含油脂的联苯双酯液体药物组合物的制作方法
专利名称：含油脂的联苯双酯液体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物，剂型包括乳剂和油剂。
联苯双酯的大量临床研究结果证明其有一定的抗乙肝病毒和明显降转胺酶作用(王彩福，等。北京医学，1981，4206；崔速南，等。大剂量联苯双酯抗乙型肝炎病毒疗效的临床观察。中华医学杂志，2002，82538)，对中毒性肝炎同样有效。该药几乎无任何毒性，长期使用没有致突变等不良作用(高玉桂，等。联苯双酯的致突变性研究。中国药学杂志，1995，30595)。目前该药临床上用于慢性迁延肝炎伴ALT升高者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高，属于国家基本药物。
联苯双酯的一个重要物理化学性质是不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿，呈完全脂溶性。由于口服药物必须以单分子态或少量分子聚集态形式才能吸收，所以联苯双酯难溶于水的性质使其制剂体外溶出差，体内吸收少，其口服生物利用度仅有25％～30％。联苯双酯进入体内后，在肝脏的首过作用下被迅速代谢转化，血浆半衰期为5小时左右。24小时内70％左右自粪便排出。目前研究或使用过的联苯双酯制剂包括联苯双酯片、联苯双酯胶囊、复方联苯双酯片、复方联苯双酯冲剂、联苯双酯滴丸、联苯双酯口服混悬液。但它们均不能够获得理想的生物利用度，其中滴丸剂因为联苯双酯呈高度分散状态，体外溶出相对较高，生物利用度相对较大。但是联苯双酯作为一种肝炎患者需要长期服用药物，生物利用度低会造成很多较大的浪费，治疗成本也较高。
乳剂(Emulsion)系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂液滴大小一般在0.1～100微米之间。乳剂中的液滴分散度很大，含有表面活性剂，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；脂溶性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；静脉注射乳剂注射后分布较快、体内降解慢、药效高、有靶向性；静脉营养乳剂可以提供高能量，普通乳剂中的油脂也可以提供一定营养能量。口服乳剂容易被淋巴系统摄取，静脉注射乳剂在体内可以被网状内皮系统吞噬(如肝、脾、肾)从而对这些器官具有一定的靶向性(陆彬主编。药物新剂型与新技术。北京人民卫生出版社，199853)。因此联苯双酯开发成乳剂适合于肝炎患者的治疗，不仅可以提高联苯双酯的生物利用度，而且由于制备成乳剂后对肝脏有一定的靶向性，可以提高药物的疗效。乳剂进行冷冻干燥或喷雾干燥后可以制成干乳(Dry emulsion)，使用前加水振摇后即形成乳剂(Christensen KL，et al.Technical optimisation ofredispersible dry emulsions.Int J Pharm，2001，212195)。
油剂是将脂溶性药物溶于油中制成的制剂。如果油剂中辅料主要是油，由于与水不互溶，可以缓慢释放药物，获得缓释长效的效果。如果油剂设计成自乳化(Self-emulsion)或自微乳化(Self-microemulsion)处方，它可以在水溶液中自动分散成乳剂或微乳，而使药物高度分散，发挥提高生物利用度等作用(徐琛，张钧寿。自我乳化药物传递系统。药学进展，2001，2521)。油剂包括自乳化或自微乳化形式适合于脂溶性药物。
本发明中的含油脂的联苯双酯液体药物组合物，剂型选自乳剂和油剂。
本发明中的联苯双酯乳剂，每100ml中含有联苯双酯0.1g～5.0g，油脂5g～40g，乳化剂0.5g～20g；优选的是含有联苯双酯0.2g～2g，油脂10g～30g，乳化剂2g～15g。乳剂中的油脂选自豆油、玉米油、山茶油、芝麻油、花生油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯，优选的是豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯，更优选的是豆油和玉米油。乳剂中的乳化剂可以选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯；优选的是胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯。
采用参考公开资料或本专业领域现有的常规技术可获得满意的联苯双酯乳剂。一般的制备方法可以包括下面步骤(1)将处方量的联苯双酯、油脂、乳化剂共同加热至60～80℃，全部熔融，加入高速捣碎机中，同时加入适量60～80℃的水溶液或水，高速搅拌3分钟以上，反复3次以上，直至得到均匀乳剂；(2)取上述(1)的乳剂加入注射用水至处方量，转移至高压乳匀机，循环乳化3次以上；(3)取上述(2)的乳剂过滤后灌封于容器中，100℃下灭菌30分钟。本发明中的联苯双酯乳剂的制备方法可不限于此。
设计合适的联苯双酯乳剂并进行冷冻干燥后，可以得到联苯双酯的干乳。使用前将水溶液或水加入干乳，振摇即得一般乳剂。
本发明中的联苯双酯乳剂可用于口服、静脉注射或肌肉注射。
本发明中的联苯双酯油剂，含有联苯双酯和含油脂的辅料，优选的是辅料中含有油脂、乳化剂和助溶剂。油剂中每100g中含有联苯双酯0.5g～10g；优选的是含有联苯双酯2g～5g。油剂中的油脂选自豆油、玉米油、氢化玉米油、山茶油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯。油剂中的乳化剂可以选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯；优选的是磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯、抗坏血酸脂肪酸酯。油剂中的助溶剂，选自甘油、丙二醇及其衍生物、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、乙二醇及其衍生物，优选的是甘油、丙二醇和乙醇。
采用参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术可获得满意的联苯双酯油剂。制备方法主要涉及将联苯双酯和油剂中的辅料共同溶解。最后的油剂可以装入胶囊中。
本发明中的联苯双酯油剂主要用于口服，服用方便。不同的处方可以有不同的释放吸收效果，分别可以达到缓释、速释、增加生物利用度、增加淋巴摄取等效果。
以下实施例为进一步说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。
具体实施例方式
实施例一联苯双酯乳剂1号联苯双酯 2.0g豆油 180g豆磷脂60g去氧胆酸钠10g去离子水 至1000ml制备工艺将处方量联苯双酯、豆油、豆磷脂共同加热至80℃，另取去氧胆酸钠溶于80℃的500ml去离子水中，一起加入组织捣碎机，并高速搅拌，8000转/分钟，每次持续3分钟，重复3次，得到白色乳剂。乳剂冷却后，加入去离子水至1000ml，在高压乳匀机中循环乳化3次。显微镜下观察，大部分乳滴粒径在1微米以下，只有5％左右的粒子直径在1～2微米。收集乳剂产品，加压过滤，滤膜孔径3微米。乳剂分装于10ml安瓿中，充入氮气，封口，在100℃条件下加热30分钟后，冷却，取出。取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。该乳剂室温避光保存1年后，取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。
该乳剂采用大鼠口服进行生物利用度实验，用市售联苯双酯滴丸作对照，该乳剂的口服相对生物利用度为128％；进行大鼠药效学比较，口服联苯双酯滴丸或滴丸剂一半剂量的乳剂，结果发现具有相同的降低谷丙转胺酶(ALT)效果。
实施例二 联苯双酯乳剂2号联苯双酯 5.0g玉米油 200g吐温80 25g泊洛沙姆P188 10g
单硬脂酸甘油酯10g去氧胆酸钠5g丙二醇3g香草素适量去离子水 至1000ml制备工艺与实施例相近。将处方量联苯双酯、玉米油、吐温80、泊洛沙姆P188、单硬脂酸甘油酯共同加热至80℃，另取去氧胆酸钠、香草素和丙二醇溶于80℃的500ml去离子水，一起加入组织捣碎机，并高速搅拌，8000转/分钟，每次持续3分钟，重复3次，得到白色乳剂。乳剂冷却后，加入去离子水至1000ml，在高压乳匀机中循环乳化3次。检测乳滴粒径在1微米以下的占90％，1～2微米的占6％，其余在2微米以上，没有大于5微米的粒子。3微米滤膜过滤，乳剂分装在可以铝箔旋盖的5ml棕色玻璃瓶中，充入氮气，旋盖，在100℃条件下加热30分钟后，冷却，取出。取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。该乳剂室温保存1年后，取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。
该乳剂用于口服，有淡淡香草味道，无刺激。
实施例三 联苯双酯油剂1号联苯双酯 2.0g油酸乙酯 15g吐温80 15g泊洛沙姆P188 5g丙二醇 5g将联苯双酯、油酸乙酯、吐温80、泊洛沙姆和丙二醇共同加热到70℃，待全部溶解后，冷却至室温，灌装于胶囊中，0.42g/粒，相当于每粒含20mg联苯双酯。将该胶囊放于37℃100ml水中，轻微搅拌，很快分散成乳剂。
实施例四 联苯双酯油剂2号联苯双酯2.0g油酸5g氢化玉米油 10g油酸甘油酯 5g卵磷脂 15g抗坏血酸棕榈酸酯2g吐温80 5g乙醇6g将处方中成分(除乙醇外)共同加热到60℃，待全部溶解后，加入乙醇，搅拌均匀，并冷却至室温，灌装于胶囊中，0.5g/粒，相当于每粒含20mg联苯双酯。将该胶囊放于37℃100ml水中，轻微搅拌，很快分散成乳剂。
权利要求
1.一种联苯双酯液体药物组合物，其特征在于含有油脂。
2.如权利要求1的组合物，是乳剂剂型。
3.如权利要求1的组合物，是油剂剂型。
4.如权利要求1的组合物，油脂选自豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯。
5.如权利要求2的组合物，每100ml中含有联苯双酯0.1g～5.0g，油脂10g～40g，乳化剂1g～20g。
6.如权利要求2的组合物，可以由干乳制备得到。
7.如权利要求3的组合物，每100g中含有联苯双酯0.5g～10g。
8.如权利要求3的组合物，含有乳化剂、助溶剂。
9.如权利要求5或8的组合物，其中乳化剂选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯。
10.如权利要求8的组合物，其中助溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物，以及包含该药物组合物的乳剂和油剂。乳剂稳定性好，粒径小，可用于静脉注射、肌肉注射或口服，可以获得较大的联苯双酯口服生物利用度。溶液型油剂有缓释效果，自乳化功能的油剂可以在水中自乳化，服用方便。
文档编号A61P1/16GK1478465SQ03146030
公开日2004年3月3日 申请日期2003年7月14日 优先权日2003年7月14日
发明者佟丽, 袁雪莲, 佟 丽 申请人:佟丽, 袁雪莲, 佟 丽
技术领域：
本发明涉及一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物，剂型包括乳剂和油剂。
联苯双酯的大量临床研究结果证明其有一定的抗乙肝病毒和明显降转胺酶作用(王彩福，等。北京医学，1981，4206；崔速南，等。大剂量联苯双酯抗乙型肝炎病毒疗效的临床观察。中华医学杂志，2002，82538)，对中毒性肝炎同样有效。该药几乎无任何毒性，长期使用没有致突变等不良作用(高玉桂，等。联苯双酯的致突变性研究。中国药学杂志，1995，30595)。目前该药临床上用于慢性迁延肝炎伴ALT升高者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高，属于国家基本药物。
联苯双酯的一个重要物理化学性质是不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿，呈完全脂溶性。由于口服药物必须以单分子态或少量分子聚集态形式才能吸收，所以联苯双酯难溶于水的性质使其制剂体外溶出差，体内吸收少，其口服生物利用度仅有25％～30％。联苯双酯进入体内后，在肝脏的首过作用下被迅速代谢转化，血浆半衰期为5小时左右。24小时内70％左右自粪便排出。目前研究或使用过的联苯双酯制剂包括联苯双酯片、联苯双酯胶囊、复方联苯双酯片、复方联苯双酯冲剂、联苯双酯滴丸、联苯双酯口服混悬液。但它们均不能够获得理想的生物利用度，其中滴丸剂因为联苯双酯呈高度分散状态，体外溶出相对较高，生物利用度相对较大。但是联苯双酯作为一种肝炎患者需要长期服用药物，生物利用度低会造成很多较大的浪费，治疗成本也较高。
乳剂(Emulsion)系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂液滴大小一般在0.1～100微米之间。乳剂中的液滴分散度很大，含有表面活性剂，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；脂溶性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；静脉注射乳剂注射后分布较快、体内降解慢、药效高、有靶向性；静脉营养乳剂可以提供高能量，普通乳剂中的油脂也可以提供一定营养能量。口服乳剂容易被淋巴系统摄取，静脉注射乳剂在体内可以被网状内皮系统吞噬(如肝、脾、肾)从而对这些器官具有一定的靶向性(陆彬主编。药物新剂型与新技术。北京人民卫生出版社，199853)。因此联苯双酯开发成乳剂适合于肝炎患者的治疗，不仅可以提高联苯双酯的生物利用度，而且由于制备成乳剂后对肝脏有一定的靶向性，可以提高药物的疗效。乳剂进行冷冻干燥或喷雾干燥后可以制成干乳(Dry emulsion)，使用前加水振摇后即形成乳剂(Christensen KL，et al.Technical optimisation ofredispersible dry emulsions.Int J Pharm，2001，212195)。
油剂是将脂溶性药物溶于油中制成的制剂。如果油剂中辅料主要是油，由于与水不互溶，可以缓慢释放药物，获得缓释长效的效果。如果油剂设计成自乳化(Self-emulsion)或自微乳化(Self-microemulsion)处方，它可以在水溶液中自动分散成乳剂或微乳，而使药物高度分散，发挥提高生物利用度等作用(徐琛，张钧寿。自我乳化药物传递系统。药学进展，2001，2521)。油剂包括自乳化或自微乳化形式适合于脂溶性药物。
本发明中的含油脂的联苯双酯液体药物组合物，剂型选自乳剂和油剂。
本发明中的联苯双酯乳剂，每100ml中含有联苯双酯0.1g～5.0g，油脂5g～40g，乳化剂0.5g～20g；优选的是含有联苯双酯0.2g～2g，油脂10g～30g，乳化剂2g～15g。乳剂中的油脂选自豆油、玉米油、山茶油、芝麻油、花生油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯，优选的是豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯，更优选的是豆油和玉米油。乳剂中的乳化剂可以选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯；优选的是胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯。
采用参考公开资料或本专业领域现有的常规技术可获得满意的联苯双酯乳剂。一般的制备方法可以包括下面步骤(1)将处方量的联苯双酯、油脂、乳化剂共同加热至60～80℃，全部熔融，加入高速捣碎机中，同时加入适量60～80℃的水溶液或水，高速搅拌3分钟以上，反复3次以上，直至得到均匀乳剂；(2)取上述(1)的乳剂加入注射用水至处方量，转移至高压乳匀机，循环乳化3次以上；(3)取上述(2)的乳剂过滤后灌封于容器中，100℃下灭菌30分钟。本发明中的联苯双酯乳剂的制备方法可不限于此。
设计合适的联苯双酯乳剂并进行冷冻干燥后，可以得到联苯双酯的干乳。使用前将水溶液或水加入干乳，振摇即得一般乳剂。
本发明中的联苯双酯乳剂可用于口服、静脉注射或肌肉注射。
本发明中的联苯双酯油剂，含有联苯双酯和含油脂的辅料，优选的是辅料中含有油脂、乳化剂和助溶剂。油剂中每100g中含有联苯双酯0.5g～10g；优选的是含有联苯双酯2g～5g。油剂中的油脂选自豆油、玉米油、氢化玉米油、山茶油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯。油剂中的乳化剂可以选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯；优选的是磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯、抗坏血酸脂肪酸酯。油剂中的助溶剂，选自甘油、丙二醇及其衍生物、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、乙二醇及其衍生物，优选的是甘油、丙二醇和乙醇。
采用参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术可获得满意的联苯双酯油剂。制备方法主要涉及将联苯双酯和油剂中的辅料共同溶解。最后的油剂可以装入胶囊中。
本发明中的联苯双酯油剂主要用于口服，服用方便。不同的处方可以有不同的释放吸收效果，分别可以达到缓释、速释、增加生物利用度、增加淋巴摄取等效果。
以下实施例为进一步说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。
具体实施例方式
实施例一联苯双酯乳剂1号联苯双酯 2.0g豆油 180g豆磷脂60g去氧胆酸钠10g去离子水 至1000ml制备工艺将处方量联苯双酯、豆油、豆磷脂共同加热至80℃，另取去氧胆酸钠溶于80℃的500ml去离子水中，一起加入组织捣碎机，并高速搅拌，8000转/分钟，每次持续3分钟，重复3次，得到白色乳剂。乳剂冷却后，加入去离子水至1000ml，在高压乳匀机中循环乳化3次。显微镜下观察，大部分乳滴粒径在1微米以下，只有5％左右的粒子直径在1～2微米。收集乳剂产品，加压过滤，滤膜孔径3微米。乳剂分装于10ml安瓿中，充入氮气，封口，在100℃条件下加热30分钟后，冷却，取出。取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。该乳剂室温避光保存1年后，取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。
该乳剂采用大鼠口服进行生物利用度实验，用市售联苯双酯滴丸作对照，该乳剂的口服相对生物利用度为128％；进行大鼠药效学比较，口服联苯双酯滴丸或滴丸剂一半剂量的乳剂，结果发现具有相同的降低谷丙转胺酶(ALT)效果。
实施例二 联苯双酯乳剂2号联苯双酯 5.0g玉米油 200g吐温80 25g泊洛沙姆P188 10g
单硬脂酸甘油酯10g去氧胆酸钠5g丙二醇3g香草素适量去离子水 至1000ml制备工艺与实施例相近。将处方量联苯双酯、玉米油、吐温80、泊洛沙姆P188、单硬脂酸甘油酯共同加热至80℃，另取去氧胆酸钠、香草素和丙二醇溶于80℃的500ml去离子水，一起加入组织捣碎机，并高速搅拌，8000转/分钟，每次持续3分钟，重复3次，得到白色乳剂。乳剂冷却后，加入去离子水至1000ml，在高压乳匀机中循环乳化3次。检测乳滴粒径在1微米以下的占90％，1～2微米的占6％，其余在2微米以上，没有大于5微米的粒子。3微米滤膜过滤，乳剂分装在可以铝箔旋盖的5ml棕色玻璃瓶中，充入氮气，旋盖，在100℃条件下加热30分钟后，冷却，取出。取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。该乳剂室温保存1年后，取少量样品检测，联苯双酯含量没有变化，粒径没有明显变化。
该乳剂用于口服，有淡淡香草味道，无刺激。
实施例三 联苯双酯油剂1号联苯双酯 2.0g油酸乙酯 15g吐温80 15g泊洛沙姆P188 5g丙二醇 5g将联苯双酯、油酸乙酯、吐温80、泊洛沙姆和丙二醇共同加热到70℃，待全部溶解后，冷却至室温，灌装于胶囊中，0.42g/粒，相当于每粒含20mg联苯双酯。将该胶囊放于37℃100ml水中，轻微搅拌，很快分散成乳剂。
实施例四 联苯双酯油剂2号联苯双酯2.0g油酸5g氢化玉米油 10g油酸甘油酯 5g卵磷脂 15g抗坏血酸棕榈酸酯2g吐温80 5g乙醇6g将处方中成分(除乙醇外)共同加热到60℃，待全部溶解后，加入乙醇，搅拌均匀，并冷却至室温，灌装于胶囊中，0.5g/粒，相当于每粒含20mg联苯双酯。将该胶囊放于37℃100ml水中，轻微搅拌，很快分散成乳剂。
权利要求
1.一种联苯双酯液体药物组合物，其特征在于含有油脂。
2.如权利要求1的组合物，是乳剂剂型。
3.如权利要求1的组合物，是油剂剂型。
4.如权利要求1的组合物，油脂选自豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯。
5.如权利要求2的组合物，每100ml中含有联苯双酯0.1g～5.0g，油脂10g～40g，乳化剂1g～20g。
6.如权利要求2的组合物，可以由干乳制备得到。
7.如权利要求3的组合物，每100g中含有联苯双酯0.5g～10g。
8.如权利要求3的组合物，含有乳化剂、助溶剂。
9.如权利要求5或8的组合物，其中乳化剂选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗坏血酸脂肪酸酯。
10.如权利要求8的组合物，其中助溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物，以及包含该药物组合物的乳剂和油剂。乳剂稳定性好，粒径小，可用于静脉注射、肌肉注射或口服，可以获得较大的联苯双酯口服生物利用度。溶液型油剂有缓释效果，自乳化功能的油剂可以在水中自乳化，服用方便。
文档编号A61P1/16GK1478465SQ03146030
公开日2004年3月3日 申请日期2003年7月14日 优先权日2003年7月14日
发明者佟丽, 袁雪莲, 佟 丽 申请人:佟丽, 袁雪莲, 佟 丽
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