的混悬液备用(使实验时与藿香正气滴丸的同剂量组灌胃体积相同)。
2、实验动物小鼠由本实验动物房提供，家鸽为市场收购。动物合格证脘医实动准字1号。实验前动物均饲养观察一周。
3、氯化乙酰胆碱上海第八制药厂出品，批号710819。
4、氯化钡分析纯，湖南制药厂生产，批号860918。
5、硫酸铜长沙化学试剂厂产品，批号740301。
实验方法与结果一、对小白鼠小肠炭末推进率的影响实验选用健康昆明中小白鼠，体重22-25g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(糊精)藿香正气水对照组(2.25g生药/kg“下同”)和藿香正气滴丸高中低(4.5、2.25和1.125g生药/kg“下同”)三个剂量。每组20只动物。各小白鼠实验前彻底禁食12小时，不禁水。。实验时各小白鼠桉不同组别灌胃给药后1小时后，均灌胃给5％的活性炭混悬液(以10％的阿拉伯胶配制)0.2ml/20g体重，20分钟后处死动物，剖腹并小心取出小肠，不加牵引地平铺于平板上，测量从幽门到盲肠的长度为小肠总长，再测量自幽门到炭末前移的前端为炭末推进长度，并计算其长度占小肠总长的百分率(即炭末推进百分率)结果进行统计学处理后列于表1表1对小白鼠小肠炭末推进率的影响(X±SD)组别动物数剂量小肠全长 推进长度 推进率(只) (g/kg) (cm) (cm) (％)溶媒对照组 202％糊精 49.55±6.26 25.73±4.2152.51±9.49％正气水组202.2550.50±7.13 21.83±3.3443.82±8.47％▲正气滴丸组 204.5049.20±7.17 19.65±3.6140.0±5015％▲▲正气滴丸组 202.2549.48±7.01 19.90±2.6340.55±5.44％▲▲正气滴丸组 201.125 49.45±7.96 21.93±3.8044.68±6.68％▲与溶媒对照组比较▲P＜0.05；▲▲＜0.01二、对硫酸铜致家鸽呕吐的镇吐作用实验选用健康家鸽，体重256-305g，雌雄不拘。随机分为模型对照组(糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。每组10只家鸽。各家鸽灌胃给药2％硫酸铜20ml/kg，立即记录各组家鸽呕吐的潜伏期及1小时内呕吐反应的次数，结果进行统计学处理，列于表2。
表2对硫酸铜致家鸽呕吐的影响(X±SD)组别动物数 剂量 呕吐潜伏期呕吐次数(只) (g/kg) (分) (次/小时)溶媒对照组 10 2％糊精 8.91±1.5413.3±6.86正气水组10 2.25 9.76±1.9316.5±6.87正气滴丸组 10 4.50 14.39±5.62▲▲※10.8±5.45※正气滴丸组 10 2.25 12.98±4.40▲※11.1±4.12※正气滴丸组 10 1.12511.78±3.82 12.0±3.74与溶媒对照组比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；与藿香正气水比较※P＜0.05表2结果显示藿香正气滴丸，对硫酸铜引起的家鸽呕吐由较强的镇吐作用；而藿香正气水不但无镇吐作用，且能增加单位时间内家鸽的呕吐次数。这可能是原剂型中含有40-50％乙醇的缘故。改进剂型在这方面的优点较突出。
三、对小鼠醋酸扭体法镇痛作用实验选用健康昆明种小白鼠，体重22-25g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(2％糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。各小白鼠实验前一日均灌胃给药两次(前一日上、下午各一次)，实验当日再给药一次后，各小白鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g体重，立即观察自注射醋酸后至出现动物扭体反应的时间(为扭体潜伏期)和10分钟内动物出现扭体的次数。计算镇痛百分率。结果进行统计学处理后列于表3。
表3藿香正气滴丸对小白鼠醋酸扭体镇痛作用(X±SD)组别动物数剂量 扭体潜伏期扭体次数 镇痛率(只) (g/kg)(分) (次/小时) (％)模型对照组 202％糊精 2.27±0.9633.85±8.86/正气水组202.25 2.42±0.9427.60±7.04▲15.51％正气滴丸组 204.50 3.09±1.06※21.30±7.17▲▲37.08％正气滴丸组 202.25 2.48±1.0823.90±8.23▲▲29.39％正气滴丸组 201.125 2.38±0.9626.10±7.04▲22.89％与模型对照组比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；与藿香正气水比较※P＜0.05四、对小白鼠胃排空时间的影响实验选用健康昆明种小白鼠，体重20-22g，雌雄各半，雌性未孕。随机分为模型对照组(2％的糊精)、藿香正气水对照组(2.25g/kg)和藿香正气滴丸高中低(4.50、2.25和1.125g/kg)三个剂量组。实验前一日按不同组别灌胃给药一次后，彻底禁食24小时(除去垫料)不禁水，实验前再给药一次，4小时后每鼠灌胃给0.1％甲基橙水溶液0.2ml，20分钟后处死动物，摘取胃，置于烧杯中，用NaHCO3调节PH6-6.5，分离上清夜，用日本岛津UV-240分光光度计(波长420nm)，以0.1％甲基橙0.2ml加10ml蒸馏水作密度基数，比较各组小白鼠胃中甲基橙OD值，并桉公式算出各组小白鼠的平均胃残留率。结果进行统计学处理后列于表4。
表4藿香正气滴丸对小白鼠胃中甲基橙排空的影响(X±SD)组别动物数剂量 胃中甲基橙残留率(只) (g/kg)(％)溶媒对照组 152％糊精 38.51±7.99正气水组152.25 37.09±9.15正气滴丸组 154.50 37.75±8.30正气滴丸组 152.25 37.25±8.12正气滴丸组 151.125 36.01±9.53与模型对照组比较＞P0.05；五、体外抗菌实验实验选用金黄葡萄球菌(ATCC25923)、致病性大肠埃氏菌(ATCC25922)伤寒沙门氏杆菌(ATCC28344)、福氏志贺氏杆菌(51536)，均由卫生部药品生物制品鉴定所提供。培养基营养琼脂，上海医学化验所试剂厂；以营养琼脂配制10％羊血琼脂+小牛血清肉汤及自制营养肉汤+10％小牛血清肉汤。将上述菌种转种于血平板，取菌落种于肉汤管35℃5h，配制成约1.5×108cfu/ml，相当于0.5麦氏管，排试管10支，每管加水解酪蛋白培养基1ml，于第一试管加药物1ml(0.5g/ml)混合，吸1ml于第二试管，倍比稀释至第九管，第十管作对照组。取菌液1ml于第一管中35℃24h。另取培养基1ml加药物1ml作药物空白对照组。由于中药比较混浊，故培养24h后需将每管接种于血平板上，观察有无细菌生长，结果列于表5、6。
表5藿香正气滴丸体外抗菌实验菌种 藿香正气滴丸浓度(g/ml) 药物 菌株0.5 0.25 0.125 0.0625 0.0313 0.0157 0.0078 对照 对照金黄色葡萄球菌 -+ + + + + + - +伤寒沙门氏菌 -- - + + + + - +福氏志贺氏菌 -- + + + + + - +致病性大肠杆菌 -- - - + + + - +注表中“+”表示有细菌生长；“-”表示无细菌生长。
表6藿香正气水体外抗菌实验菌种藿香正气水浓度(g/ml) 药物 45％乙醇 菌株0.5 0.25 0.125 0.0625 0.0313 0.0157 0.0078 对照 对照 对照金黄色葡萄球菌 -+ + + + + + - -+伤寒沙门氏菌 -- - + + + + - -+福氏志贺氏菌 -- - + + + + - -+致病性大肠杆菌 -- - - - + + - -+注表中“+”表示有细菌生长；“-”表示无细菌生长。
结论1、藿香正气滴丸有明显抑制小白鼠炭末推进率，与模型组对照组比较P＜0.05～0.01。
2、硫酸铜致家鸽呕吐，藿香正气滴丸有较强的镇吐作用；而藿香正气水不但无镇吐作用，反而增加了单位时间内家鸽的呕吐次数，这可能系藿香正气水中含有40-50％的乙醇有关。
3、藿香正气滴丸和藿香正气水对小白鼠醋酸扭体法致痛有较强的镇痛作用，其扭体潜伏期和10分钟内的扭体次数与模型需比较P＜0.05～0.01。
4、藿香正气滴丸和藿香正气水对小白鼠胃中甲基橙残留率无明显影响，与模型对照组比较P＞0.05。
5、体外抗菌实验表明藿香正气滴丸和藿香正气水对金黄色葡萄球菌、致病性大肠埃希氏菌、伤寒沙门氏杆菌、福氏志贺氏杆菌均有不同程度的抑制作用。但对福氏伤寒杆菌的作用，藿香正气水比藿香正气滴丸稍强些，这可能与原剂型中含有40～50％的乙醇有关。
具体实施例方式
以下介绍的是本发明方法的实施例，但本发明方法的范围并不局限下述的实例。
实施例1本发明活性成分的制备按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液减压浓缩成稠膏，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀，制成本发明物活性成分。
实施例2藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，60℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，40℃保温匀速滴入2℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例3藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，65℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，50℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例4藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-4000，90℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸300g，即得。
实施例5藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-4000，80℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例6藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，80℃加热熔化，加入80g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1125g，即得。
实施例7藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，100℃加热熔化，加入125g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，60℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例8藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入200g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，110℃保温匀速滴入8℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1600g，即得。
实施例9藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例10藿香正气滴丸的制备取50g聚乙二醇-6000，90℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸150g，即得。
实施例11藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000，100℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，40℃保温匀速滴入6℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例12藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，70℃加热熔化，加入150g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例13藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，80℃加热熔化，加入90g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入5℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1150g，即得。
实施例14藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物，100℃加热熔化，加入300g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，100℃保温匀速滴入5℃煤油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例15藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-1000，100℃加热熔化，加入50g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温匀速滴入8℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸175g，即得。
实施例16藿香正气滴丸的制备取729g聚乙二醇-1500，100℃加热熔化，加入243g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1025g，即得。
实施例17藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-8000，95℃加热熔化，加入150g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，50℃保温匀速滴入0℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1500g，即得。
实施例18藿香正气滴丸的制备取1000g聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000混合物，85℃加热熔化，加入100g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，85℃保温匀速滴入10℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸1400g，即得。
实施例19藿香正气滴丸的制备取100g聚乙二醇-4000，60℃加热熔化，加入34g按照实施例一方法制备的本发明物活性成分，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，60℃保温匀速滴入5℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸160g，即得。
实施例20藿香正气滴丸的制备按药典规定用量取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，虑液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇-6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度为60℃～90℃，由上往下，滴速适中滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
实施例21藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术80g、陈皮80g、厚朴100g、白芷120g、茯苓120g、大腹皮140g、生半夏80g、甘草浸膏10g、广藿香油0.8ml、紫苏叶油0.5ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作为溶剂，浸渍20小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，70℃温浸2次，第一次4.5小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜15g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(a)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(b)取适量聚乙二醇6000，加热至80℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度80℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例22藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术120g、陈皮200g、厚朴200g、白芷180g、茯苓160g、大腹皮180g、生半夏120g、甘草浸膏15g、广藿香油1.2ml、紫苏叶油0.8ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2次，第一次4小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜14g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇4000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度90℃，由上往下，滴速适中滴入3℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例23藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术200g、陈皮180g、厚朴200g、白芷200g、茯苓300g、大腹皮180g、生半夏200g、甘草浸膏20g、广藿香油1.2ml、紫苏叶油1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用65％乙醇作为溶剂，浸渍30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，85℃温浸2次，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次3小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合物，加热至95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例24藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术240g、陈皮150g、厚朴240g、白芷360g、茯苓360g、大腹皮300g、生半夏240g、甘草浸膏30g、广藿香油2.4ml、紫苏叶油1.2备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2次，第一次4小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜18.5g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次3小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度80℃，由上往下，滴速适中滴入8℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例25藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术240g、陈皮240g、厚朴240g、白芷300g、茯苓360g、大腹皮360g、生半夏240g、甘草浸膏25g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用75％乙醇作为溶剂，浸渍36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75℃温浸2次，第一次3.5小时，第二次2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜30g，加水煎煮2次，第一次4小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(e)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇1500混合物，加热至85℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入5℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例26藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术80g、陈皮240g、厚朴200g、白芷120g、茯苓120g、大腹皮360g、生半夏180g、甘草浸膏20g、广藿香油1.4ml、紫苏叶油1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，85℃温浸2次，第一次4小时，第二次3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合物，加热至85℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入8℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
实施例27藿香正气滴丸的制备(a)按原料配比称取各原料药苍术110g、陈皮150g、厚朴200g、白芷180g、茯苓120g、大腹皮240g、生半夏120g、甘草浸膏20g、广藿香油1.0ml、紫苏叶油0.8ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用80％乙醇作为溶剂，浸渍20小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60℃温浸2次，第一次3.5小时，第二次2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜15g，加水煎煮2次，第一次3.5小时，第二次1小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取适量聚乙二醇6000，加热至90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度85℃，由上往下，滴速适中滴入10℃冷凝液石蜡中，制成5000粒滴丸剂。
权利要求
1.一种藿香正气滴丸制剂，其特征在于该制剂是由苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为药物活性成分，加入辅料聚乙二醇制成，其中药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶1～20。
2.根据权利要求1所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶1～10。
3.根据权利要求1所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分与辅料聚乙二醇重量比为1∶3。
4.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml。
5.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成，苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml。
6.如权利要求1～3所述的藿香正气滴丸制剂，其特征在于药物活性成分是由下列重量份配比的原料药制成，苍术160g、陈皮160g、厚朴160g、白芷160g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml。
7.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术80～240g、陈皮80～240g、厚朴80～240g、白芷120～360g、茯苓120～360g、大腹皮120～360g、生半夏80～240g、甘草浸膏10～30g、广藿香油0.8～2.4ml、紫苏叶油0.4～1.2ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用50～80％乙醇作为溶剂，浸渍12～36小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，60～90℃温浸2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜8～20g，加水煎煮2次，第一次1.5～4.5小时，第二次1～3小时；大腹皮加水煎煮1.5～4小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热60～95℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
8.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤(a)按原料配比称取各原料药苍术120～200g、陈皮120～200g、厚朴120～200g、白芷180～300g、茯苓180～300g、大腹皮180～300g、生半夏120～200g、甘草浸膏15～25g、广藿香油1.2～2.0ml、紫苏叶油0.6～1.0ml备用；(b)苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用55～65％乙醇作为溶剂，浸渍20～30小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，75～85℃温浸2次，第一次2～4小时，第二次1.5～2.5小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜10～15g，加水煎煮2次，第一次2.5～3.5小时，第二次1.5～2.5小时；大腹皮加水煎煮2.5～3.5小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状；(c)加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；(d)取聚乙二醇，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度，由上往下，滴速适中滴入冷凝液中，制成滴丸剂。
9.如权利要求1、2或3所述的藿香正气滴丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤取苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、干姜13.5g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml备用；苍术、陈皮、厚朴、白芷分别照中国药典1995年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，药液备用；茯苓水煮后，80℃温浸2小时，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，合并上述药液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入甘草浸膏，广藿香油，紫苏叶油，混匀；取3倍量的聚乙二醇-6000，加热70～90℃，熔融后加入稠膏，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度为60℃～90℃，由上往下，滴速适中滴入0℃～5℃液体石蜡中，制成滴丸剂1025g。
10.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000的混合物；聚乙二醇加热温度为60℃～100℃；熔融液保温温度为40℃～110℃；冷凝液为液状石蜡、甲基硅油、煤油或者它们的混合物，冷凝液的温度为0℃～10℃。
11.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000；聚乙二醇加热温度为65℃～95℃；熔融液保温温度为50℃～100℃；冷凝液为液状石蜡，冷凝液的温度为0℃～8℃。
12.如权利要求7所述藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇-6000；聚乙二醇加热温度为70℃～90℃；熔融液保温温度为60℃～90℃；冷凝液为液状石蜡，冷凝液的温度为0℃～5℃。
13.如权利要求8所述方法制备的藿香正气滴丸，其特征在于该滴丸在制备治疗感冒、呕吐、泄泻、霍乱、中暑、传染性肝炎、非典型肺炎药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种藿香正气滴丸的制备方法及其制剂，具体而言是由苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油为药物活性成分，加入辅料聚乙二醇制成。本发明可以掩盖藿香制剂的刺激性气味，易于被患者接受，此外，滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本相对较低，易于工业化，滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证，滴丸便于运输、贮存，由于最终产品中不含乙醇，不仅在经济上降低了成本，而且在保证与药典规定的“藿香正气水”具有相同功能和疗效的基础上，在某些方面的疗效优于“藿香正气水”，对胃肠道的刺激等副作用方面却所降低。
文档编号A61P31/00GK1565591SQ0314566
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月7日 优先权日2003年7月7日
发明者童玉新, 叶正良, 顾菲菲, 陈亮, 叶寿山, 孙延林 申请人:天津天士力制药股份有限公司
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