左卡尼汀与三磷酸腺苷复方制剂的制作方法
专利名称：左卡尼汀与三磷酸腺苷复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，特别是左卡尼汀与三磷酸腺苷二钠结合制成的复方制剂，以及该复方制剂在医疗中的应用。
三磷酸腺苷二钠为人体代谢的一种辅酶，有改善机体的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺甘即分解成二磷腺苷及磷酸基，同时释放出能量。适用于因细胞损伤后细胞酶减退引起的疾病。临床上现用于心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、急性脊髓灰质炎、进行性肌萎缩疾患。动物试验可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阴滞或延缓房室结析返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前句或逆向传导。另外，还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结析返和旁路折返机制引起的心律失常。应用于治疗快速型室上性心律失常总有效率为82％，具复率快、短期内可重复使用等优点。
人体内长链脂肪酸的代谢是人体各组织器官所需能量的主要来源，脂肪酸氧化降解分为三阶段(1)活化(在细胞液中进行)；(2)β-氧化(在线粒体内)；(3)三羧酸循环(在线粒体内)。活化阶段一分子脂肪酸需要消耗两个高能磷酸键才能活化为脂酰-CoA，给人体补充一定量的三碗腺苷有助于加快和增强脂肪酸的代谢，给人体各组织器官提供更多的能量，减缓或消除心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等病人的痛苦。但在脂肪酸氧化过程中，活化阶段在细胞液中生成的脂酰-CoA。必须在卡尼汀的协助下，经卡尼汀脂肪酰转移酶催化才能转入线粒体内进入三羧酸循环。在缺血、缺氧导ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。
左卡尼汀和三磷酸腺苷二钠作为脂肪酸氧化过程中的两种重要辅酶，目前已被分别的制成药物上市，本发明人惊奇的发现，在给人体补充三磷酸腺苷时，补充一定量的左卡尼汀，能使两者发挥协同作用，较单用其一，效果更好，且减少单用其一所带来的一些副作用。因此，本发明人提出将左卡尼汀与三磷酸腺苷混合制成新的复方制剂。
所述左卡尼汀其生理可接受的盐可以是游离形式，也可以是它各种生理上可接受的盐的形式，如碱金属盐、碱土金属盐或酸式盐等，也可以是他的内盐或脂的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。本发明的制剂除上述两种活性成分，还可加入药物上可接受的辅助成分，所述药物可接受的载体包括，增溶剂、助溶剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、助流剂、稀释剂以及任何一种制成药物制剂时需要的辅料，这些可以是水、土温类物质、淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露糖、甘露糖醇、甘露醇、山梨醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、乙醇、司盘类物质、纤维素及其衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，可以制成任何一种药物制剂形式，优选的是注射剂和口服液，也可以是其他剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、大输液、冻干粉针等。每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐1mg-100mg。优选的是每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐10mg-25mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐10mg-25mg。对于药物制剂，可加入药物可接受的载体，也可不加，称取一定量的活性成分，混合均匀，按照照剂学常规技术制成复方制剂。
本发明发现，在碱性环境下本发明的制剂才能稳定存在，因此在制备本发明所述的复方注射液和复方口服液时，PH值对注射液和口服液和稳定性具有重大影响。本发明在制备该复方注射液时，比较了相同处方、不同PH值条件下注射液的稳定性。
在相同处方条件下，将四种注射剂的PH值分别调至5.5、7.5、8.5、9.5。取四种注射液各5ml分别注入10ml棕色安瓿瓶中，121℃热压灭菌1小时，再分别将四种注射剂置于100℃高温、92.5％高温条件下加速试验。实验结果显示，PH＞7.5时，注射液稳定，无降解产物出现，外观、性状无变化。考虑人体可接常驻的PH值范围，故选择该复方制剂稳定的PH至范围为8.0-9.5。
本发明用于调节PH值的碱是生理上可接受的有机碱或无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等。
本发明的制剂，疗效较单用左卡尼汀或三磷酸腺苷二钠显著提高，具有协同作用，且使用方便、经济实用。
左卡尼汀 1000g注射用水 500ml0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量工艺取左卡尼汀1000g、三磷酸腺苷20g，加入5000ml注射用水，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至8.0-9.0，充分混合，灌瓶(每瓶5ml)即得本发明所述复方注射剂。
权利要求
1.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂含有活性成分a左卡尼汀或其生理可接受的盐和b三磷酸腺苷二钠。
2.权利要求1的复方制剂，可以是任何药物上可接受的剂型。
3.权利要求1的复方制剂，是液体制剂。
4.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理可接受的盐的量为0.05-5.0g、三磷酸腺苷二钠的量为1mg-100mg。
5.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理可接受的盐的量为1.0-2.0g、三磷酸腺苷二钠的量为10mg-25mg。
6.权利要求3的复方制剂，含有生理上可接受的碱和/或其他制成液体制剂所需要的载体，其中活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。
7.权利要求4的复方制剂，其PH值大于7。
8.权利要求4的复方制剂，其PH值为8.0-9.5。
9.权利要求7的复方制剂，其中生理上可接受的碱选自，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
10.权利要求3的复方制剂，每1000瓶含有三磷酸酸腺苷二钠 20g左卡尼 1000g注射用水 500ml0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量是经过以下步骤制成的，取左卡尼汀1000g、三磷酸腺苷20g，加入5000ml注射用水溶解，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至8.0-9.0，充分混合，灌瓶。
全文摘要
本发明涉及一种含有左卡尼汀与三磷酸腺苷二钠的复方药物制剂，每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05－5.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐1mg－100mg。
文档编号A61P3/00GK1475224SQ0314771
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，特别是左卡尼汀与三磷酸腺苷二钠结合制成的复方制剂，以及该复方制剂在医疗中的应用。
三磷酸腺苷二钠为人体代谢的一种辅酶，有改善机体的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺甘即分解成二磷腺苷及磷酸基，同时释放出能量。适用于因细胞损伤后细胞酶减退引起的疾病。临床上现用于心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、急性脊髓灰质炎、进行性肌萎缩疾患。动物试验可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阴滞或延缓房室结析返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前句或逆向传导。另外，还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结析返和旁路折返机制引起的心律失常。应用于治疗快速型室上性心律失常总有效率为82％，具复率快、短期内可重复使用等优点。
人体内长链脂肪酸的代谢是人体各组织器官所需能量的主要来源，脂肪酸氧化降解分为三阶段(1)活化(在细胞液中进行)；(2)β-氧化(在线粒体内)；(3)三羧酸循环(在线粒体内)。活化阶段一分子脂肪酸需要消耗两个高能磷酸键才能活化为脂酰-CoA，给人体补充一定量的三碗腺苷有助于加快和增强脂肪酸的代谢，给人体各组织器官提供更多的能量，减缓或消除心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等病人的痛苦。但在脂肪酸氧化过程中，活化阶段在细胞液中生成的脂酰-CoA。必须在卡尼汀的协助下，经卡尼汀脂肪酰转移酶催化才能转入线粒体内进入三羧酸循环。在缺血、缺氧导ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。
左卡尼汀和三磷酸腺苷二钠作为脂肪酸氧化过程中的两种重要辅酶，目前已被分别的制成药物上市，本发明人惊奇的发现，在给人体补充三磷酸腺苷时，补充一定量的左卡尼汀，能使两者发挥协同作用，较单用其一，效果更好，且减少单用其一所带来的一些副作用。因此，本发明人提出将左卡尼汀与三磷酸腺苷混合制成新的复方制剂。
所述左卡尼汀其生理可接受的盐可以是游离形式，也可以是它各种生理上可接受的盐的形式，如碱金属盐、碱土金属盐或酸式盐等，也可以是他的内盐或脂的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。本发明的制剂除上述两种活性成分，还可加入药物上可接受的辅助成分，所述药物可接受的载体包括，增溶剂、助溶剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、助流剂、稀释剂以及任何一种制成药物制剂时需要的辅料，这些可以是水、土温类物质、淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露糖、甘露糖醇、甘露醇、山梨醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、乙醇、司盘类物质、纤维素及其衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，可以制成任何一种药物制剂形式，优选的是注射剂和口服液，也可以是其他剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、大输液、冻干粉针等。每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐1mg-100mg。优选的是每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐10mg-25mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐10mg-25mg。对于药物制剂，可加入药物可接受的载体，也可不加，称取一定量的活性成分，混合均匀，按照照剂学常规技术制成复方制剂。
本发明发现，在碱性环境下本发明的制剂才能稳定存在，因此在制备本发明所述的复方注射液和复方口服液时，PH值对注射液和口服液和稳定性具有重大影响。本发明在制备该复方注射液时，比较了相同处方、不同PH值条件下注射液的稳定性。
在相同处方条件下，将四种注射剂的PH值分别调至5.5、7.5、8.5、9.5。取四种注射液各5ml分别注入10ml棕色安瓿瓶中，121℃热压灭菌1小时，再分别将四种注射剂置于100℃高温、92.5％高温条件下加速试验。实验结果显示，PH＞7.5时，注射液稳定，无降解产物出现，外观、性状无变化。考虑人体可接常驻的PH值范围，故选择该复方制剂稳定的PH至范围为8.0-9.5。
本发明用于调节PH值的碱是生理上可接受的有机碱或无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等。
本发明的制剂，疗效较单用左卡尼汀或三磷酸腺苷二钠显著提高，具有协同作用，且使用方便、经济实用。
左卡尼汀 1000g注射用水 500ml0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量工艺取左卡尼汀1000g、三磷酸腺苷20g，加入5000ml注射用水，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至8.0-9.0，充分混合，灌瓶(每瓶5ml)即得本发明所述复方注射剂。
权利要求
1.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂含有活性成分a左卡尼汀或其生理可接受的盐和b三磷酸腺苷二钠。
2.权利要求1的复方制剂，可以是任何药物上可接受的剂型。
3.权利要求1的复方制剂，是液体制剂。
4.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理可接受的盐的量为0.05-5.0g、三磷酸腺苷二钠的量为1mg-100mg。
5.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理可接受的盐的量为1.0-2.0g、三磷酸腺苷二钠的量为10mg-25mg。
6.权利要求3的复方制剂，含有生理上可接受的碱和/或其他制成液体制剂所需要的载体，其中活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。
7.权利要求4的复方制剂，其PH值大于7。
8.权利要求4的复方制剂，其PH值为8.0-9.5。
9.权利要求7的复方制剂，其中生理上可接受的碱选自，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
10.权利要求3的复方制剂，每1000瓶含有三磷酸酸腺苷二钠 20g左卡尼 1000g注射用水 500ml0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量是经过以下步骤制成的，取左卡尼汀1000g、三磷酸腺苷20g，加入5000ml注射用水溶解，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至8.0-9.0，充分混合，灌瓶。
全文摘要
本发明涉及一种含有左卡尼汀与三磷酸腺苷二钠的复方药物制剂，每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05－5.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐1mg－100mg。
文档编号A61P3/00GK1475224SQ0314771
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
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