盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法
专利说明盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法 本发明是涉及治疗心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、偏头痛等心血管疾病以及缓解、抑制某些癌症患者在化疗过程中出现的抗药性的一种治疗药物及其制备方法。盐酸维拉帕米为典型钙通道阻滞药，异名为戊脉安、异搏定、异搏停，英文名Verapamil Hydrochloride，其主要作用与用途，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。
另椐研究与报道，该药物还可用于改善肿瘤化疗中的耐药性。据北京协和医院基本外科张立阳等人的研究表明(中药专刊维拉帕米逆转胰腺癌化疗药耐药的研究)，维拉帕米能够逆转SW1990对ADM和MMC耐药。中等剂量的维拉帕米可明显增加罗丹明外排试验中SW1990阳性细胞的比例，可以逆转胰腺癌细胞株SW1990对MMC和ADM的耐药作用。这一剂量在临床上是可以耐受的。戴宁、朱永良、钱可大、唐训球的研究文章《维拉帕米逆转幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性的研究》也指出维拉帕米能部分逆转Hp对甲硝唑的耐药性，其机制可能与维拉帕米抑制药物外排，增加药物在菌体内的积聚有关。为了探索维拉帕咪的作用机理，观察了维拉帕米对Hp摄入和外排甲硝唑的影响，结果显示维拉帕米可明显养活Hp对甲硝唑的外排，可见维拉帕米对Hp耐药性的逆转与其抑制药物外排，增加药物在细菌体内积聚有关。至于维拉帕米通过何种途径来抑制药物外排，目前尚在研究中，我们发现其他钙拮抗剂如硝苯地平和地尔硫，并没有类似维拉帕米的这种作用，因此维拉帕米对药物外排的抑制可能并非通过钙通道，而是由于抑制了Hp胞膜上的药物泵引起。
维拉帕米用于治疗偏头疼也很有效。据张望、薛荣汉的研究文章《维拉帕米治疗偏头痛的临床观察》介绍，钙通道拮抗剂维拉帕米具有扩张外周血管及脑血管作用，防治偏头痛有显著疗效。我们应用该药治疗本组病例，总有效率达86.9％，显效20例，占52.6％，能明显减少偏头痛的发作频率、持续时间及程度。与其他钙通道拮抗剂尼莫地平等药疗效相仿，如杨蜀莲等报道80例偏头痛患者应用尼莫地平治疗，总有效率为83.8％。其作用机理我们认为维拉帕米能抑制心肌、血管平滑肌细胞膜上的慢通道，阻挡Ca2+进入细胞内，抑制血管平滑肌的兴奋-收缩耦联，导致血管扩张，从而缓解了脑血管缺血状态所致的偏头痛。
最近国外有报道说维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效。纤维性海绵体炎是一种疼痛性疾病，能引起阴茎的极度弯曲，经常导致阳萎和剧痛。PDL的创建者JerryEasterling最近因这一发现被美国专利和商标局授于专利权，并且世界范围内的专利权也指日可待。向FDA提交申请的计划正在进行之中，已有350多名医生将局部用药的维拉帕米作为非手术治疗纤维性海绵体炎的首选处方药。
现有用于治疗的维拉帕米剂型有盐酸维拉帕米片、盐酸维拉帕米缓释片、盐酸维拉帕米注射液等。
现临床使用的口服制剂，如维拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。注射液静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。如盐酸维拉帕米注射液说明书介绍，发生率在≥1％的不良反应症状性低血压(1.5％)；心动过缓(1.2％)；眩晕(1.2％)；头痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；严重心动过速(1.0％)。发生率＜1％的不良反应恶心(0.9％)；腹部不适(0.6％)；静脉给药期间发作癫痫；精神抑郁；嗜睡；旋转性眼球震颤；眩晕；出汗；超敏病人发生支气管/喉部痉挛伴搔痒和荨麻疹；呼吸衰竭等。
片剂口服较安全，毒副作用较小，个别患者可出现眩晕、头痛、搔痒，由于对胃肠道的刺激可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
主要参考资料如下(陈金满，杨沦渊.《异搏定治疗偏头痛近期疗效观察》.现代临床，1996，226(贾院生.《小剂量地高辛加维拉帕米治疗持续性房颤25例效果观察》.重庆医学，2000，第一期第29卷药物与临床；(陈金满，杨沦渊.异搏定治疗偏头痛近期疗效观察.现代临床，1996，226)；(三九网络《维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效》)；(戴宁、朱永良、钱可大、唐训球.www.21cancer.com/topic/001/book1/109.htm2002-12-12-《维拉帕米逆转幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性的研究》)。
(胡毅平刘林汉顾正峰.《不同剂量维拉帕米对高血压及冠心病病人围拔管期心血管反应的影响》.中华麻醉学杂志；1998年第9期第18卷经验交流)[发明内容]本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的维拉帕米滴丸(异名戊脉安滴丸、异搏定滴丸、异搏停滴丸)及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的维拉帕米滴丸。
以盐酸维拉帕米为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方维拉帕米 基质中文名维拉帕米异名戊脉安、异搏定、异搏停，英文名Verapamil Hydrochloride；基质聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
维拉帕米与基质的比例为1∶(1-8)(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶(1-8)的比例，即取一份维拉帕米原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为50-100℃。
第四步选择大小合适的滴头，以适当的速度，滴入30～-30)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，制成丸重为10-100mg的滴丸，干燥，包装，即得。
本发明所涉及的维拉帕米滴丸，其有益效果如下盐酸维拉帕米为典型钙通道阻滞药，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。
另椐研究与报道，该药物还可用于改善肿瘤化疗中的耐药性维拉帕米用于治疗偏头疼也很有效。
最近国外有报道说维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效，纤维性海绵体炎是一种疼痛性疾病，能引起阴茎的极度弯曲，经常导致阳萎和剧痛。已有350多名医生将局部用药的维拉帕米作为非手术治疗纤维性海绵体炎的首选处方药。
可见盐酸维拉帕米是一种具有多种治疗用途的药物。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。如盐酸维拉帕米注射液说明书介绍，发生率在≥1％的不良反应症状性低血压(1.5％)；心动过缓(1.2％)；眩晕(1.2％)；头痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；严重心动过速(1.0％)。发生率＜1％的不良反应恶心(0.9％)；腹部不适(0.6％)；静脉给药期间发作癫痫；精神抑郁；嗜睡；旋转性眼球震颤；眩晕；出汗；超敏病人发生支气管/喉部痉挛伴搔痒和荨麻疹；呼吸衰竭等。
临床使用的口服制剂，如维拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与维拉帕米原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。本发明所涉及维拉帕米滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下第一步按照1∶2的比例，即取一份维拉帕米原料，与2份的聚乙二醇6000相混合；第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(85±2)℃；第四步选择大小合适的滴头，以适当的速度，滴入(15～-20)℃的甲基硅油中。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
根据以上所给出的工艺条件范围，得到维拉帕米滴丸的部分实例如下维拉帕米与基质的配比试验(以聚乙二醇6000为基质；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油作冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶1，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶2，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例四以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶4，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例五以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶5，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例六以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶6，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例七以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶7，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例八以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶8，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同基质的试验(维拉帕米与基质的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇4000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇10000为基质，维拉帕米与聚乙二醇10000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例四以基质硬脂酸为基质，维拉帕米与基质硬脂酸的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例五以硬脂酸钠为基质，维拉帕米与硬脂酸钠的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例六以甘油明胶为基质，维拉帕米与甘油明胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例七以单硬脂酸甘油脂为基质，维拉帕米与单硬脂酸甘油脂的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例八以虫胶为基质，维拉帕米与虫胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例九以聚醚为基质，维拉帕米与聚醚的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(维拉帕米与基质的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同滴头温度的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(50±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(60±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(70±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例四以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(80±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例五以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例六以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例七 以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(100±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择甲基硅油作冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同冷凝剂的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择植物油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；滴制过程中冷凝剂温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同冷凝剂温度的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；以甲基硅油为冷凝剂。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为20～-15℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为25～-30℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；以甲基硅油为冷凝剂。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种盐酸维拉帕米滴丸，其特征在于，以盐酸维拉帕米为主要原料，以1∶(1-8)的比例与聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
2.按照权利要求1所述的盐酸维拉帕米滴丸，其特征在于盐酸维拉帕米与聚乙二醇6000等基质的混合比例，其最佳值为1∶3。
3.用于权利要求1所述维拉帕米滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1-8)的比例，即取一份维拉帕米原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为50-100℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(30～-30)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
4.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是(75-90)℃。
5.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液最优选的温度是(85±2)℃
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为(15～-20)℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗心律失常、高血压、心绞痛、心肌梗死、偏头痛等心血管疾病等疾病，以及缓解或抑制某些癌症患者在化疗过程中出现的抗药性的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的维拉帕米滴丸及其制备方法。以盐酸维拉帕米为主要原料，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/10GK1565437SQ03147988
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
专利说明
另椐研究与报道，该药物还可用于改善肿瘤化疗中的耐药性。据北京协和医院基本外科张立阳等人的研究表明(中药专刊维拉帕米逆转胰腺癌化疗药耐药的研究)，维拉帕米能够逆转SW1990对ADM和MMC耐药。中等剂量的维拉帕米可明显增加罗丹明外排试验中SW1990阳性细胞的比例，可以逆转胰腺癌细胞株SW1990对MMC和ADM的耐药作用。这一剂量在临床上是可以耐受的。戴宁、朱永良、钱可大、唐训球的研究文章《维拉帕米逆转幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性的研究》也指出维拉帕米能部分逆转Hp对甲硝唑的耐药性，其机制可能与维拉帕米抑制药物外排，增加药物在菌体内的积聚有关。为了探索维拉帕咪的作用机理，观察了维拉帕米对Hp摄入和外排甲硝唑的影响，结果显示维拉帕米可明显养活Hp对甲硝唑的外排，可见维拉帕米对Hp耐药性的逆转与其抑制药物外排，增加药物在细菌体内积聚有关。至于维拉帕米通过何种途径来抑制药物外排，目前尚在研究中，我们发现其他钙拮抗剂如硝苯地平和地尔硫，并没有类似维拉帕米的这种作用，因此维拉帕米对药物外排的抑制可能并非通过钙通道，而是由于抑制了Hp胞膜上的药物泵引起。
维拉帕米用于治疗偏头疼也很有效。据张望、薛荣汉的研究文章《维拉帕米治疗偏头痛的临床观察》介绍，钙通道拮抗剂维拉帕米具有扩张外周血管及脑血管作用，防治偏头痛有显著疗效。我们应用该药治疗本组病例，总有效率达86.9％，显效20例，占52.6％，能明显减少偏头痛的发作频率、持续时间及程度。与其他钙通道拮抗剂尼莫地平等药疗效相仿，如杨蜀莲等报道80例偏头痛患者应用尼莫地平治疗，总有效率为83.8％。其作用机理我们认为维拉帕米能抑制心肌、血管平滑肌细胞膜上的慢通道，阻挡Ca2+进入细胞内，抑制血管平滑肌的兴奋-收缩耦联，导致血管扩张，从而缓解了脑血管缺血状态所致的偏头痛。
最近国外有报道说维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效。纤维性海绵体炎是一种疼痛性疾病，能引起阴茎的极度弯曲，经常导致阳萎和剧痛。PDL的创建者JerryEasterling最近因这一发现被美国专利和商标局授于专利权，并且世界范围内的专利权也指日可待。向FDA提交申请的计划正在进行之中，已有350多名医生将局部用药的维拉帕米作为非手术治疗纤维性海绵体炎的首选处方药。
现有用于治疗的维拉帕米剂型有盐酸维拉帕米片、盐酸维拉帕米缓释片、盐酸维拉帕米注射液等。
现临床使用的口服制剂，如维拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。注射液静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。如盐酸维拉帕米注射液说明书介绍，发生率在≥1％的不良反应症状性低血压(1.5％)；心动过缓(1.2％)；眩晕(1.2％)；头痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；严重心动过速(1.0％)。发生率＜1％的不良反应恶心(0.9％)；腹部不适(0.6％)；静脉给药期间发作癫痫；精神抑郁；嗜睡；旋转性眼球震颤；眩晕；出汗；超敏病人发生支气管/喉部痉挛伴搔痒和荨麻疹；呼吸衰竭等。
片剂口服较安全，毒副作用较小，个别患者可出现眩晕、头痛、搔痒，由于对胃肠道的刺激可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
主要参考资料如下(陈金满，杨沦渊.《异搏定治疗偏头痛近期疗效观察》.现代临床，1996，226(贾院生.《小剂量地高辛加维拉帕米治疗持续性房颤25例效果观察》.重庆医学，2000，第一期第29卷药物与临床；(陈金满，杨沦渊.异搏定治疗偏头痛近期疗效观察.现代临床，1996，226)；(三九网络《维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效》)；(戴宁、朱永良、钱可大、唐训球.www.21cancer.com/topic/001/book1/109.htm2002-12-12-《维拉帕米逆转幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性的研究》)。
(胡毅平刘林汉顾正峰.《不同剂量维拉帕米对高血压及冠心病病人围拔管期心血管反应的影响》.中华麻醉学杂志；1998年第9期第18卷经验交流)[发明内容]本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的维拉帕米滴丸(异名戊脉安滴丸、异搏定滴丸、异搏停滴丸)及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的维拉帕米滴丸。
以盐酸维拉帕米为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方维拉帕米 基质中文名维拉帕米异名戊脉安、异搏定、异搏停，英文名Verapamil Hydrochloride；基质聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
维拉帕米与基质的比例为1∶(1-8)(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶(1-8)的比例，即取一份维拉帕米原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为50-100℃。
第四步选择大小合适的滴头，以适当的速度，滴入30～-30)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，制成丸重为10-100mg的滴丸，干燥，包装，即得。
本发明所涉及的维拉帕米滴丸，其有益效果如下盐酸维拉帕米为典型钙通道阻滞药，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。
另椐研究与报道，该药物还可用于改善肿瘤化疗中的耐药性维拉帕米用于治疗偏头疼也很有效。
最近国外有报道说维拉帕米局部用药显示对纤维性海绵体炎有疗效，纤维性海绵体炎是一种疼痛性疾病，能引起阴茎的极度弯曲，经常导致阳萎和剧痛。已有350多名医生将局部用药的维拉帕米作为非手术治疗纤维性海绵体炎的首选处方药。
可见盐酸维拉帕米是一种具有多种治疗用途的药物。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。如盐酸维拉帕米注射液说明书介绍，发生率在≥1％的不良反应症状性低血压(1.5％)；心动过缓(1.2％)；眩晕(1.2％)；头痛(1.2％)；皮疹(1.2％)；严重心动过速(1.0％)。发生率＜1％的不良反应恶心(0.9％)；腹部不适(0.6％)；静脉给药期间发作癫痫；精神抑郁；嗜睡；旋转性眼球震颤；眩晕；出汗；超敏病人发生支气管/喉部痉挛伴搔痒和荨麻疹；呼吸衰竭等。
临床使用的口服制剂，如维拉帕米片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与维拉帕米原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。本发明所涉及维拉帕米滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下第一步按照1∶2的比例，即取一份维拉帕米原料，与2份的聚乙二醇6000相混合；第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(85±2)℃；第四步选择大小合适的滴头，以适当的速度，滴入(15～-20)℃的甲基硅油中。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
根据以上所给出的工艺条件范围，得到维拉帕米滴丸的部分实例如下维拉帕米与基质的配比试验(以聚乙二醇6000为基质；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油作冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶1，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶2，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例四以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶4，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例五以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶5，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例六以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶6，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例七以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶7，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
实例八以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶8，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同基质的试验(维拉帕米与基质的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇4000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇10000为基质，维拉帕米与聚乙二醇10000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例四以基质硬脂酸为基质，维拉帕米与基质硬脂酸的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例五以硬脂酸钠为基质，维拉帕米与硬脂酸钠的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例六以甘油明胶为基质，维拉帕米与甘油明胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例七以单硬脂酸甘油脂为基质，维拉帕米与单硬脂酸甘油脂的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例八以虫胶为基质，维拉帕米与虫胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例九以聚醚为基质，维拉帕米与聚醚的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(维拉帕米与基质的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同滴头温度的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(50±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(60±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(70±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例四以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(80±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例五以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例六以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例七 以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(100±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择甲基硅油作冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同冷凝剂的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；冷凝过程的温度为15～-20℃。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择植物油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度为(85±2)℃；滴制过程中冷凝剂温度为15～-20℃。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
选择不同冷凝剂温度的试验(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；以甲基硅油为冷凝剂。)实例一以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为20～-15℃。
实例二以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为15～-20℃。
实例三以聚乙二醇6000为基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(85±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为25～-30℃。
得出的结果如下表
(以聚乙二醇6000基质，维拉帕米与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(85±2)℃；以甲基硅油为冷凝剂。)*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种盐酸维拉帕米滴丸，其特征在于，以盐酸维拉帕米为主要原料，以1∶(1-8)的比例与聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
2.按照权利要求1所述的盐酸维拉帕米滴丸，其特征在于盐酸维拉帕米与聚乙二醇6000等基质的混合比例，其最佳值为1∶3。
3.用于权利要求1所述维拉帕米滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1-8)的比例，即取一份维拉帕米原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为50-100℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(30～-30)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
4.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是(75-90)℃。
5.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液最优选的温度是(85±2)℃
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为(15～-20)℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗心律失常、高血压、心绞痛、心肌梗死、偏头痛等心血管疾病等疾病，以及缓解或抑制某些癌症患者在化疗过程中出现的抗药性的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的维拉帕米滴丸及其制备方法。以盐酸维拉帕米为主要原料，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/10GK1565437SQ03147988
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
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