左卡尼汀与辅酶q的制作方法
专利名称：左卡尼汀与辅酶q的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，特别是左卡尼汀与辅酶Q10混合均匀形成的复方制剂，以及该复方制剂在医疗中的应用。
辅酶Q10(cozymeO10)的化学式为2，3二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二稀基苯醌，又称泛醌、癸稀醌。该物质是一种细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，通过参与细胞的氧化磷酸化及三磷酸腺苷(ATP)生成过程，具有代谢性强心作用。辅酶Q10具有抗氧化作用和膜稳定作用，能改善心肌代谢。通过促进细胞氧化磷酸化，改善心肌能量代谢，直接的抗氧化作用及膜稳定作用等达到保护、修复线粒体膜磷脂损伤作用，从而保护心肌、改善心功能。辅酶Q10主要用于下列疾病的辅助治疗；心血管疾病，如病毒性心肌炎、慢性心功能不全；肝炎，如病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎；癌症的综合治疗，能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
人体各组织器官活动所需要的能量是依靠生物氧化提供的，其中生物氧化中，脂肪酸的氧化有时能量提供的主要来源。脂肪酸氧化分三个阶段(1)活化(在细胞液中进行)；(2)β-氧化(在线粒体内)；(3)三羧酸循环(在线粒体内)。活化阶段每消耗两个高能磷酸键(-P)而将一分子脂肪酸活化为脂酰-CoA。在细胞液中生成的脂酰-CoA。必顺在卡尼汀的协助下，经卡尼汀脂肪酰转移酶催化才能转入线粒体内进入三羧酸循环。在缺血、缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡，足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。因此，补充一定量的左卡尼汀能使脂肪酸氧化过程中，使活化-->β-氧化这一过程顺利完成。进入β-氧化后，脂酰-CoA经过脱氢酶的激活脱氢，脱下来的氢经过几种传递体的传递，将电子传递到呼吸链中，完成β-氧化，再进入三羧酸循环而彻底氧化，并释放大量能量。在电子传递中，辅酶Q10是最重要的一种递氢体，由于它具有很长的碳氢侧链，因此呈脂溶性，而且他不与蛋白结合，分子较小，所以辅酶Q10在富于脂类的线粒体内膜中流动性大，在呼吸链的不同组份间可以穿梭样移动而传递电子和质子。因此，补充一定量的辅酶Q10能使β-氧化过程顺利完成，从而顺利完成脂肪酸的氧化，释放大量能量。
左卡尼汀和辅酶Q10作为脂肪酸氧化过程中的两种重要辅酶，目前已被分别的制成药物上市，本发明惊奇的发现，将两者合并使用，制成复方药物制剂，具有相辅相成的作用，因此本发明提出将两种物质组成一种新的复方制剂，疗效较单用左卡尼汀或辅酶Q10显著提高，具有协同作用，产生了意想不到的效果。且相对于临床中分两次补充左卡尼汀与辅酶Q10，该复方制剂使用方便、经济实用。
所述左卡尼汀和辅酶Q10或其生理上可接受的盐是指，可以是游离形式，也可以是它们各种生理上可接受的盐的形式。如碱金属盐、碱土金属盐或酸式盐等，也可以使他们的内盐或酯的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。本发明的组合物除上述两种成分，还可加入药物上可接受的辅助成分药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括，增溶剂、助溶剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、助流剂、稀释剂以及任何一种制成药物制剂时需要的辅料，这些可以是水、吐温类物质、淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、乙醇、司盘类物质、纤维素及其衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，可以制成任何一种药物可接受的制剂形式。优选的是注射剂和口服液，也可以是其他剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、大输液、冻干粉针等。每一单位制剂中可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐1mg-100mg。优选的是每单位制剂的剂量可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐10mg-25mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐10mm-25mg。对于药物制剂，可加入药物可接受的载体，也可不加，称取一定量的活性成分，混合均匀，按照制剂学常规技术制成复方制剂。
由于辅酶Q10在水中溶解度较差，因此，在制备本发明所述的复方注射液和口服液时，需要加入一定量的增溶剂，以确保注射液或口服液中辅酶Q10能完全溶解。常用的增溶剂为吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-80、硬脂酸聚烃氧酯等。
本发明比较了使用不同增溶剂时，该复方液体制剂的稳定性。单用吐温类或司盘类时，短期内药液可保持澄明，但室温放置三个月，药液逐渐混浊以致出现沉淀物，从而影响了产品的质量，给临床应用带来一定困难，提高增溶剂的使用量，将辅酶Q10与增溶剂按1∶2-1∶40(重量)混合，随着增溶剂用量的增加，可延长溶液的澄明时间，但增溶剂用量的增多，使注射液的安全性降低，因此，单用吐温类或司盘类增溶剂，对配制注射液有一定的不安全性。
硬脂酸聚烃氧(40)酯(Polyoxyl 40 stearate)也是一种常用的表面活性剂，在栓剂、液体制剂中使用较广泛。有文献报道硬脂酸聚烃氧酯与吐温类合用可提高辅酶Q10注射液的稳定性，因此本发明采用吐温与硬脂酸聚烃氧(40)酯按一定比例混合使用，比较1∶1、2∶1、4∶1、8∶1配制的液体制剂的稳定性，结果发现用吐温-80∶硬脂酸聚烃氧(40)酯(1∶1)作增溶剂，所配制的液体制剂在室温下放置2年，均无混浊出现。因次本发明采用吐温-80∶硬脂酸聚烃氧(40)酯(1∶1)作增溶剂来配置复方溶液剂。
由于辅酶Q10对光敏感，遇光易分解；对氧敏感，易氧化降解。因此，最终的注射液或口服液需灌装在充氮气棕色瓶中，以确保制剂的稳定性。
本发明的制剂，疗效较单用左卡尼汀或辅酶Q10显著提高，具有协同作用，且使用方便、经济实用。
权利要求
1.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为a左卡尼汀或其生理上可接受的盐和b辅酶Q10或其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的复方制剂，是任何药物上可接受的剂型。
3.权利要求1的复方制剂，是液体制剂。
4.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐的量为0.05-5.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐的量为1mg-100mg。
5.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐的量为1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可用的盐的量为10mg-25mg。
6.权利要求1的复方制剂，还含有制成制剂所需要的载体。
7.权利要求1的复方制剂，其活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。
8.权利要求3的复方制剂，是口服液或注射液。
9.权利要求6及8的复方制剂，所述载体包括增溶剂，选自吐温与硬脂酸聚烃氧(40)酯的混合溶液。
10.权利要求9的复方制剂，增溶剂为吐温-80与硬脂酸聚烃氧(40)酯按1∶1的重量比混合的均相溶液。
全文摘要
本发明涉及一种左卡尼汀与辅酶Q
文档编号A61P31/12GK1475211SQ0314771
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，特别是左卡尼汀与辅酶Q10混合均匀形成的复方制剂，以及该复方制剂在医疗中的应用。
辅酶Q10(cozymeO10)的化学式为2，3二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二稀基苯醌，又称泛醌、癸稀醌。该物质是一种细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，通过参与细胞的氧化磷酸化及三磷酸腺苷(ATP)生成过程，具有代谢性强心作用。辅酶Q10具有抗氧化作用和膜稳定作用，能改善心肌代谢。通过促进细胞氧化磷酸化，改善心肌能量代谢，直接的抗氧化作用及膜稳定作用等达到保护、修复线粒体膜磷脂损伤作用，从而保护心肌、改善心功能。辅酶Q10主要用于下列疾病的辅助治疗；心血管疾病，如病毒性心肌炎、慢性心功能不全；肝炎，如病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎；癌症的综合治疗，能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
人体各组织器官活动所需要的能量是依靠生物氧化提供的，其中生物氧化中，脂肪酸的氧化有时能量提供的主要来源。脂肪酸氧化分三个阶段(1)活化(在细胞液中进行)；(2)β-氧化(在线粒体内)；(3)三羧酸循环(在线粒体内)。活化阶段每消耗两个高能磷酸键(-P)而将一分子脂肪酸活化为脂酰-CoA。在细胞液中生成的脂酰-CoA。必顺在卡尼汀的协助下，经卡尼汀脂肪酰转移酶催化才能转入线粒体内进入三羧酸循环。在缺血、缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡，足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。因此，补充一定量的左卡尼汀能使脂肪酸氧化过程中，使活化-->β-氧化这一过程顺利完成。进入β-氧化后，脂酰-CoA经过脱氢酶的激活脱氢，脱下来的氢经过几种传递体的传递，将电子传递到呼吸链中，完成β-氧化，再进入三羧酸循环而彻底氧化，并释放大量能量。在电子传递中，辅酶Q10是最重要的一种递氢体，由于它具有很长的碳氢侧链，因此呈脂溶性，而且他不与蛋白结合，分子较小，所以辅酶Q10在富于脂类的线粒体内膜中流动性大，在呼吸链的不同组份间可以穿梭样移动而传递电子和质子。因此，补充一定量的辅酶Q10能使β-氧化过程顺利完成，从而顺利完成脂肪酸的氧化，释放大量能量。
左卡尼汀和辅酶Q10作为脂肪酸氧化过程中的两种重要辅酶，目前已被分别的制成药物上市，本发明惊奇的发现，将两者合并使用，制成复方药物制剂，具有相辅相成的作用，因此本发明提出将两种物质组成一种新的复方制剂，疗效较单用左卡尼汀或辅酶Q10显著提高，具有协同作用，产生了意想不到的效果。且相对于临床中分两次补充左卡尼汀与辅酶Q10，该复方制剂使用方便、经济实用。
所述左卡尼汀和辅酶Q10或其生理上可接受的盐是指，可以是游离形式，也可以是它们各种生理上可接受的盐的形式。如碱金属盐、碱土金属盐或酸式盐等，也可以使他们的内盐或酯的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。本发明的组合物除上述两种成分，还可加入药物上可接受的辅助成分药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括，增溶剂、助溶剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、助流剂、稀释剂以及任何一种制成药物制剂时需要的辅料，这些可以是水、吐温类物质、淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、乙醇、司盘类物质、纤维素及其衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，可以制成任何一种药物可接受的制剂形式。优选的是注射剂和口服液，也可以是其他剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、大输液、冻干粉针等。每一单位制剂中可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐1mg-100mg。优选的是每单位制剂的剂量可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐10mg-25mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量为左卡尼汀或其生理上可接受的盐1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐10mm-25mg。对于药物制剂，可加入药物可接受的载体，也可不加，称取一定量的活性成分，混合均匀，按照制剂学常规技术制成复方制剂。
由于辅酶Q10在水中溶解度较差，因此，在制备本发明所述的复方注射液和口服液时，需要加入一定量的增溶剂，以确保注射液或口服液中辅酶Q10能完全溶解。常用的增溶剂为吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-80、硬脂酸聚烃氧酯等。
本发明比较了使用不同增溶剂时，该复方液体制剂的稳定性。单用吐温类或司盘类时，短期内药液可保持澄明，但室温放置三个月，药液逐渐混浊以致出现沉淀物，从而影响了产品的质量，给临床应用带来一定困难，提高增溶剂的使用量，将辅酶Q10与增溶剂按1∶2-1∶40(重量)混合，随着增溶剂用量的增加，可延长溶液的澄明时间，但增溶剂用量的增多，使注射液的安全性降低，因此，单用吐温类或司盘类增溶剂，对配制注射液有一定的不安全性。
硬脂酸聚烃氧(40)酯(Polyoxyl 40 stearate)也是一种常用的表面活性剂，在栓剂、液体制剂中使用较广泛。有文献报道硬脂酸聚烃氧酯与吐温类合用可提高辅酶Q10注射液的稳定性，因此本发明采用吐温与硬脂酸聚烃氧(40)酯按一定比例混合使用，比较1∶1、2∶1、4∶1、8∶1配制的液体制剂的稳定性，结果发现用吐温-80∶硬脂酸聚烃氧(40)酯(1∶1)作增溶剂，所配制的液体制剂在室温下放置2年，均无混浊出现。因次本发明采用吐温-80∶硬脂酸聚烃氧(40)酯(1∶1)作增溶剂来配置复方溶液剂。
由于辅酶Q10对光敏感，遇光易分解；对氧敏感，易氧化降解。因此，最终的注射液或口服液需灌装在充氮气棕色瓶中，以确保制剂的稳定性。
本发明的制剂，疗效较单用左卡尼汀或辅酶Q10显著提高，具有协同作用，且使用方便、经济实用。
权利要求
1.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为a左卡尼汀或其生理上可接受的盐和b辅酶Q10或其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的复方制剂，是任何药物上可接受的剂型。
3.权利要求1的复方制剂，是液体制剂。
4.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐的量为0.05-5.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐的量为1mg-100mg。
5.权利要求1的复方制剂，每剂中含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐的量为1.0-2.0g，辅酶Q10或其生理上可用的盐的量为10mg-25mg。
6.权利要求1的复方制剂，还含有制成制剂所需要的载体。
7.权利要求1的复方制剂，其活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。
8.权利要求3的复方制剂，是口服液或注射液。
9.权利要求6及8的复方制剂，所述载体包括增溶剂，选自吐温与硬脂酸聚烃氧(40)酯的混合溶液。
10.权利要求9的复方制剂，增溶剂为吐温-80与硬脂酸聚烃氧(40)酯按1∶1的重量比混合的均相溶液。
全文摘要
本发明涉及一种左卡尼汀与辅酶Q
文档编号A61P31/12GK1475211SQ0314771
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
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