孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：孔状体的抗生素覆层及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一互联孔状体的抗生素覆层以及其制备方法和应用。这种具有抗生素覆层的孔状体在人类医学和兽医学上可以作为植入体用来治疗骨骼缺陷，有时还可以用作治疗软组织缺陷。此外，孔状系统内表面上的抗生素覆层可连续释放抗生素达数天之久，使所治疗的骨骼缺陷和/或软组织缺陷的范围内能有效地防治细菌的感染，尤其是对常用抗生素产生抗药性的那些细菌。
背景技术：
骨骼缺陷在人类医学和兽医学上是比较常见的，特别是由于骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤所引起的骨病。在开放性粉碎性骨折中，往往可观察到骨骼组织的各种感染。治疗这种骨骼缺陷就是通过适宜的植入体来实现的。近些年来，孔状体植入体已经引起人们特别的兴趣，它是根据其化学组成及多孔性对骨骼产生疗效，同时有利周围骨骼组织的生长。问题是在治疗骨骼缺陷时经常遇到骨骼组织有其他微生物感染。骨骼组织的感染按照以前的外科疗法是通过系统或局部的应用适宜的抗生素加以预防和治疗。抗生素的系统应用有时因忽视抗生素的毒性而出现问题。在被感染的组织内或附近，按照相应的外科措施而局部直接应用带来的优点是能够使局部的抗生素达到很高的浓度，以免有害的抗生素浓度达到机体的其他部位。在受细菌感染的地方，这种高浓度的局部抗生素则可进一步杀灭微生物，因此对细菌性感染的治疗是很有效的。特别有利的一面是，如果在细菌感染处有一个有效的抗生素浓度能维持几天乃至数周之久的话，那么抗生素就能深入到受感染的组织，从而杀灭难以达到部位的细菌。细菌感染的软组织缺陷在人类医学和兽医学上乃是经常发生的，抗生素的局部应用以治疗这种感染也备受关注。
迄今为止，将氨基糖苷抗生素和林可胺类(Lincosamid)抗生素的难溶盐类用于制备缓释制剂和抗生素有效植入体的人很少。大家知道，氨基糖苷抗生素是一些极其微溶的盐类，有人对庆大霉素的高级脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为主的微溶盐类进行过描述(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method of production.(庆大霉素及其生产方法)1962年7月16日，US3,091,572)。这方面的例子有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的庆大霉素盐。Jurado Soler等人曾经描述过在水溶液或水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro BertranNeue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung(新型庆大霉素衍生物及其制造方法和含有这些衍生物的抗生素疗效的组成)1974年9月30日，DE24 46 640)。但是这些盐类却有许多缺点，因为它们是一种蜡状的疏水性物质，阻碍了盖仑氏(galenische)医学的应用。此外，还有人在50-80℃的水中从游离碱以及其盐类合成了庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐和脂肪族的硫酸盐(H.Voege，P.Sradler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSchwerlosliche Salze vonAminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerterWirkstoff-Freigabe.(氨基糖苷的难溶盐类以及含有这些盐类的具有缓释作用的物质的构成)1982年12月28日，DE32 48 328)。这些抗生素脂肪酸盐类适合于作注射剂使用。一项较新的开发则是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.(氨基糖苷抗生素的类黄酮磷酸盐类)1986年10月13日，US4,617,293)。有人还对羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单酯的盐类进行过描述。此外，特别优选的是黄烷酮和黄酮的衍生物。这些难溶的盐类可作为缓释制剂使用，例如用于胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally useful，shaped mass of collagen resorbable in the body.(对医学有用的人体可吸收的胶原成形物)1981年9月22日，US4,291,013)。另外，还有人将这些难溶的庆大霉素盐、庆大霉素-Crobefat的盐用于浸渗到人工心脏瓣膜内(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterialendocarditis.(用抗生素浸渗的心脏瓣膜缝合环来防治细菌性心内炎)Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。
人们已认识到在孔状体的孔状系统中，通过用水性抗生素的溶液浸渍孔状体就能产生简单的抗生素/抗生素类的缓释制剂(R.Reiner，W.Kiesing，H.Doering.K.Koester，H.HeideImplantierbares Pharmaka-Depot.(可植入的药物缓释制剂)1978年2月20日，DE28 07 132)。上述溶于水的有效物质的缓释制剂是通过吸附和/或通过扩散过程才能够得到，而这些过程却都依赖于所应用的物质、孔的体积和孔的性质。此外还有可能把微溶于水的抗生素盐类溶解在适宜的有机溶剂内，并以此溶液对成形体进行浸渍。这样在显示有效物质缓慢释放作用的成形体中就产生了有效物的缓释。这方面的例子有Cimbollek和Nies所描述的关于溶解一种微溶于水的庆大霉素盐类的方法及其对覆层的应用(M.Cimbollek，B.NiesSolvent for a sparingly solublegentamicin(微溶的庆大霉素盐类的溶剂)1994年5月4日，US5,679,646)。然而这种以3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4′-甲氧基-黄烷酮-6-磷酸盐为基础的庆大霉素盐类必须在成层之前合成。Kurtz曾经介绍过一个有趣的变型，其中将微溶于水的抗生素盐类在离原处较远的专门的衬垫里相互持续地浸渍一种碱性的庆大霉素盐类、一种多霉素盐类、一种酸性青霉素盐类以及一种头孢霉素盐类而形成的溶液(L.D.KurtzWasserunlosliche biocideAntibiotikasalze(不溶于水的抗生素盐类)1973年11月13日，DE23 01 633)。青霉素和头饱霉素基团构成盐的阴离子成分，而阳离子的氨基糖苷的基团则构成盐的阳离子成分。
对覆层的这个有趣的构想后来再没有人进行过追踪，也没有人再对氨基糖苷抗生素、林可胺类抗生素和糖肽抗生素的其他微溶于水的盐类进行过相关方面的研究。到现在为止尚无报道描述利用作为阴离子基团的脂肪酸的盐类在孔状体中产生抗生素缓释的类似的浸渗方法。
对于微溶于水的以脂肪酸盐类和烷基硫酸盐为基础的成层性质至今再没有人注意了。
总而言之，可以说到目前为止还没有一种方法能在互联的孔状系统的表面上建立抗生素的覆层，这种覆层乃是由奈替米星(Netilmicin)、西索米星(Sisomicin)、卡那霉素(Kanamycin)、丁胺卡那霉素(Amikacin)、万古霉素(Vancomycin)和克林霉素(Clindamicin)的微溶于水的有机盐类构成的，它们在覆层的孔状系统中直接由奈替米星、西索米星、卡那霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素以及克林霉素的溶于水的盐类和溶于水的脂肪酸的盐和/或烷基硫酸的盐合成的。
发明内容
本发明的目的就是要研制一种孔状体的抗生素覆层，使之在水的环境下能连续数天甚至数周之久缓慢释放抗生素。
本发明的目的是通过独立权利要求的必要技术特征来实现的。从属权利要求包括了优选的技术方案。
本发明依据一个惊人的发现，就是奈替米星和西索米星的月桂酸盐(laurates)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfates)是微溶于水的，并且根据它们在非金属和金属表面附着的粘稠度，没有聚合成层物也未必不可以。在这些盐类中，奈替米星和西索米星是抗生素盐类的阳离子部分，而月桂酸以及十二烷基硫酸则是阴离子部分。这些盐类溶解在水的环境中就能缓慢地释放出奈替米星和/或西索米星。以下术语“奈替米星-月桂酸盐”系指奈替米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。而术语“西索米星-月桂酸盐”则指西索米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可用同样的方式来理解抗生素的肉豆蔻酸盐(myristates)。奈替米星和西索米星的月桂酸盐溶解在甲醇和乙醇中是有益的。覆层没有聚合的粘合剂就能附着在孔状体的孔状系统的内表面上，并且处于水环境中可以连续释放抗生素。
其次，本发明还依据一个惊人的发现克林霉素同月桂酸或替考拉宁(Teicoplanin)都能形成微溶的盐类，它们在孔状系统中也能构成覆层。这些盐类在溶解时可以缓慢地释放出克林霉素，而在克林霉素-替考拉宁的情况下则释放出两种抗生素来。
本发明另外根据一个发现，就是万古霉素同替考拉宁反应成为一个微溶于水的复合体，该复合体也适合于制造覆层。令人惊奇的是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐均微溶于水。这些盐类也适合制造覆层，而且使万古霉素的盐类在水的环境下缓释有效成分。
本发明还基于一个惊人的发现，就是溶于水的丁胺卡那霉素盐类和卡那霉素盐类可与溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和十二烷基硫酸的溶于水的盐类构成在水中微溶的盐类。术语“丁胺卡那霉素-月桂酸盐”指的是丁胺卡那霉素的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可以用同样方法来理解卡那霉素-月桂酸盐。术语“丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-肉豆蔻酸盐”也包含这些抗生素的一-，二-，三-和四-肉豆蔻酸盐。丁胺卡那霉素-月桂酸盐和卡那霉素-月桂酸盐能部分地溶解于二噁烷和水构成的混合物中，还能溶解于四氢呋喃和水构成的混合物中。丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐均能在水的环境中缓释抗生素。
令人惊异的是月桂酸和肉豆蔻酸的庆大霉素盐类具有一种蜡样的稠度，它们能很好地附着在各式各样的非金属和金属的表面上。这些盐类在溶解时可使庆大霉素缓释。术语“庆大霉素-月桂酸盐”是指庆大霉素的一-、二-、三-、四-和五-月桂酸盐。我们可以用同样方式来理解庆大霉素-肉豆蔻酸盐的涵义。
令人惊奇的发现是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐都是微溶于水的，并且能够在表面上形成层。这些盐类可使万古霉素在水的环境中被缓慢释放。
妥布霉素(Tobramycin)的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐也能微溶于水，并且也能用来形成层。
根据本发明，至少有下列一种在水中或在水的环境中微溶的抗生素盐类能在非金属的孔状体和/或金属的孔状体的孔状系统中形成覆层奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐和克林霉素-替考拉宁。
按照本发明，首先要有一种水溶液进至孔状体的孔状系统中，这种溶液至少含有一种溶于水的选自下列抗生素的盐奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素和万古霉素，而且在经过干燥步骤之后另有一种易溶于水的盐类即第二种水溶液参加，其为月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐，从而一种微溶于水的抗生素覆层在孔状体的孔状系统中形成。
按照本发明的含意，一系列覆层的步骤都是能够交换的。
按照本发明，进入孔状体的孔状系统中的甲醇溶液或乙醇溶液至少有下列的一种盐奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐和克林霉素-替考拉宁，而且通过甲醇或乙醇的蒸发或汽化形成一种微溶于水的覆层。
按照本发明，在一个二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中部分地溶解和/或悬浮丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐，这些溶液和/或悬浮液进入孔状体的孔状系统，并且通过蒸发或汽化由二恶烷和水构成的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物而形成一种微溶于水的抗生素覆层。
在孔状体上建立抗生素覆层是适宜的，因为它们在致密体上为孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型物(porsen Formkrpern)和/或孔状膜。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒形态的孔状体的覆层通过添加下列至少一种在水中或在水环境中微溶的抗生素盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐以及克林霉素-替考拉宁，特别是通过研磨，任选添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和/或水或其混合物形成。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层用水或水溶液预先处理，通过添加，特别是通过研磨这些粉末和/或颗粒与混合物形成，所述混合物至少含有下列一种溶解于水的盐类奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、万古霉素和至少含有一种溶解于水的月桂酸和/或肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐类。
覆层有时附带含有下列抗生素的易溶于水的盐类也是适宜的庆大霉素、奈替米星、西索米星、丁胺卡那霉素、卡那霉素、克林霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星(Ciproflolxacin)和/或莫西沙星(Moxifloxacin)。
将抗生素覆层建立在可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不吸收的生物兼容的孔状体上均为有利的方式。
此外，本发明的主题是抗生素覆层的成型体，是将覆层的孔状颗粒和/或覆层的孔状粉末压制成成型体，这种成型体可以作植入体使用。
按照本发明，抗生素覆层的孔状颗粒和/或抗生素覆层的孔状粉末可用作粘合剂，通过压制粉状混合物来制造成型体。
按照本发明，将抗生素覆层的成型体用作暂时的和/或永久的植入体。
本发明主要应用下列微溶于水的盐类作为植入体的抗生素/抗生素类的缓释物奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-月桂酸盐。
具体实施例方式
下面通过非限制性实施例1-3对本发明作进一步的说明。
应用正方形的大小为20×20×10mm的可吸收磷酸盐玻璃作为实施例1-3中互联的孔状系统的成型体。该成型体的总孔度为65(体积)％。其中50％为大孔(孔径250-300μm)，15％为微孔(孔径＜100μm)。
实施例1将80mg庆大霉素硫酸盐(Ak 628)溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将75mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物中(溶液2)。在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙里，滴入预先制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后将存在于孔隙中的水通过无水的氯化钙进行干燥分离。随后，将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。再通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例2将80mg克林霉素盐酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将20mg月桂酸钠溶解在1g的水中(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例3将80mg卡那霉素硫酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将93mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物里(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内，最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
加入的抗生素和月桂酸钠的数量均是测定的重量。
表1
将实施例1-3中成层的成形体中分别放入10ml的泽伦森氏缓冲液(Srensen-Puffer)内，pH7.4，并在37℃下于其中保存12天。每日取样。每次取样后释放的介质均更换新鲜的介质。抗生素类的释放用琼脂扩散试验进行，应用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633作为试验菌，对抑菌圈的直径扫描，最后以专门的软件测定。结果列于表2。在实施例1中，对释放出的庆大霉素作了定量测定。
表2
表3
权利要求
1.一种孔状体的抗生素覆层，其特征在于，在非金属孔状体和/或金属孔状体的孔状系统中引入覆层，覆层由至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类组成，抗生素盐选自奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-替考拉宁。
2.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，首先将一种水溶液加入孔状体的孔状系统中，这种水溶液至少含有下列易溶于水的一种盐奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星，经过干燥步骤后加入第二种溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐类水溶液，从而在孔状体的孔状系统中形成微溶于水的抗生素覆层。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，一系列覆层的步骤都是互换的。
4.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，将一种甲醇溶液或一种乙醇溶液加入孔状体的孔状系统内，这种溶液至少含有下列一种盐奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁和克林霉素-替考拉宁，经过蒸发或汽化甲醇或乙醇，而形成一个微溶于水的抗生素覆层。
5.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，在二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中，使丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和/或卡那霉素-十二烷基硫酸盐部分溶解和/或悬浮，并将这些溶液和/或悬浮液加入孔状体的孔状系统中，同时对二噁烷和水的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物进行蒸发和汽化而形成微溶于水的抗生素覆层。
6.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的制造方法，其特征在于，抗生素覆层是存在于孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型体和/或致密体上的孔状膜上的孔状体上的。
7.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层通过添加下列至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁和克林霉素-替考拉宁，特别是通过研磨添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和/或水或其混合物而形成。
8.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层是用水或水溶液特别是通过研磨而构成的，添加至少一种下列溶于水的盐的混合物奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素和/或环丙沙星以及至少一种溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐。
9.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，覆层任选地添加易溶于水的庆大霉素、奈替米星、西索米星、丁胺卡那霉素、卡那霉素、克林霉素、妥布霉素、万古霉素、环丙沙星和/或莫西沙星的盐。
10.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，抗生素覆层是存在于可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不可吸收的生物兼容的孔状体上的。
11.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们以成层的孔状颗粒和/或成层的孔状粉末的形态压制成成型体，作为植入体使用或用于植入体。
12.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们是以抗生素成层的孔状颗粒和/或抗生素成层的孔状粉末构成的，作为压制粉末混合物制成成型体的粘合剂。
13.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，用作暂时的或永久的植入体。
14.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，该覆层包含下列微溶于水的盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和/或克林霉素-月桂酸盐。
15.按照权利要求14的一种抗生素覆层的用途，用作植入体的抗生素/抗生素类缓释剂。
全文摘要
本发明描述了孔状体的抗生素覆层及其应用。在非金属孔状体和金属孔状体的孔状系统中，一个覆层至少含有下列一种微溶于水或水环境的抗生素盐类奈替米星－月桂酸盐、奈替米星－肉豆蔻酸盐、奈替米星－十二烷基硫酸盐、西索米星－月桂酸盐、西索米星－肉豆蔻酸盐、西索米星－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－月桂酸盐、庆大霉素－肉豆蔻酸盐、克林霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素－十二烷基硫酸盐、卡那霉素－月桂酸盐、卡那霉素－肉豆蔻酸盐、卡那霉素－十二烷基硫酸盐、妥布霉素－月桂酸盐、妥布霉素－肉豆蔻酸盐、妥布霉素－十二烷基硫酸盐、环丙沙星－肉豆蔻酸盐、万古霉素－十二烷基硫酸盐、万古霉素－月桂酸盐、万古霉素－肉豆蔻酸盐、万古霉素－替考拉宁和克林霉素－替考拉宁。含抗生素覆层的孔状体可以用作植入体。
文档编号A61K31/7056GK1480226SQ0314862
公开日2004年3月10日 申请日期2003年6月23日 优先权日2002年6月21日
发明者S·福格特, M·施纳贝尔劳赫, K－D·库恩, S 福格特, 杀炊 秃, 舛 申请人:贺利氏古萨两合有限公司
技术领域：
本发明涉及一互联孔状体的抗生素覆层以及其制备方法和应用。这种具有抗生素覆层的孔状体在人类医学和兽医学上可以作为植入体用来治疗骨骼缺陷，有时还可以用作治疗软组织缺陷。此外，孔状系统内表面上的抗生素覆层可连续释放抗生素达数天之久，使所治疗的骨骼缺陷和/或软组织缺陷的范围内能有效地防治细菌的感染，尤其是对常用抗生素产生抗药性的那些细菌。
背景技术：
骨骼缺陷在人类医学和兽医学上是比较常见的，特别是由于骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤所引起的骨病。在开放性粉碎性骨折中，往往可观察到骨骼组织的各种感染。治疗这种骨骼缺陷就是通过适宜的植入体来实现的。近些年来，孔状体植入体已经引起人们特别的兴趣，它是根据其化学组成及多孔性对骨骼产生疗效，同时有利周围骨骼组织的生长。问题是在治疗骨骼缺陷时经常遇到骨骼组织有其他微生物感染。骨骼组织的感染按照以前的外科疗法是通过系统或局部的应用适宜的抗生素加以预防和治疗。抗生素的系统应用有时因忽视抗生素的毒性而出现问题。在被感染的组织内或附近，按照相应的外科措施而局部直接应用带来的优点是能够使局部的抗生素达到很高的浓度，以免有害的抗生素浓度达到机体的其他部位。在受细菌感染的地方，这种高浓度的局部抗生素则可进一步杀灭微生物，因此对细菌性感染的治疗是很有效的。特别有利的一面是，如果在细菌感染处有一个有效的抗生素浓度能维持几天乃至数周之久的话，那么抗生素就能深入到受感染的组织，从而杀灭难以达到部位的细菌。细菌感染的软组织缺陷在人类医学和兽医学上乃是经常发生的，抗生素的局部应用以治疗这种感染也备受关注。
迄今为止，将氨基糖苷抗生素和林可胺类(Lincosamid)抗生素的难溶盐类用于制备缓释制剂和抗生素有效植入体的人很少。大家知道，氨基糖苷抗生素是一些极其微溶的盐类，有人对庆大霉素的高级脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为主的微溶盐类进行过描述(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method of production.(庆大霉素及其生产方法)1962年7月16日，US3,091,572)。这方面的例子有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的庆大霉素盐。Jurado Soler等人曾经描述过在水溶液或水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro BertranNeue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung(新型庆大霉素衍生物及其制造方法和含有这些衍生物的抗生素疗效的组成)1974年9月30日，DE24 46 640)。但是这些盐类却有许多缺点，因为它们是一种蜡状的疏水性物质，阻碍了盖仑氏(galenische)医学的应用。此外，还有人在50-80℃的水中从游离碱以及其盐类合成了庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐和脂肪族的硫酸盐(H.Voege，P.Sradler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSchwerlosliche Salze vonAminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerterWirkstoff-Freigabe.(氨基糖苷的难溶盐类以及含有这些盐类的具有缓释作用的物质的构成)1982年12月28日，DE32 48 328)。这些抗生素脂肪酸盐类适合于作注射剂使用。一项较新的开发则是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.(氨基糖苷抗生素的类黄酮磷酸盐类)1986年10月13日，US4,617,293)。有人还对羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单酯的盐类进行过描述。此外，特别优选的是黄烷酮和黄酮的衍生物。这些难溶的盐类可作为缓释制剂使用，例如用于胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally useful，shaped mass of collagen resorbable in the body.(对医学有用的人体可吸收的胶原成形物)1981年9月22日，US4,291,013)。另外，还有人将这些难溶的庆大霉素盐、庆大霉素-Crobefat的盐用于浸渗到人工心脏瓣膜内(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterialendocarditis.(用抗生素浸渗的心脏瓣膜缝合环来防治细菌性心内炎)Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。
人们已认识到在孔状体的孔状系统中，通过用水性抗生素的溶液浸渍孔状体就能产生简单的抗生素/抗生素类的缓释制剂(R.Reiner，W.Kiesing，H.Doering.K.Koester，H.HeideImplantierbares Pharmaka-Depot.(可植入的药物缓释制剂)1978年2月20日，DE28 07 132)。上述溶于水的有效物质的缓释制剂是通过吸附和/或通过扩散过程才能够得到，而这些过程却都依赖于所应用的物质、孔的体积和孔的性质。此外还有可能把微溶于水的抗生素盐类溶解在适宜的有机溶剂内，并以此溶液对成形体进行浸渍。这样在显示有效物质缓慢释放作用的成形体中就产生了有效物的缓释。这方面的例子有Cimbollek和Nies所描述的关于溶解一种微溶于水的庆大霉素盐类的方法及其对覆层的应用(M.Cimbollek，B.NiesSolvent for a sparingly solublegentamicin(微溶的庆大霉素盐类的溶剂)1994年5月4日，US5,679,646)。然而这种以3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4′-甲氧基-黄烷酮-6-磷酸盐为基础的庆大霉素盐类必须在成层之前合成。Kurtz曾经介绍过一个有趣的变型，其中将微溶于水的抗生素盐类在离原处较远的专门的衬垫里相互持续地浸渍一种碱性的庆大霉素盐类、一种多霉素盐类、一种酸性青霉素盐类以及一种头孢霉素盐类而形成的溶液(L.D.KurtzWasserunlosliche biocideAntibiotikasalze(不溶于水的抗生素盐类)1973年11月13日，DE23 01 633)。青霉素和头饱霉素基团构成盐的阴离子成分，而阳离子的氨基糖苷的基团则构成盐的阳离子成分。
对覆层的这个有趣的构想后来再没有人进行过追踪，也没有人再对氨基糖苷抗生素、林可胺类抗生素和糖肽抗生素的其他微溶于水的盐类进行过相关方面的研究。到现在为止尚无报道描述利用作为阴离子基团的脂肪酸的盐类在孔状体中产生抗生素缓释的类似的浸渗方法。
对于微溶于水的以脂肪酸盐类和烷基硫酸盐为基础的成层性质至今再没有人注意了。
总而言之，可以说到目前为止还没有一种方法能在互联的孔状系统的表面上建立抗生素的覆层，这种覆层乃是由奈替米星(Netilmicin)、西索米星(Sisomicin)、卡那霉素(Kanamycin)、丁胺卡那霉素(Amikacin)、万古霉素(Vancomycin)和克林霉素(Clindamicin)的微溶于水的有机盐类构成的，它们在覆层的孔状系统中直接由奈替米星、西索米星、卡那霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素以及克林霉素的溶于水的盐类和溶于水的脂肪酸的盐和/或烷基硫酸的盐合成的。
发明内容
本发明的目的就是要研制一种孔状体的抗生素覆层，使之在水的环境下能连续数天甚至数周之久缓慢释放抗生素。
本发明的目的是通过独立权利要求的必要技术特征来实现的。从属权利要求包括了优选的技术方案。
本发明依据一个惊人的发现，就是奈替米星和西索米星的月桂酸盐(laurates)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfates)是微溶于水的，并且根据它们在非金属和金属表面附着的粘稠度，没有聚合成层物也未必不可以。在这些盐类中，奈替米星和西索米星是抗生素盐类的阳离子部分，而月桂酸以及十二烷基硫酸则是阴离子部分。这些盐类溶解在水的环境中就能缓慢地释放出奈替米星和/或西索米星。以下术语“奈替米星-月桂酸盐”系指奈替米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。而术语“西索米星-月桂酸盐”则指西索米星的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可用同样的方式来理解抗生素的肉豆蔻酸盐(myristates)。奈替米星和西索米星的月桂酸盐溶解在甲醇和乙醇中是有益的。覆层没有聚合的粘合剂就能附着在孔状体的孔状系统的内表面上，并且处于水环境中可以连续释放抗生素。
其次，本发明还依据一个惊人的发现克林霉素同月桂酸或替考拉宁(Teicoplanin)都能形成微溶的盐类，它们在孔状系统中也能构成覆层。这些盐类在溶解时可以缓慢地释放出克林霉素，而在克林霉素-替考拉宁的情况下则释放出两种抗生素来。
本发明另外根据一个发现，就是万古霉素同替考拉宁反应成为一个微溶于水的复合体，该复合体也适合于制造覆层。令人惊奇的是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐均微溶于水。这些盐类也适合制造覆层，而且使万古霉素的盐类在水的环境下缓释有效成分。
本发明还基于一个惊人的发现，就是溶于水的丁胺卡那霉素盐类和卡那霉素盐类可与溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和十二烷基硫酸的溶于水的盐类构成在水中微溶的盐类。术语“丁胺卡那霉素-月桂酸盐”指的是丁胺卡那霉素的一-，二-，三-和四-月桂酸盐。我们可以用同样方法来理解卡那霉素-月桂酸盐。术语“丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-肉豆蔻酸盐”也包含这些抗生素的一-，二-，三-和四-肉豆蔻酸盐。丁胺卡那霉素-月桂酸盐和卡那霉素-月桂酸盐能部分地溶解于二噁烷和水构成的混合物中，还能溶解于四氢呋喃和水构成的混合物中。丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐均能在水的环境中缓释抗生素。
令人惊异的是月桂酸和肉豆蔻酸的庆大霉素盐类具有一种蜡样的稠度，它们能很好地附着在各式各样的非金属和金属的表面上。这些盐类在溶解时可使庆大霉素缓释。术语“庆大霉素-月桂酸盐”是指庆大霉素的一-、二-、三-、四-和五-月桂酸盐。我们可以用同样方式来理解庆大霉素-肉豆蔻酸盐的涵义。
令人惊奇的发现是万古霉素的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐都是微溶于水的，并且能够在表面上形成层。这些盐类可使万古霉素在水的环境中被缓慢释放。
妥布霉素(Tobramycin)的月桂酸盐、肉豆蔻酸盐和十二烷基硫酸盐也能微溶于水，并且也能用来形成层。
根据本发明，至少有下列一种在水中或在水的环境中微溶的抗生素盐类能在非金属的孔状体和/或金属的孔状体的孔状系统中形成覆层奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐和克林霉素-替考拉宁。
按照本发明，首先要有一种水溶液进至孔状体的孔状系统中，这种溶液至少含有一种溶于水的选自下列抗生素的盐奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素和万古霉素，而且在经过干燥步骤之后另有一种易溶于水的盐类即第二种水溶液参加，其为月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐，从而一种微溶于水的抗生素覆层在孔状体的孔状系统中形成。
按照本发明的含意，一系列覆层的步骤都是能够交换的。
按照本发明，进入孔状体的孔状系统中的甲醇溶液或乙醇溶液至少有下列的一种盐奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、克林霉素-月桂酸盐和克林霉素-替考拉宁，而且通过甲醇或乙醇的蒸发或汽化形成一种微溶于水的覆层。
按照本发明，在一个二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中部分地溶解和/或悬浮丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和卡那霉素-十二烷基硫酸盐，这些溶液和/或悬浮液进入孔状体的孔状系统，并且通过蒸发或汽化由二恶烷和水构成的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物而形成一种微溶于水的抗生素覆层。
在孔状体上建立抗生素覆层是适宜的，因为它们在致密体上为孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型物(porsen Formkrpern)和/或孔状膜。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒形态的孔状体的覆层通过添加下列至少一种在水中或在水环境中微溶的抗生素盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐以及克林霉素-替考拉宁，特别是通过研磨，任选添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和/或水或其混合物形成。
有利地是，最好呈孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层用水或水溶液预先处理，通过添加，特别是通过研磨这些粉末和/或颗粒与混合物形成，所述混合物至少含有下列一种溶解于水的盐类奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、万古霉素和至少含有一种溶解于水的月桂酸和/或肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐类。
覆层有时附带含有下列抗生素的易溶于水的盐类也是适宜的庆大霉素、奈替米星、西索米星、丁胺卡那霉素、卡那霉素、克林霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星(Ciproflolxacin)和/或莫西沙星(Moxifloxacin)。
将抗生素覆层建立在可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不吸收的生物兼容的孔状体上均为有利的方式。
此外，本发明的主题是抗生素覆层的成型体，是将覆层的孔状颗粒和/或覆层的孔状粉末压制成成型体，这种成型体可以作植入体使用。
按照本发明，抗生素覆层的孔状颗粒和/或抗生素覆层的孔状粉末可用作粘合剂，通过压制粉状混合物来制造成型体。
按照本发明，将抗生素覆层的成型体用作暂时的和/或永久的植入体。
本发明主要应用下列微溶于水的盐类作为植入体的抗生素/抗生素类的缓释物奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-月桂酸盐。
具体实施例方式
下面通过非限制性实施例1-3对本发明作进一步的说明。
应用正方形的大小为20×20×10mm的可吸收磷酸盐玻璃作为实施例1-3中互联的孔状系统的成型体。该成型体的总孔度为65(体积)％。其中50％为大孔(孔径250-300μm)，15％为微孔(孔径＜100μm)。
实施例1将80mg庆大霉素硫酸盐(Ak 628)溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将75mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物中(溶液2)。在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙里，滴入预先制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后将存在于孔隙中的水通过无水的氯化钙进行干燥分离。随后，将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。再通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例2将80mg克林霉素盐酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将20mg月桂酸钠溶解在1g的水中(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内。最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
实施例3将80mg卡那霉素硫酸盐溶解在1.92克的双蒸馏水内(溶液1)。另将93mg月桂酸钠溶解在1g的50％水-乙醇-混合物里(溶液2)。先在正方形的磷酸盐玻璃的孔隙内滴加预制好的溶液1。试验体将溶液1吸干。然后孔隙内存在的水份通过无水的氯化钙进行干燥分离。随着将准备好的溶液2滴入已经干燥了的磷酸盐玻璃的孔隙内，最后也是通过无水的氯化钙将试体干燥直到质量恒定。
加入的抗生素和月桂酸钠的数量均是测定的重量。
表1
将实施例1-3中成层的成形体中分别放入10ml的泽伦森氏缓冲液(Srensen-Puffer)内，pH7.4，并在37℃下于其中保存12天。每日取样。每次取样后释放的介质均更换新鲜的介质。抗生素类的释放用琼脂扩散试验进行，应用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633作为试验菌，对抑菌圈的直径扫描，最后以专门的软件测定。结果列于表2。在实施例1中，对释放出的庆大霉素作了定量测定。
表2
表3
权利要求
1.一种孔状体的抗生素覆层，其特征在于，在非金属孔状体和/或金属孔状体的孔状系统中引入覆层，覆层由至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类组成，抗生素盐选自奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-替考拉宁。
2.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，首先将一种水溶液加入孔状体的孔状系统中，这种水溶液至少含有下列易溶于水的一种盐奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星，经过干燥步骤后加入第二种溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐类水溶液，从而在孔状体的孔状系统中形成微溶于水的抗生素覆层。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，一系列覆层的步骤都是互换的。
4.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，将一种甲醇溶液或一种乙醇溶液加入孔状体的孔状系统内，这种溶液至少含有下列一种盐奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁和克林霉素-替考拉宁，经过蒸发或汽化甲醇或乙醇，而形成一个微溶于水的抗生素覆层。
5.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，在二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中，使丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和/或卡那霉素-十二烷基硫酸盐部分溶解和/或悬浮，并将这些溶液和/或悬浮液加入孔状体的孔状系统中，同时对二噁烷和水的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物进行蒸发和汽化而形成微溶于水的抗生素覆层。
6.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的制造方法，其特征在于，抗生素覆层是存在于孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型体和/或致密体上的孔状膜上的孔状体上的。
7.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层通过添加下列至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁和克林霉素-替考拉宁，特别是通过研磨添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和/或水或其混合物而形成。
8.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗粒的孔状体的覆层是用水或水溶液特别是通过研磨而构成的，添加至少一种下列溶于水的盐的混合物奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素和/或环丙沙星以及至少一种溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐。
9.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，覆层任选地添加易溶于水的庆大霉素、奈替米星、西索米星、丁胺卡那霉素、卡那霉素、克林霉素、妥布霉素、万古霉素、环丙沙星和/或莫西沙星的盐。
10.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，抗生素覆层是存在于可吸收的孔状体、部分可吸收的孔状体和/或不可吸收的生物兼容的孔状体上的。
11.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们以成层的孔状颗粒和/或成层的孔状粉末的形态压制成成型体，作为植入体使用或用于植入体。
12.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，它们是以抗生素成层的孔状颗粒和/或抗生素成层的孔状粉末构成的，作为压制粉末混合物制成成型体的粘合剂。
13.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的用途，用作暂时的或永久的植入体。
14.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，该覆层包含下列微溶于水的盐类奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和/或克林霉素-月桂酸盐。
15.按照权利要求14的一种抗生素覆层的用途，用作植入体的抗生素/抗生素类缓释剂。
全文摘要
本发明描述了孔状体的抗生素覆层及其应用。在非金属孔状体和金属孔状体的孔状系统中，一个覆层至少含有下列一种微溶于水或水环境的抗生素盐类奈替米星－月桂酸盐、奈替米星－肉豆蔻酸盐、奈替米星－十二烷基硫酸盐、西索米星－月桂酸盐、西索米星－肉豆蔻酸盐、西索米星－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－月桂酸盐、庆大霉素－肉豆蔻酸盐、克林霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素－十二烷基硫酸盐、卡那霉素－月桂酸盐、卡那霉素－肉豆蔻酸盐、卡那霉素－十二烷基硫酸盐、妥布霉素－月桂酸盐、妥布霉素－肉豆蔻酸盐、妥布霉素－十二烷基硫酸盐、环丙沙星－肉豆蔻酸盐、万古霉素－十二烷基硫酸盐、万古霉素－月桂酸盐、万古霉素－肉豆蔻酸盐、万古霉素－替考拉宁和克林霉素－替考拉宁。含抗生素覆层的孔状体可以用作植入体。
文档编号A61K31/7056GK1480226SQ0314862
公开日2004年3月10日 申请日期2003年6月23日 优先权日2002年6月21日
发明者S·福格特, M·施纳贝尔劳赫, K－D·库恩, S 福格特, 杀炊 秃, 舛 申请人:贺利氏古萨两合有限公司
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