一种用于治疗高血压的复方制剂的制作方法
专利名称：一种用于治疗高血压的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的复方制剂。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示我国高血压患病率已达11.26％，较1979～1980年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料同时还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。
常用的治疗高血压的药物有利尿剂吲达帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦。
吲达帕胺(Indapamide)，化学名为N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一种新型噻嗪类利尿剂，是目前较为理想的抗高血压药物。分子式为C16H16ClN3O3S，分子质量为365.63，结构式所示 吲达帕胺结构式吲达帕胺的特点是降压作用缓和而持久，能恢复昼夜血压节律，不良反应少而轻。吲达帕胺具有利尿，钙拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，减少血管对血管加压胺的超敏性，从而抑制血管收缩等药理作用。它对血脂、血糖、胰岛素敏感性无不良影响，对心血管及肾脏具有保护作用，可治疗各类型高血压，尤其适宜伴血脂异常或糖尿病的患者选用。
国内文献关于吲达帕胺用于治疗高血压病的报道，大多2.5mg每日1次，服药及观察时间从4周至2年不等，对轻至重度的高血压病均有效，与国外报道比较降压疗效相仿或略好。吲达帕胺对重度高血压患者效果更好，降压效果为轻度的3倍。吲达帕胺治疗老年高血压的效果亦令人满意，降压作用出现较早且疗效好，血压下降渐进而平稳。
替米沙坦(Telmisartan)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，是疗效较好的抗高血压药物，化学名为4-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)甲基]二苯基-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，分子质量为514.63。结构式所示
替米沙坦结构式替米沙坦是一治疗高血压有效的，非肽类，长效血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂。替米沙坦选择性抑制Ang II的I型受体(AT1R)而不影响涉及心血管调节的其它受体系统，对AT1R的亲合力比AT2R约高3000倍，替米沙坦的AT1R拮抗效应大约是洛沙坦钾的6倍。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，因此不影响对缓激肽的反应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用。口服后吸收迅速，30min到1h内达血浆峰值，替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢。消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。
体外试验证实，替米沙坦可竞争性抑制Ang II与大鼠肺组织中AT1受体的结合(阻滞常数Ki为3.7nmol·L-1)，但并不影响放射性标识的Ang II对离体大鼠肾上腺髓质中AT2受体的结合(Ki＞10000nmol·L-1)。替米沙坦能可逆地拮抗离体兔主动脉组织中Ang II引起的收缩，离解常数为0.33nmol·L-1。在麻醉的大鼠中，替米沙坦能依赖剂量地减少静脉注射Ang II(0.1μg·kg-1)引起的升压反应。口服替米沙坦显著地、剂量依赖地降低各种高血压实验模型的血压，包括肾血管高血压大鼠、自发性高血压大鼠、钠耗竭性的猕猴和转基因大鼠。在转基因鼠，替米沙坦减轻心脏肥厚和肾小球硬化。
当给予轻、中度高血压病人40mg～160mg，一天一次，比起安慰剂，则显著的降低收缩压(SP)和舒张压(DP)，至少与氨酰心安(Atenolol)50mg～100mg，赖诺普利(Lisinopril)10mg～40mg效果相似。在2个用动态血压监测(ABPM)的研究中，替米沙坦比洛沙坦50mg或氨氯地平(Amlodipine)5mg或10mg控制整个剂量间期的DP更好。在临床试验中替米沙坦的耐受性和安慰剂相似，副作用和安慰剂相似，多个试验结果显示与安慰剂比较，替米沙坦产生临床相关实验室指标变化的情况很少；发生实验室指标变化的比例与安慰剂相似甚至更低。有研究特别针对中度肾功损害和重度肝功损害者替米沙坦疗效的调查，结果显示用替米沙坦治疗中度肾功损害的轻、中度高血压是安全有效的。替米沙坦与赖诺普利相比，不良反应率分别为28％和40％(p＜0.01)，尤其是咳嗽，赖诺普利组为7％，本品仅为3％(p＜0.018)。总之，替米沙坦对各种程度高血压患者都有临床效应，且作用强度大、应用剂量小、作用时间长、耐受性好、谷峰(T/P)比值高(＞80％)，是一种疗效较好的抗高血压药物。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大多在连续服药过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的缺点，提供一种复方制剂，该制剂是小剂量联合应用不同种类的降压药物，其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
本发明是通过以下技术方案实现的一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
本发明的有益效果在于本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性，适于不同程度的高血压患者长期服用。
本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添加量可根据实际需要来确定。
本制剂常用的辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、微粉硅胶、乳糖、糊精等。
本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方吲达帕胺-替米沙坦片(普通片、缓释片、控释片及其他特殊片剂)、复方吲达帕胺-替米沙坦胶囊(普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊及其他特殊胶囊制剂)、复方吲达帕胺-替米沙坦注射剂等剂型。
实施例1一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 20mg微晶纤维素20mg。
本实施例可制成复方吲达帕胺-替米沙坦片剂，制备方法可采用普通的医药制剂的制备方法。
以下实施例的复方制剂的制备方法同实施例1。
实施例2一种复方制剂，含有以下日剂量的组分
吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg预胶化淀粉30mg。
实施例3一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 2.5mg替米沙坦 10mg低取代羟丙基纤维素10mg。
实施例4一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg微粉硅胶 50mg。
下面用本实施例2进行临床对比实验来说明本发明的创造性临床验证实验1.资料与方法1.1病例选择门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。除外以下情况肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法126位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为6组①低-低剂量联用组吲达帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)20mg；②低-中剂量联用组吲达帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)40mg；③中-低剂量联用组吲达帕胺(Ind)2.5mg/替米沙坦(Tel)10mg；④高剂量单用组1吲达帕胺(Ind)5mg；⑤高剂量单用组2替米沙坦(Tel)80mg；⑥阳性对照组氯沙坦(Losartan，Los)100mg，每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查 全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定(1)显效舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果2.1疗效分析(1)治疗6周末血压变化治疗6周末，6组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著统计学意义(P＜0.001)(表1)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg组的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(18.8mmHg vs 11.6mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。6组患者坐位SBP也有显著下降，吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg组的平均坐位SBP下降幅度明显高于氯沙坦组(20.5mmHg vs 12.2mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度显著高于单用吲达帕胺组或替米沙坦组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或替米沙坦组相比亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg和吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg组患者在治疗6周末降压的总有效率(DBP下降≥10mmHg或治疗末DBP＜90mmHg)分别为82.5％，79.7％，均显著高于氯沙坦组(67.5％)(P＜0.01)、单用吲达帕胺5mg(65.8％)(P＜0.01)和单用替米沙坦80mg(71.6％)(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg降压总有效率为77.2％，亦显著高于单用吲达帕胺和单用替米沙坦组(P＜0.01)。
2.2不良反应高剂量吲达帕胺单用组头痛、恶心、纳差2例；高剂量替米沙坦单用组头晕、头痛1例；对照药氯沙坦组头晕、头痛、腹泻2例，多属轻度，可在72h内缓解。三组联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末6组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1 吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg、吲达帕胺5mg、替米沙坦80mg与氯沙坦100mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)
组别总有效率(n＝21) 治疗前 治疗后变化值 治疗前治疗后 变化值Ind 1.25mg/ 101.5±7.2 85.6±6.5#15.6±5.9*151.3±6.2135.7±8.9#15.6±9.7 77.2％*Tel 20mgInd 1.25mg/ 101.7±8.5 82.6±8.2#18.8±8.6*151.5±7.5131.1±8.7#20.5±7.8*82.5％*Tel 40mgInd 2.5mg/100.2±7.3 84.8±6.9#15.9±7.2*152.8±8.6134.5±8.4#17.5±9.5*79.7％*Tel 10mgInd 5mg 101.1±9.4 89.5±6.6#11.8±5.4 151.2±8.3138.1±11.4#12.5±8.3 65.8％Tel 80mg 99.8±8.187.4±5.9#12.2±8.4 150.5±9.2136.7±8.6#13.8±7.3 71.6％Los 100mg 100.6±12.4 89.1±9.4#11.6±6.7 151.2±8.8138.6±9.4#12.2±8.4 67.5％注与治疗前比较，#P＜0.001；与氯沙坦组比较，*P＜0.05；与单用吲达帕胺组比较，*P＜0.05；与单用替米沙坦组比较，*P＜0.053.结论本试验以氯沙坦为对照，观察吲达帕胺和替米沙坦联合治疗轻、中度高血压的疗效和安全性。结果显示小剂量联合用药吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg，每天一次口服均可有效降低血压，起效时间约为治疗3周后。与氯沙坦相比，替米沙坦联合吲达帕胺的降压效果更显著。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降压有效率均高于氯沙坦100mg(P＜0.01)；与单独用药组相比，吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降压有效率均显著高于单用吲达帕胺(P＜0.01)或单用替米沙坦组(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或替米沙坦组亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。与单药相比，联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，小剂量联合应用吲达帕胺和替米沙坦治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
在大多数已发表的试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压治疗药物。这些试验，包括近期公布的ALLHAT试验，证实利尿剂能有效预防高血压引起的心血管并发症。而且，利尿剂能增加联合用药的疗效，有助于控制血压，比其他抗高血压药物便宜。吲达帕胺和替米沙坦联合治疗可提高降压疗效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加，增加患者的耐受性，提高费用效益比。
权利要求
1.一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
2.根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
3.根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
4.根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明含有以下日剂量的组分0.5～2.5mg的吲达帕胺和10～80mg的替米沙坦。本发明的其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
文档编号A61K31/4164GK1605341SQ0314683
公开日2005年4月13日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者林曙光, 余细勇, 郑猛 申请人:广东省心血管病研究所
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的复方制剂。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示我国高血压患病率已达11.26％，较1979～1980年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料同时还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。
常用的治疗高血压的药物有利尿剂吲达帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦。
吲达帕胺(Indapamide)，化学名为N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一种新型噻嗪类利尿剂，是目前较为理想的抗高血压药物。分子式为C16H16ClN3O3S，分子质量为365.63，结构式所示 吲达帕胺结构式吲达帕胺的特点是降压作用缓和而持久，能恢复昼夜血压节律，不良反应少而轻。吲达帕胺具有利尿，钙拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，减少血管对血管加压胺的超敏性，从而抑制血管收缩等药理作用。它对血脂、血糖、胰岛素敏感性无不良影响，对心血管及肾脏具有保护作用，可治疗各类型高血压，尤其适宜伴血脂异常或糖尿病的患者选用。
国内文献关于吲达帕胺用于治疗高血压病的报道，大多2.5mg每日1次，服药及观察时间从4周至2年不等，对轻至重度的高血压病均有效，与国外报道比较降压疗效相仿或略好。吲达帕胺对重度高血压患者效果更好，降压效果为轻度的3倍。吲达帕胺治疗老年高血压的效果亦令人满意，降压作用出现较早且疗效好，血压下降渐进而平稳。
替米沙坦(Telmisartan)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，是疗效较好的抗高血压药物，化学名为4-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)甲基]二苯基-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，分子质量为514.63。结构式所示
替米沙坦结构式替米沙坦是一治疗高血压有效的，非肽类，长效血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂。替米沙坦选择性抑制Ang II的I型受体(AT1R)而不影响涉及心血管调节的其它受体系统，对AT1R的亲合力比AT2R约高3000倍，替米沙坦的AT1R拮抗效应大约是洛沙坦钾的6倍。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，因此不影响对缓激肽的反应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用。口服后吸收迅速，30min到1h内达血浆峰值，替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢。消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。
体外试验证实，替米沙坦可竞争性抑制Ang II与大鼠肺组织中AT1受体的结合(阻滞常数Ki为3.7nmol·L-1)，但并不影响放射性标识的Ang II对离体大鼠肾上腺髓质中AT2受体的结合(Ki＞10000nmol·L-1)。替米沙坦能可逆地拮抗离体兔主动脉组织中Ang II引起的收缩，离解常数为0.33nmol·L-1。在麻醉的大鼠中，替米沙坦能依赖剂量地减少静脉注射Ang II(0.1μg·kg-1)引起的升压反应。口服替米沙坦显著地、剂量依赖地降低各种高血压实验模型的血压，包括肾血管高血压大鼠、自发性高血压大鼠、钠耗竭性的猕猴和转基因大鼠。在转基因鼠，替米沙坦减轻心脏肥厚和肾小球硬化。
当给予轻、中度高血压病人40mg～160mg，一天一次，比起安慰剂，则显著的降低收缩压(SP)和舒张压(DP)，至少与氨酰心安(Atenolol)50mg～100mg，赖诺普利(Lisinopril)10mg～40mg效果相似。在2个用动态血压监测(ABPM)的研究中，替米沙坦比洛沙坦50mg或氨氯地平(Amlodipine)5mg或10mg控制整个剂量间期的DP更好。在临床试验中替米沙坦的耐受性和安慰剂相似，副作用和安慰剂相似，多个试验结果显示与安慰剂比较，替米沙坦产生临床相关实验室指标变化的情况很少；发生实验室指标变化的比例与安慰剂相似甚至更低。有研究特别针对中度肾功损害和重度肝功损害者替米沙坦疗效的调查，结果显示用替米沙坦治疗中度肾功损害的轻、中度高血压是安全有效的。替米沙坦与赖诺普利相比，不良反应率分别为28％和40％(p＜0.01)，尤其是咳嗽，赖诺普利组为7％，本品仅为3％(p＜0.018)。总之，替米沙坦对各种程度高血压患者都有临床效应，且作用强度大、应用剂量小、作用时间长、耐受性好、谷峰(T/P)比值高(＞80％)，是一种疗效较好的抗高血压药物。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大多在连续服药过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的缺点，提供一种复方制剂，该制剂是小剂量联合应用不同种类的降压药物，其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
本发明是通过以下技术方案实现的一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
本发明的有益效果在于本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性，适于不同程度的高血压患者长期服用。
本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添加量可根据实际需要来确定。
本制剂常用的辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、微粉硅胶、乳糖、糊精等。
本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方吲达帕胺-替米沙坦片(普通片、缓释片、控释片及其他特殊片剂)、复方吲达帕胺-替米沙坦胶囊(普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊及其他特殊胶囊制剂)、复方吲达帕胺-替米沙坦注射剂等剂型。
实施例1一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 20mg微晶纤维素20mg。
本实施例可制成复方吲达帕胺-替米沙坦片剂，制备方法可采用普通的医药制剂的制备方法。
以下实施例的复方制剂的制备方法同实施例1。
实施例2一种复方制剂，含有以下日剂量的组分
吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg预胶化淀粉30mg。
实施例3一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 2.5mg替米沙坦 10mg低取代羟丙基纤维素10mg。
实施例4一种复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg微粉硅胶 50mg。
下面用本实施例2进行临床对比实验来说明本发明的创造性临床验证实验1.资料与方法1.1病例选择门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。除外以下情况肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法126位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为6组①低-低剂量联用组吲达帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)20mg；②低-中剂量联用组吲达帕胺(Ind)1.25mg/替米沙坦(Tel)40mg；③中-低剂量联用组吲达帕胺(Ind)2.5mg/替米沙坦(Tel)10mg；④高剂量单用组1吲达帕胺(Ind)5mg；⑤高剂量单用组2替米沙坦(Tel)80mg；⑥阳性对照组氯沙坦(Losartan，Los)100mg，每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查 全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定(1)显效舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果2.1疗效分析(1)治疗6周末血压变化治疗6周末，6组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著统计学意义(P＜0.001)(表1)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg组的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(18.8mmHg vs 11.6mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。6组患者坐位SBP也有显著下降，吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg组的平均坐位SBP下降幅度明显高于氯沙坦组(20.5mmHg vs 12.2mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度显著高于单用吲达帕胺组或替米沙坦组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或替米沙坦组相比亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg和吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg组患者在治疗6周末降压的总有效率(DBP下降≥10mmHg或治疗末DBP＜90mmHg)分别为82.5％，79.7％，均显著高于氯沙坦组(67.5％)(P＜0.01)、单用吲达帕胺5mg(65.8％)(P＜0.01)和单用替米沙坦80mg(71.6％)(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg降压总有效率为77.2％，亦显著高于单用吲达帕胺和单用替米沙坦组(P＜0.01)。
2.2不良反应高剂量吲达帕胺单用组头痛、恶心、纳差2例；高剂量替米沙坦单用组头晕、头痛1例；对照药氯沙坦组头晕、头痛、腹泻2例，多属轻度，可在72h内缓解。三组联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末6组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1 吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg、吲达帕胺5mg、替米沙坦80mg与氯沙坦100mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)
组别总有效率(n＝21) 治疗前 治疗后变化值 治疗前治疗后 变化值Ind 1.25mg/ 101.5±7.2 85.6±6.5#15.6±5.9*151.3±6.2135.7±8.9#15.6±9.7 77.2％*Tel 20mgInd 1.25mg/ 101.7±8.5 82.6±8.2#18.8±8.6*151.5±7.5131.1±8.7#20.5±7.8*82.5％*Tel 40mgInd 2.5mg/100.2±7.3 84.8±6.9#15.9±7.2*152.8±8.6134.5±8.4#17.5±9.5*79.7％*Tel 10mgInd 5mg 101.1±9.4 89.5±6.6#11.8±5.4 151.2±8.3138.1±11.4#12.5±8.3 65.8％Tel 80mg 99.8±8.187.4±5.9#12.2±8.4 150.5±9.2136.7±8.6#13.8±7.3 71.6％Los 100mg 100.6±12.4 89.1±9.4#11.6±6.7 151.2±8.8138.6±9.4#12.2±8.4 67.5％注与治疗前比较，#P＜0.001；与氯沙坦组比较，*P＜0.05；与单用吲达帕胺组比较，*P＜0.05；与单用替米沙坦组比较，*P＜0.053.结论本试验以氯沙坦为对照，观察吲达帕胺和替米沙坦联合治疗轻、中度高血压的疗效和安全性。结果显示小剂量联合用药吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg，每天一次口服均可有效降低血压，起效时间约为治疗3周后。与氯沙坦相比，替米沙坦联合吲达帕胺的降压效果更显著。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降压有效率均高于氯沙坦100mg(P＜0.01)；与单独用药组相比，吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg、吲达帕胺1.25mg/替米沙坦40mg、吲达帕胺2.5mg/替米沙坦10mg的降压有效率均显著高于单用吲达帕胺(P＜0.01)或单用替米沙坦组(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/替米沙坦20mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或替米沙坦组亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。与单药相比，联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，小剂量联合应用吲达帕胺和替米沙坦治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
在大多数已发表的试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压治疗药物。这些试验，包括近期公布的ALLHAT试验，证实利尿剂能有效预防高血压引起的心血管并发症。而且，利尿剂能增加联合用药的疗效，有助于控制血压，比其他抗高血压药物便宜。吲达帕胺和替米沙坦联合治疗可提高降压疗效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加，增加患者的耐受性，提高费用效益比。
权利要求
1.一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～2.5mg替米沙坦 10～80mg。
2.根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.5～1.25mg替米沙坦 20～70mg。
3.根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 1.25mg替米沙坦 40mg。
4.根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分吲达帕胺 0.625mg替米沙坦 60mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明含有以下日剂量的组分0.5～2.5mg的吲达帕胺和10～80mg的替米沙坦。本发明的其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
文档编号A61K31/4164GK1605341SQ0314683
公开日2005年4月13日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者林曙光, 余细勇, 郑猛 申请人:广东省心血管病研究所
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