一种噻唑烷二酮的衍生物及其药用制剂的制备方法和应用的制作方法
专利名称：一种噻唑烷二酮的衍生物及其药用制剂的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有治疗作用的全新小分子化合物的合成及其在治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症等代谢综合症方面的临床应用。
背景技术：
由于生活方式、遗传因素、环境影响的作用，近年来，国内外代谢综合症(综合症X，包括II型糖尿病、高血脂症、肥胖及心血管并发症)的患病人数正在以惊人的速度逐年增加。该病已被列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。代谢综合症表现出显著的糖、脂代谢异常，常常引起如肥胖、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、高血压、动脉粥样硬化、心血管病变。尽管糖、脂代谢紊乱与代谢综合症发病原因的准确关系并不能确定，但若干能改善异常糖、脂代谢的药物如控制II型糖尿病的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类，及降脂药物Fibrates都能有效的改善代谢综合症。
以核过氧化物酶-增殖体活化受体γ(PPARγ)为作用靶点的新型药物胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)化合物能够针对机体对胰岛素敏感性降低这一根本性的病因，从而能改善糖代谢异常，降低高糖毒性，并且在用药治疗时不会出现低血糖现象。另外，该类化合物还具有预防胰岛细胞的损失、疗效持续时间长等优点。TZD通过激活PPARγ来调节脂肪细胞的分化、提高对胰岛素的敏感性。这类能激活PPARγ的上市药物有Rosiglitazone(Avandia)和Pioglitazone(Actos)。
PPARγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员PPARα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。PPARα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(Keller和WahliTrends Endocrin Metab 1993，4291-296)。最近有报道指出，PPARδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表达量很低的脂肪组织中，激活PPARδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了PPARδ的动物对高脂饮食和遗传因素(Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活剂短暂处理Lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(Wang YXet al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均与维甲酸X受体形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活剂和PPARα/PPARγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001 A1，US 6054453，EP 088317 B1，WO97/25042，WO02/26729 A2和US 6353018 B1)。
尽管PPARγ激活剂噻唑烷二酮类抗糖尿病药物具有磺酰脲类和双胍类药物所无法比拟的优点，但用药后少数病人出现轻度至中度贫血、水肿，并会诱导肥胖，可能引起诸如心衰等毒副作用。从而限制了它的临床应用。在美国和日本，曾有因此类药物引起的肝脏损伤和死亡的报道。因此，开发安全、有效的治疗II型糖尿病以及综合改善糖、脂代谢而能有效治疗肥胖、脂质紊乱及心血管疾病的药物就显得尤为必要。
PPARγ部分激活剂(partial agonist)也就是所谓的选择性PPARγ调节剂(selective PPARγ modulator)，它们同样能够增加机体对胰岛素的敏感性，但副作用相对较少。GW0072(Oberfield JL，Collins JL，Holmes CP，et al.Divergent effects of selective peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gamma 2 ligands on adipocyte versusosteoblast differentiation.Proc Natl Acad Sci USA，1999，96(11)6102-6106)是目前发现的一个典型的PPARγ部分激活剂，在转录实验中，它只有Rosiglitazone效率的15-20％，但研究表明，在小鼠体内，GW0072降血糖与降甘油三酸酯的程度与PPARγ激活剂大抵相当，并且能阻止脂肪形成。L-764406(Elbrecht A，Chen Y，Adams A，et al.L-764406 is a partial agonist of human peroxisome proliferatoractivatedreceptor γ The role of Cys313 in ligand binding[J].J.Biol.Chem.1999，2747913-7922)是另外一种PPARγ部分激活剂。在3T3-L1前脂肪细胞的转录实验和aP2诱导实验中，L-764406只有噻唑烷二酮活性的25％。因此，筛选新的具有PPARγ部分激活剂性能的化合物，是发现副作用较少，对代谢综合症如肥胖、高血脂、心血管及糖尿病有治疗作用的关键。
技术内容本发明目的之一在于公开一类基于PPAR核受体设计的具有选择性激活PPAR-γ(PPARγ部分激活剂)的治疗与代谢综合症如II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等相关的化合物；本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与代谢综合症相关的疾病如II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等病症药物制备方法。
本发明所说的化合物，其化学结构如通式(I)所示 其中X、Y分别为C、O、S、N、SO、SO2或共价键；
L、M分别为O、S或NR12，其中R12可以是H或C1-6烷基；R1、R2、R3、R4分别H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基或杂环取代基中的一种；R5、R6分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R5、R6一起组成“＝O”；R7、R8分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R7、R8一起组成“＝O”；R9、R10、R11分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、硝基或氰基中的一种；Alk为C1-6烷撑；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
本发明所述的治疗与代谢综合症如肥胖、高血脂症、心血管疾病及糖尿病相关的化合物的优选方法之一如通式(1)所示， 其中X、Y分别为碳或氮中的一种；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢、烷基、羟基或烷氧基中的一种；Alk为C1-3烷撑Ar为芳撑。
本发明所述的治疗与代谢综合症如肥胖、高血脂症、心血管疾病及糖尿病相关的化合物的优选方法之二如通式(1)所示，其中X、Y为碳；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢或烷基中的一种；Alk为乙撑Ar为苯环。
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述的“芳烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；本发明所述的“杂环芳烷基”，是指含有杂原子芳环的直链、支链或环状烷基，如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“氨基烷基”，是指与氨基相连的烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等；本发明所述的“烷氧基烷基”，是指与烷氧基相连的烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；本发明所述的“芳氧基烷基”，是指与芳氧基相连的烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基等；本发明所述的“芳烷氧基烷基”，是指与芳烷氧基相连的烷基，如苄氧基甲基、3-苯丙氧基乙基等；本发明所述的“羟基烷基”，是指与羟基相连的烷基，如羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等；本发明所述的“硫代烷基”，是指与基团SR相连的烷基，如硫甲基、甲硫甲基、苯硫甲基等；本发明所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，取代基可以是卤素、氨基、羟基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等；本发明所述的“芳氧基”，是指芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等；本发明所述的“芳基烷氧基”，是指含有芳基的烷氧基，其中，氧原子具有自由成键能力，如苄氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基等；本发明所述的“杂环芳基”，是指含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的五员、六员单环或九员、十员双环芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳氧基”，是指杂环芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基可以是吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳基烷氧基”，是指杂环芳基烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基烷基如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明所述的“酰基氧基”，是指酰基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
本发明所述的“烷基氨基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；本发明所述的“芳基氨基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；本发明所述的“芳烷基氨基”，是指芳烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苄胺基、苯乙氨基、3-苯丙氨基、1-萘甲基胺基等；本发明所说的化合物的合成路线如下所示
化合物(1)与化合物(2)在KOH存在下反应，得到化合物(3)，收率为45-55％；将化合物(3)与化合物(4)在KOH存在下反应，得到化合物(5)，收率为65-70％；将化合物(5)与2，4-噻唑烷二酮在催化量的冰醋酸和哌啶存在反应，得到化合物(6)，收率为70-78％；将化合物(6)用镁和甲醇还原，得到目标化合物(7)，收率为60-65％。
本发明还包括所述化合物的药用制剂，其中含有一种或多种通式(1)所示的化合物及其盐，以及药用载体辅料或稀释剂。该制剂用于治疗II型糖尿病及其综合症如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高血糖、高血胆固醇、动脉硬化、冠状动脉疾病及其他心血管疾病。
本发明所说的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中最多可含有65％的有效成分，通常含有0.5～40％的有效成分，较佳含量为1～20％，最佳含量为1～10％，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所说的药用载体辅料或稀释剂，包括《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
通式(1)所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。
具体实施方法实施例12，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备 在反应瓶中加入25毫升(341.8mmol)氯化亚砜、20.0克(136.8mmol)2，5-二甲基-2，5-己二醇及250毫升二氯甲烷，于室温下搅拌反应4小时。然后加入250毫升蒸馏水。分离下层有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×250毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得13.4克(73％)目标化合物，1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，12H，CH3)；1.92(s，4H，CH2)。
实施例25，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚的制备 在反应瓶中加入3.0克(22.5mmol)三氯化铝、15.0克(81.9mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷及50毫升二氯甲烷，于室温下搅拌10分钟，向其中滴加含有7.7克(81.9mmol)苯酚的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕，于35℃反应4小时。待反应混合物冷却后，到入200克冰水中，用乙醚萃取(3×80毫升)。分离有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×150毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得粗产品，以无水乙醇重结晶得15.2克(84％)目标化合物。
实施例34-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制备 在反应瓶中加入3.70克(54.0mmol)KOH、50毫升乙醇、6.00克(49.1mmol)4-羟基苯甲醛和46.15克(245.7mmol)1，2-二溴乙烷，回流反应8小时，冷却，真空浓缩。将残留物溶于水，用二氯甲烷萃取(3×50毫升)，水洗(3×50毫升)，用无水MgSO4干燥，浓缩的粗产品。将粗产品用乙醇重结晶得4.6克(41％)目标化合物。
实施例44-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛的制备 在反应瓶中加入0.67克(9.80mmol)KOH、30毫升乙醇、2.00克(9.8mmol)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚和2.25克(9.80mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，回流反应8小时，冷却至-5℃，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得1.60克(46.4％)目标化合物。
实施例55-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮的制备 在反应瓶中加入2.61克(7.5mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛、0.88克(7.5mmol)2，4-噻唑烷二酮和50mL甲苯，各加入两滴冰醋酸和哌啶，回流反应3h，冷却至室温，过滤收集反应的固体，依次用甲苯、水洗涤，干燥得2.4克(70.2％)目标产物。
实施例6
5-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮的制备 在反应瓶中加入3.43克(7.6mmol)5-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、3.5克(0.14mol)镁和100ml无水甲醇，在25℃下搅拌反应10小时，加入200毫升水，用2M盐酸调节pH值至2。用乙酸乙酯萃取(3×80毫升)，水洗，无水硫酸镁干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得2.16克(62.3％)目标化合物，m.p.90-92℃。IR(KBr)cm-13194，2957，2930，1742，1705，1512，1608，1230。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，12H)，1.61(s，4H)，3.07(s，2H)，4.26(s，4H)，6.73-6.91(m，4H)，7.16-7.22(m，3H)，11.94(s，1H)。HRMS(C26H31NO4S)计算值(％)453.5996；实测值(％)453.5998。元素分析(C26H31NO4S)计算值(％)C，68.84；H，6.89；N，3.13；实测值(％)C，68.79％；H，6.92％；N，3.13％。
实施例75-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(实验室编号HYM008)在体外实验中显示出RXR/PPAR γ异二聚体部分激活剂的活性。萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-γ异二聚体活性的分析。用PCR的方法从人的脂肪组织中克隆到全长的PPAR-γcDNA，所用的引物为5′-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3′和5′-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了一个拷贝的PPAR反应元件(序列为5′-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-γ基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物Ros(Rosiglitazone)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测，如表1。
实施例85-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(实验室编号HYM008)在体外实验中显示出非RXR/PPARα异二聚体激活剂的活性。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-α异二聚体活性的分析。用PCR的方法从HepG2细胞中克隆到全长的PPAR-αcDNA，所用的引物为5′-acgtgcttcctgcttcataga-3′和5′-cctgagattagccacctccc-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了三个拷贝的PPAR反应元件pHD(序列为5′-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-α基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物WY(WY14，643)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测；见表2。
表1
表2
权利要求
1.一种噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于，该化合物的结构通式如下所示 其中X、Y分别为C、O、S、N、SO、SO2或共价键；L、M分别为O、S或NR12，其中R12可以是H或C1-6烷基；R1、R2、R3、R4分别H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基或杂环取代基中的一种；R5、R6分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R5、R6一起组成“＝O”；R7、R8分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R7、R8一起组成“＝O”；R9、R10、R11分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、硝基或氰基中的一种；Alk为C1-6烷撑；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之一为X、Y分别为碳或氮中的一种；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢、烷基、羟基或烷氧基中的一种；Alk为C1-3烷撑Ar为芳撑。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之二为其中X、Y为碳；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢或烷基中的一种；Alk为乙撑Ar为苯环。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物及其盐，可以通过以下四步反应进行制备a)将化合物(1)与化合物(2)在KOH存在下反应，得到化合物(3) b)将化合物(3)与化合物(4)在KOH存在下反应，得到化合物(5) c)将化合物(5)与2，4-噻唑烷二酮反应，得到化合物(6) d)将化合物(6)用镁和甲醇还原，得到目标化合物(7)
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于a)第一步反应，以乙醇为溶剂，在回流温度下进行反应；b)第二步反应，同样以乙醇为溶剂，在回流温度下进行反应；c)第三步反应，在催化量的冰醋酸和哌啶存在下，以甲苯为溶剂，在回流温度下进行反应；d)第四步反应，以甲醇为溶剂，在室温下进行反应。
6.一种噻唑烷二酮的衍生物药用制剂的制造方法，其特征在于，其制剂由活性组分以及药用载体、辅料或稀释剂所组成。
7.如权利要求6所述的药用制剂，可以作为RXR/PPARγ核受体异二聚物的部分激活剂。
8.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.05～200mg之间。
9.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.1～100mg之间。
10.如权利要求9所述的药用制剂，其特征在于，其用药方式可以是经口、经鼻、经皮及透皮，经肺、肌注或静脉注射等方式。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，可以治疗或预防与核受体调节相关的疾病。
12.如权利要求11所述的疾病，其特征在于，包括肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、脂质紊乱、X综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、和高血胆固醇。
全文摘要
本发明公开了一种PPARγ部分激活剂及其药用制剂的制备方法和应用，其结构如通式(I)所示，其中，环Alk、M、Ar、X、Y、L、R
文档编号A61P31/10GK1524854SQ03146838
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者鲁先治, 宁志强, 胡伟明 申请人:深圳市海粤门生物科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及具有治疗作用的全新小分子化合物的合成及其在治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症等代谢综合症方面的临床应用。
背景技术：
由于生活方式、遗传因素、环境影响的作用，近年来，国内外代谢综合症(综合症X，包括II型糖尿病、高血脂症、肥胖及心血管并发症)的患病人数正在以惊人的速度逐年增加。该病已被列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。代谢综合症表现出显著的糖、脂代谢异常，常常引起如肥胖、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、高血压、动脉粥样硬化、心血管病变。尽管糖、脂代谢紊乱与代谢综合症发病原因的准确关系并不能确定，但若干能改善异常糖、脂代谢的药物如控制II型糖尿病的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类，及降脂药物Fibrates都能有效的改善代谢综合症。
以核过氧化物酶-增殖体活化受体γ(PPARγ)为作用靶点的新型药物胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)化合物能够针对机体对胰岛素敏感性降低这一根本性的病因，从而能改善糖代谢异常，降低高糖毒性，并且在用药治疗时不会出现低血糖现象。另外，该类化合物还具有预防胰岛细胞的损失、疗效持续时间长等优点。TZD通过激活PPARγ来调节脂肪细胞的分化、提高对胰岛素的敏感性。这类能激活PPARγ的上市药物有Rosiglitazone(Avandia)和Pioglitazone(Actos)。
PPARγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员PPARα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。PPARα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(Keller和WahliTrends Endocrin Metab 1993，4291-296)。最近有报道指出，PPARδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表达量很低的脂肪组织中，激活PPARδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了PPARδ的动物对高脂饮食和遗传因素(Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活剂短暂处理Lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(Wang YXet al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均与维甲酸X受体形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活剂和PPARα/PPARγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001 A1，US 6054453，EP 088317 B1，WO97/25042，WO02/26729 A2和US 6353018 B1)。
尽管PPARγ激活剂噻唑烷二酮类抗糖尿病药物具有磺酰脲类和双胍类药物所无法比拟的优点，但用药后少数病人出现轻度至中度贫血、水肿，并会诱导肥胖，可能引起诸如心衰等毒副作用。从而限制了它的临床应用。在美国和日本，曾有因此类药物引起的肝脏损伤和死亡的报道。因此，开发安全、有效的治疗II型糖尿病以及综合改善糖、脂代谢而能有效治疗肥胖、脂质紊乱及心血管疾病的药物就显得尤为必要。
PPARγ部分激活剂(partial agonist)也就是所谓的选择性PPARγ调节剂(selective PPARγ modulator)，它们同样能够增加机体对胰岛素的敏感性，但副作用相对较少。GW0072(Oberfield JL，Collins JL，Holmes CP，et al.Divergent effects of selective peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gamma 2 ligands on adipocyte versusosteoblast differentiation.Proc Natl Acad Sci USA，1999，96(11)6102-6106)是目前发现的一个典型的PPARγ部分激活剂，在转录实验中，它只有Rosiglitazone效率的15-20％，但研究表明，在小鼠体内，GW0072降血糖与降甘油三酸酯的程度与PPARγ激活剂大抵相当，并且能阻止脂肪形成。L-764406(Elbrecht A，Chen Y，Adams A，et al.L-764406 is a partial agonist of human peroxisome proliferatoractivatedreceptor γ The role of Cys313 in ligand binding[J].J.Biol.Chem.1999，2747913-7922)是另外一种PPARγ部分激活剂。在3T3-L1前脂肪细胞的转录实验和aP2诱导实验中，L-764406只有噻唑烷二酮活性的25％。因此，筛选新的具有PPARγ部分激活剂性能的化合物，是发现副作用较少，对代谢综合症如肥胖、高血脂、心血管及糖尿病有治疗作用的关键。
技术内容本发明目的之一在于公开一类基于PPAR核受体设计的具有选择性激活PPAR-γ(PPARγ部分激活剂)的治疗与代谢综合症如II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等相关的化合物；本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与代谢综合症相关的疾病如II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等病症药物制备方法。
本发明所说的化合物，其化学结构如通式(I)所示 其中X、Y分别为C、O、S、N、SO、SO2或共价键；
L、M分别为O、S或NR12，其中R12可以是H或C1-6烷基；R1、R2、R3、R4分别H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基或杂环取代基中的一种；R5、R6分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R5、R6一起组成“＝O”；R7、R8分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R7、R8一起组成“＝O”；R9、R10、R11分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、硝基或氰基中的一种；Alk为C1-6烷撑；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
本发明所述的治疗与代谢综合症如肥胖、高血脂症、心血管疾病及糖尿病相关的化合物的优选方法之一如通式(1)所示， 其中X、Y分别为碳或氮中的一种；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢、烷基、羟基或烷氧基中的一种；Alk为C1-3烷撑Ar为芳撑。
本发明所述的治疗与代谢综合症如肥胖、高血脂症、心血管疾病及糖尿病相关的化合物的优选方法之二如通式(1)所示，其中X、Y为碳；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢或烷基中的一种；Alk为乙撑Ar为苯环。
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述的“芳烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；本发明所述的“杂环芳烷基”，是指含有杂原子芳环的直链、支链或环状烷基，如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“氨基烷基”，是指与氨基相连的烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等；本发明所述的“烷氧基烷基”，是指与烷氧基相连的烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；本发明所述的“芳氧基烷基”，是指与芳氧基相连的烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基等；本发明所述的“芳烷氧基烷基”，是指与芳烷氧基相连的烷基，如苄氧基甲基、3-苯丙氧基乙基等；本发明所述的“羟基烷基”，是指与羟基相连的烷基，如羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等；本发明所述的“硫代烷基”，是指与基团SR相连的烷基，如硫甲基、甲硫甲基、苯硫甲基等；本发明所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，取代基可以是卤素、氨基、羟基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等；本发明所述的“芳氧基”，是指芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等；本发明所述的“芳基烷氧基”，是指含有芳基的烷氧基，其中，氧原子具有自由成键能力，如苄氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基等；本发明所述的“杂环芳基”，是指含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的五员、六员单环或九员、十员双环芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳氧基”，是指杂环芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基可以是吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳基烷氧基”，是指杂环芳基烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基烷基如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明所述的“酰基氧基”，是指酰基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
本发明所述的“烷基氨基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；本发明所述的“芳基氨基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；本发明所述的“芳烷基氨基”，是指芳烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苄胺基、苯乙氨基、3-苯丙氨基、1-萘甲基胺基等；本发明所说的化合物的合成路线如下所示
化合物(1)与化合物(2)在KOH存在下反应，得到化合物(3)，收率为45-55％；将化合物(3)与化合物(4)在KOH存在下反应，得到化合物(5)，收率为65-70％；将化合物(5)与2，4-噻唑烷二酮在催化量的冰醋酸和哌啶存在反应，得到化合物(6)，收率为70-78％；将化合物(6)用镁和甲醇还原，得到目标化合物(7)，收率为60-65％。
本发明还包括所述化合物的药用制剂，其中含有一种或多种通式(1)所示的化合物及其盐，以及药用载体辅料或稀释剂。该制剂用于治疗II型糖尿病及其综合症如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高血糖、高血胆固醇、动脉硬化、冠状动脉疾病及其他心血管疾病。
本发明所说的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中最多可含有65％的有效成分，通常含有0.5～40％的有效成分，较佳含量为1～20％，最佳含量为1～10％，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所说的药用载体辅料或稀释剂，包括《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
通式(1)所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。
具体实施方法实施例12，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备 在反应瓶中加入25毫升(341.8mmol)氯化亚砜、20.0克(136.8mmol)2，5-二甲基-2，5-己二醇及250毫升二氯甲烷，于室温下搅拌反应4小时。然后加入250毫升蒸馏水。分离下层有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×250毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得13.4克(73％)目标化合物，1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，12H，CH3)；1.92(s，4H，CH2)。
实施例25，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚的制备 在反应瓶中加入3.0克(22.5mmol)三氯化铝、15.0克(81.9mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷及50毫升二氯甲烷，于室温下搅拌10分钟，向其中滴加含有7.7克(81.9mmol)苯酚的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕，于35℃反应4小时。待反应混合物冷却后，到入200克冰水中，用乙醚萃取(3×80毫升)。分离有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×150毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得粗产品，以无水乙醇重结晶得15.2克(84％)目标化合物。
实施例34-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制备 在反应瓶中加入3.70克(54.0mmol)KOH、50毫升乙醇、6.00克(49.1mmol)4-羟基苯甲醛和46.15克(245.7mmol)1，2-二溴乙烷，回流反应8小时，冷却，真空浓缩。将残留物溶于水，用二氯甲烷萃取(3×50毫升)，水洗(3×50毫升)，用无水MgSO4干燥，浓缩的粗产品。将粗产品用乙醇重结晶得4.6克(41％)目标化合物。
实施例44-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛的制备 在反应瓶中加入0.67克(9.80mmol)KOH、30毫升乙醇、2.00克(9.8mmol)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚和2.25克(9.80mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，回流反应8小时，冷却至-5℃，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得1.60克(46.4％)目标化合物。
实施例55-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮的制备 在反应瓶中加入2.61克(7.5mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛、0.88克(7.5mmol)2，4-噻唑烷二酮和50mL甲苯，各加入两滴冰醋酸和哌啶，回流反应3h，冷却至室温，过滤收集反应的固体，依次用甲苯、水洗涤，干燥得2.4克(70.2％)目标产物。
实施例6
5-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮的制备 在反应瓶中加入3.43克(7.6mmol)5-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、3.5克(0.14mol)镁和100ml无水甲醇，在25℃下搅拌反应10小时，加入200毫升水，用2M盐酸调节pH值至2。用乙酸乙酯萃取(3×80毫升)，水洗，无水硫酸镁干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得2.16克(62.3％)目标化合物，m.p.90-92℃。IR(KBr)cm-13194，2957，2930，1742，1705，1512，1608，1230。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，12H)，1.61(s，4H)，3.07(s，2H)，4.26(s，4H)，6.73-6.91(m，4H)，7.16-7.22(m，3H)，11.94(s，1H)。HRMS(C26H31NO4S)计算值(％)453.5996；实测值(％)453.5998。元素分析(C26H31NO4S)计算值(％)C，68.84；H，6.89；N，3.13；实测值(％)C，68.79％；H，6.92％；N，3.13％。
实施例75-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(实验室编号HYM008)在体外实验中显示出RXR/PPAR γ异二聚体部分激活剂的活性。萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-γ异二聚体活性的分析。用PCR的方法从人的脂肪组织中克隆到全长的PPAR-γcDNA，所用的引物为5′-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3′和5′-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了一个拷贝的PPAR反应元件(序列为5′-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-γ基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物Ros(Rosiglitazone)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测，如表1。
实施例85-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(实验室编号HYM008)在体外实验中显示出非RXR/PPARα异二聚体激活剂的活性。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-α异二聚体活性的分析。用PCR的方法从HepG2细胞中克隆到全长的PPAR-αcDNA，所用的引物为5′-acgtgcttcctgcttcataga-3′和5′-cctgagattagccacctccc-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了三个拷贝的PPAR反应元件pHD(序列为5′-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-α基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物WY(WY14，643)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测；见表2。
表1
表2
权利要求
1.一种噻唑烷二酮的衍生物，其特征在于，该化合物的结构通式如下所示 其中X、Y分别为C、O、S、N、SO、SO2或共价键；L、M分别为O、S或NR12，其中R12可以是H或C1-6烷基；R1、R2、R3、R4分别H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基或杂环取代基中的一种；R5、R6分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R5、R6一起组成“＝O”；R7、R8分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基中的一种，或R7、R8一起组成“＝O”；R9、R10、R11分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、硝基或氰基中的一种；Alk为C1-6烷撑；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之一为X、Y分别为碳或氮中的一种；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢、烷基、羟基或烷氧基中的一种；Alk为C1-3烷撑Ar为芳撑。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之二为其中X、Y为碳；L、M为O；R1、R2、R3、R4分别为氢或烷基中的一种；R5、R6分别为氢或烷基中的一种；R7、R8分别为氢或烷基中的一种；R9、R10、R11分别为氢或烷基中的一种；Alk为乙撑Ar为苯环。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物及其盐，可以通过以下四步反应进行制备a)将化合物(1)与化合物(2)在KOH存在下反应，得到化合物(3) b)将化合物(3)与化合物(4)在KOH存在下反应，得到化合物(5) c)将化合物(5)与2，4-噻唑烷二酮反应，得到化合物(6) d)将化合物(6)用镁和甲醇还原，得到目标化合物(7)
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于a)第一步反应，以乙醇为溶剂，在回流温度下进行反应；b)第二步反应，同样以乙醇为溶剂，在回流温度下进行反应；c)第三步反应，在催化量的冰醋酸和哌啶存在下，以甲苯为溶剂，在回流温度下进行反应；d)第四步反应，以甲醇为溶剂，在室温下进行反应。
6.一种噻唑烷二酮的衍生物药用制剂的制造方法，其特征在于，其制剂由活性组分以及药用载体、辅料或稀释剂所组成。
7.如权利要求6所述的药用制剂，可以作为RXR/PPARγ核受体异二聚物的部分激活剂。
8.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.05～200mg之间。
9.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.1～100mg之间。
10.如权利要求9所述的药用制剂，其特征在于，其用药方式可以是经口、经鼻、经皮及透皮，经肺、肌注或静脉注射等方式。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，可以治疗或预防与核受体调节相关的疾病。
12.如权利要求11所述的疾病，其特征在于，包括肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、脂质紊乱、X综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、和高血胆固醇。
全文摘要
本发明公开了一种PPARγ部分激活剂及其药用制剂的制备方法和应用，其结构如通式(I)所示，其中，环Alk、M、Ar、X、Y、L、R
文档编号A61P31/10GK1524854SQ03146838
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者鲁先治, 宁志强, 胡伟明 申请人:深圳市海粤门生物科技开发有限公司
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