非诺贝特软胶囊及其制备方法
专利名称：非诺贝特软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非诺贝特软胶囊，主要是软胶囊内容物的组成，以及这种非诺贝特软胶囊的制备方法。
非诺贝特在肝脏代谢，半衰期约20h，在体内分子中的酯键水解生成具有药理活性的非诺贝特酸。非诺贝特代谢后85％-90％由尿排出，少量经粪排泄。
非诺贝特在水中不溶，口服后吸收约60％，服药后4-6h达血药峰浓度，每日服用300mg，可得到较为稳定的血药浓度15μg/mL。
为了提高非诺贝特的体外溶出度和体内生物利用度，主要是将其微粉化，如制成固体分散体后再过120目筛，或者直接微粉化或与表面活性剂共微粉化，以提高在水中的溶出度。
目前非诺贝特药物的剂型主要为片剂和胶囊，但这种胶囊是细颗粒胶囊，而不是软胶囊。
国内有报道将非诺贝特与PVP制成固体分散体，粉碎后压片，测定片剂溶出度，高于未制成固体分散体的制剂。但固体分散技术目前难以在生产中推广。
EP 256933公开了将非诺贝特微粉化至50μm，加粘合剂制成颗粒剂，与普通制剂(粒径150μm)比较，溶出度有所提高。
EP 330532公开了非诺贝特与表面活性剂月桂基硫酸钠共微粉化，以聚乙烯吡咯烷酮水液制粒后装入胶囊，这种工艺制成的非诺贝特胶囊，生物利用度高于EP 256933的生物利用度。
由福赫尼实验室股份有限公司申请的CN 1243438A公开了一种即刻释放型非诺贝特组合物，组成为非诺贝特小于20μm，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(占20％以上)和可有可无的表面活性剂。以此组成制成的片剂15分钟溶出近90％。该专利中公开了用水分散惰性载体，微粉化非诺贝特、表面活性剂、亲水性聚合物等结合以提高溶出度和生物利用度，但该专利用到的辅料品种多，量大，占82.3％，非诺贝特仅占17.7％。
由埃迪安埃迪法姆药品实验室申请CN1360499A公开了含微粉化非诺贝特、表面活性剂(月桂基硫酸钠)和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物(优选羟丙基甲基纤维素)的药物组合物，非诺贝特占60％-75％，体内生物利用度提高。
本发明的上述发明目的是通过下述技术方案来实现的。
首先，本发明提供一种非诺贝特软胶囊，其中软胶囊的内容物含有下述组分(A)非诺贝特10～55重量％；(B)聚合度为200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大于600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
同时，本发明提供一种上述非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度大于600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30～50℃的条件下灌装、轧囊。
本发明的特点是将非诺贝特加至水性基质或油性基质中，少量非诺贝特溶解，呈分子状态存在，未溶解的部分经胶体磨使成2～8μm、优选2～5μm微粒，制成一种软胶囊，从而明显提高体外溶出度。本发明的特点在于不加表面活性剂和增溶剂，不制粒。将非诺贝特加至水溶性的聚合度为200～600的聚乙二醇中，优选PEG400中，经胶体磨粉碎至最好2～5μm，少量非诺贝特溶解于PEG400中，大部分微粒被PEG400包裹、湿润，囊壳破裂后，由非诺贝特---PEG组成的内容物立即与水接触并溶解，明显提高体外溶出度。
本发明的非诺贝特软胶囊，其内容物之一为聚合度为200～600的聚乙二醇，优选其用量为30～55重量％，更优选为40～50重量％。另一种内容物为聚合度大于600～6000的聚乙二醇，优选聚合度为1000～2000的聚乙二醇，更优选聚合度为1000～1540的聚乙二醇，它们的用量优选为1～4重量％。另一种组分为C2～C6二元醇，为可加可不加的组分。当胶囊较大，其中的非诺贝特用量比例相对较少时，可以加入相对较多量的C2～C6二元醇，例如10～25重量％。
本发明中的非诺贝特最好为2～5μm，经胶体磨粉碎而成。每粒软胶囊含微粉化非诺贝特100mg或200mg，最好占内容物重的30％～50重量％。所述C2～C6二元醇例如为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁二醇、己二醇等。优选使用乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和丁二醇。
本发明的非诺贝特，经微粉化后制成软胶囊剂型，囊壳一般由明胶、甘油及水组成。含水量2-5％，囊壳崩解时限10-15分钟。
本发明也可采用油性基质制成软胶囊，油性基质包括植物油如麻油、棉籽油等、氢化植物油及蜂蜡，非诺贝特加至溶化后的油中经胶体磨粉碎至2～8μm，优选2～5μm，非诺贝特占内容物的30-50重量％。
表1 实施例1组成表配方 含量(g)所占比例(重量％)非诺贝特200 49.4PEG4000 5 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇 20 4.9溶出度试验溶出介质水；温度37℃±2℃；转速100转/分；取样体积8mL；表面活性剂十二烷基硫酸钠；检测方法HPLC法。溶出度试验结果见表2。
表2 溶出度测定结果样品 时间(分)15 3045实施例1(％溶解)12.789.2 95.515分钟时的溶出较低，系软胶囊崩解稍慢所致，30分钟后样品溶出度即较大。
表3实施例2组成表配方 含量(g) 所占比例(重量％)非诺贝特 200 49.4PEG10005 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇204.9表4 溶出度测定结果样品 时间(分)1530 45实施例1(％溶解) 23.2 92.8 96.4由于PEG1000粘度减小，可提高最初的溶出速率。
表5实施例3组成表配方 含量(g) 所占比例(重量％)非诺贝特 100 32.2PEG1000 4 1.3PEG400194 62.61，2-丙二醇 10 3.2
表6溶出度试验结果样品时间(分)15 30 45实施例3(％溶解) 25.7 92.2 97.1本实施例降低了内容物的稠度，提高了最初的溶出度。
表7实施例4组成表配方 含量(g)所占比例(重量％)非诺贝特 10035.5PEG10004 0.6PEG400 18063.8表8 实施例4溶出度试验结果样品 时间(分)15 30 45实施例4(％溶解)29.2 91.9 97.4实施例4 样品的稳定性取实施例4制备的软胶囊，按市售包装(铝塑包装)置温度为40℃。相对湿度为75％条件下加速试验6个月，检查外观，测定含量和溶出度，试验表明非诺贝特软胶囊质量基本稳定，结果见表9。
表9实施例4样品稳定性试验结果时 间 性状 含量(标示量 溶出度 (标示量％)(月) ％)0 囊壳软 100.2 30分钟 91.845分钟 97.1
1囊壳软 99.8 30分钟 90.445分钟 95.92囊壳软 100.430分钟 91.145分钟 97.73囊壳软 100.030分钟 92.345分钟 98.56囊壳软，未见老 99.6 30分钟 91.045分钟 97.2实施例4 样品在饥饿动物体中的药动学试验试验在8个动物体中进行，试验样品实施例4制成的软胶囊。在规定时间内采集血样，测定水解后生成的非诺贝特酸。药动学参数AUC、Cmax、Tmax的测定结果如下。
表10药动学参数药动学参数 实施例4样品AUC0-t(μg.h/mL) 121.5Cmax(μg/mL) 4.83Tmax(小时) 5.7综上，与已公开的专利比较，本发明处方独特，不制粒，不加表面活性剂，囊壳破裂后，即时大量溶出；在制备工艺过程中，非诺贝特与聚乙二醇共微粉化，同时又充分湿润，具有溶出快、生物利用度高的优点。
权利要求
1.一种非诺贝特软胶囊，基于软胶囊内容物的总重量，软胶囊的内容物含有下述组分(A)非诺贝特10～55重量％；(B)聚合度为200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大于600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
2.权利要求1所述的非诺贝特软胶囊，其中所述非诺贝特的含量为30～50重量％，聚合度为200～600的聚乙二醇的含量为30～55重量％。
3.权利要求1或2所述的非诺贝特软胶囊，其中所述聚合度为200～600的聚乙二醇为聚合度为400的聚乙二醇，所述聚合度大于600～6000的聚乙二醇为聚合度为1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
4.权利要求3所述的非诺贝特软胶囊，其中聚合度为400的聚乙二醇的含量为40～50重量％，聚合度为1000～2000的聚乙二醇的含量为1～4重量％。
5.权利要求1或2所述的非诺贝特软胶囊，其中非诺贝特微粒的粒径大小为2～8μm。
6.权利要求1所述的非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度大于600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30～50℃的条件下灌装、轧囊。
7.权利要求6的方法，其中所述非诺贝特的含量为30～50重量％，聚合度为200～600的聚乙二醇的含量为30～55重量％。
8.权利要求5或6的方法，其中所述聚合度为200～600的聚乙二醇为聚合度为400的聚乙二醇，所述聚合度大于600～6000的聚乙二醇为聚合度为1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
9.权利要求8的方法，其中聚合度为400的聚乙二醇的含量为40～50重量％，聚合度为1000～2000的聚乙二醇的含量为1～4重量％。
10.权利要求5或6的方法，其中在胶体磨中将非诺贝特研磨成2～8μm的微粒。
全文摘要
本发明涉及含有微粉化的非诺贝特及聚乙二醇制成的软胶囊。胶囊内容物含非诺贝特、聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度为大于600～6000的聚乙二醇，以及可有可无的C
文档编号A61P3/00GK1460471SQ03148239
公开日2003年12月10日 申请日期2003年7月4日 优先权日2003年7月4日
发明者余少锋, 李志平 申请人:杭州兆锋医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种非诺贝特软胶囊，主要是软胶囊内容物的组成，以及这种非诺贝特软胶囊的制备方法。
非诺贝特在肝脏代谢，半衰期约20h，在体内分子中的酯键水解生成具有药理活性的非诺贝特酸。非诺贝特代谢后85％-90％由尿排出，少量经粪排泄。
非诺贝特在水中不溶，口服后吸收约60％，服药后4-6h达血药峰浓度，每日服用300mg，可得到较为稳定的血药浓度15μg/mL。
为了提高非诺贝特的体外溶出度和体内生物利用度，主要是将其微粉化，如制成固体分散体后再过120目筛，或者直接微粉化或与表面活性剂共微粉化，以提高在水中的溶出度。
目前非诺贝特药物的剂型主要为片剂和胶囊，但这种胶囊是细颗粒胶囊，而不是软胶囊。
国内有报道将非诺贝特与PVP制成固体分散体，粉碎后压片，测定片剂溶出度，高于未制成固体分散体的制剂。但固体分散技术目前难以在生产中推广。
EP 256933公开了将非诺贝特微粉化至50μm，加粘合剂制成颗粒剂，与普通制剂(粒径150μm)比较，溶出度有所提高。
EP 330532公开了非诺贝特与表面活性剂月桂基硫酸钠共微粉化，以聚乙烯吡咯烷酮水液制粒后装入胶囊，这种工艺制成的非诺贝特胶囊，生物利用度高于EP 256933的生物利用度。
由福赫尼实验室股份有限公司申请的CN 1243438A公开了一种即刻释放型非诺贝特组合物，组成为非诺贝特小于20μm，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(占20％以上)和可有可无的表面活性剂。以此组成制成的片剂15分钟溶出近90％。该专利中公开了用水分散惰性载体，微粉化非诺贝特、表面活性剂、亲水性聚合物等结合以提高溶出度和生物利用度，但该专利用到的辅料品种多，量大，占82.3％，非诺贝特仅占17.7％。
由埃迪安埃迪法姆药品实验室申请CN1360499A公开了含微粉化非诺贝特、表面活性剂(月桂基硫酸钠)和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物(优选羟丙基甲基纤维素)的药物组合物，非诺贝特占60％-75％，体内生物利用度提高。
本发明的上述发明目的是通过下述技术方案来实现的。
首先，本发明提供一种非诺贝特软胶囊，其中软胶囊的内容物含有下述组分(A)非诺贝特10～55重量％；(B)聚合度为200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大于600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
同时，本发明提供一种上述非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度大于600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30～50℃的条件下灌装、轧囊。
本发明的特点是将非诺贝特加至水性基质或油性基质中，少量非诺贝特溶解，呈分子状态存在，未溶解的部分经胶体磨使成2～8μm、优选2～5μm微粒，制成一种软胶囊，从而明显提高体外溶出度。本发明的特点在于不加表面活性剂和增溶剂，不制粒。将非诺贝特加至水溶性的聚合度为200～600的聚乙二醇中，优选PEG400中，经胶体磨粉碎至最好2～5μm，少量非诺贝特溶解于PEG400中，大部分微粒被PEG400包裹、湿润，囊壳破裂后，由非诺贝特---PEG组成的内容物立即与水接触并溶解，明显提高体外溶出度。
本发明的非诺贝特软胶囊，其内容物之一为聚合度为200～600的聚乙二醇，优选其用量为30～55重量％，更优选为40～50重量％。另一种内容物为聚合度大于600～6000的聚乙二醇，优选聚合度为1000～2000的聚乙二醇，更优选聚合度为1000～1540的聚乙二醇，它们的用量优选为1～4重量％。另一种组分为C2～C6二元醇，为可加可不加的组分。当胶囊较大，其中的非诺贝特用量比例相对较少时，可以加入相对较多量的C2～C6二元醇，例如10～25重量％。
本发明中的非诺贝特最好为2～5μm，经胶体磨粉碎而成。每粒软胶囊含微粉化非诺贝特100mg或200mg，最好占内容物重的30％～50重量％。所述C2～C6二元醇例如为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁二醇、己二醇等。优选使用乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和丁二醇。
本发明的非诺贝特，经微粉化后制成软胶囊剂型，囊壳一般由明胶、甘油及水组成。含水量2-5％，囊壳崩解时限10-15分钟。
本发明也可采用油性基质制成软胶囊，油性基质包括植物油如麻油、棉籽油等、氢化植物油及蜂蜡，非诺贝特加至溶化后的油中经胶体磨粉碎至2～8μm，优选2～5μm，非诺贝特占内容物的30-50重量％。
表1 实施例1组成表配方 含量(g)所占比例(重量％)非诺贝特200 49.4PEG4000 5 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇 20 4.9溶出度试验溶出介质水；温度37℃±2℃；转速100转/分；取样体积8mL；表面活性剂十二烷基硫酸钠；检测方法HPLC法。溶出度试验结果见表2。
表2 溶出度测定结果样品 时间(分)15 3045实施例1(％溶解)12.789.2 95.515分钟时的溶出较低，系软胶囊崩解稍慢所致，30分钟后样品溶出度即较大。
表3实施例2组成表配方 含量(g) 所占比例(重量％)非诺贝特 200 49.4PEG10005 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇204.9表4 溶出度测定结果样品 时间(分)1530 45实施例1(％溶解) 23.2 92.8 96.4由于PEG1000粘度减小，可提高最初的溶出速率。
表5实施例3组成表配方 含量(g) 所占比例(重量％)非诺贝特 100 32.2PEG1000 4 1.3PEG400194 62.61，2-丙二醇 10 3.2
表6溶出度试验结果样品时间(分)15 30 45实施例3(％溶解) 25.7 92.2 97.1本实施例降低了内容物的稠度，提高了最初的溶出度。
表7实施例4组成表配方 含量(g)所占比例(重量％)非诺贝特 10035.5PEG10004 0.6PEG400 18063.8表8 实施例4溶出度试验结果样品 时间(分)15 30 45实施例4(％溶解)29.2 91.9 97.4实施例4 样品的稳定性取实施例4制备的软胶囊，按市售包装(铝塑包装)置温度为40℃。相对湿度为75％条件下加速试验6个月，检查外观，测定含量和溶出度，试验表明非诺贝特软胶囊质量基本稳定，结果见表9。
表9实施例4样品稳定性试验结果时 间 性状 含量(标示量 溶出度 (标示量％)(月) ％)0 囊壳软 100.2 30分钟 91.845分钟 97.1
1囊壳软 99.8 30分钟 90.445分钟 95.92囊壳软 100.430分钟 91.145分钟 97.73囊壳软 100.030分钟 92.345分钟 98.56囊壳软，未见老 99.6 30分钟 91.045分钟 97.2实施例4 样品在饥饿动物体中的药动学试验试验在8个动物体中进行，试验样品实施例4制成的软胶囊。在规定时间内采集血样，测定水解后生成的非诺贝特酸。药动学参数AUC、Cmax、Tmax的测定结果如下。
表10药动学参数药动学参数 实施例4样品AUC0-t(μg.h/mL) 121.5Cmax(μg/mL) 4.83Tmax(小时) 5.7综上，与已公开的专利比较，本发明处方独特，不制粒，不加表面活性剂，囊壳破裂后，即时大量溶出；在制备工艺过程中，非诺贝特与聚乙二醇共微粉化，同时又充分湿润，具有溶出快、生物利用度高的优点。
权利要求
1.一种非诺贝特软胶囊，基于软胶囊内容物的总重量，软胶囊的内容物含有下述组分(A)非诺贝特10～55重量％；(B)聚合度为200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大于600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
2.权利要求1所述的非诺贝特软胶囊，其中所述非诺贝特的含量为30～50重量％，聚合度为200～600的聚乙二醇的含量为30～55重量％。
3.权利要求1或2所述的非诺贝特软胶囊，其中所述聚合度为200～600的聚乙二醇为聚合度为400的聚乙二醇，所述聚合度大于600～6000的聚乙二醇为聚合度为1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
4.权利要求3所述的非诺贝特软胶囊，其中聚合度为400的聚乙二醇的含量为40～50重量％，聚合度为1000～2000的聚乙二醇的含量为1～4重量％。
5.权利要求1或2所述的非诺贝特软胶囊，其中非诺贝特微粒的粒径大小为2～8μm。
6.权利要求1所述的非诺贝特软胶囊的制备方法，该方法包括将基质即聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度大于600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分与非诺贝特混合均匀，经胶体磨研磨粉碎，然后再加入剩余部分的上述基质，在保温30～50℃的条件下灌装、轧囊。
7.权利要求6的方法，其中所述非诺贝特的含量为30～50重量％，聚合度为200～600的聚乙二醇的含量为30～55重量％。
8.权利要求5或6的方法，其中所述聚合度为200～600的聚乙二醇为聚合度为400的聚乙二醇，所述聚合度大于600～6000的聚乙二醇为聚合度为1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
9.权利要求8的方法，其中聚合度为400的聚乙二醇的含量为40～50重量％，聚合度为1000～2000的聚乙二醇的含量为1～4重量％。
10.权利要求5或6的方法，其中在胶体磨中将非诺贝特研磨成2～8μm的微粒。
全文摘要
本发明涉及含有微粉化的非诺贝特及聚乙二醇制成的软胶囊。胶囊内容物含非诺贝特、聚合度为200～600的聚乙二醇、聚合度为大于600～6000的聚乙二醇，以及可有可无的C
文档编号A61P3/00GK1460471SQ03148239
公开日2003年12月10日 申请日期2003年7月4日 优先权日2003年7月4日
发明者余少锋, 李志平 申请人:杭州兆锋医药科技有限公司
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