一种头孢吡肟抗菌组合药物的制作方法
专利名称：一种头孢吡肟抗菌组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及第四代头孢类抗生素，即一种头孢吡肟(Cefepime)抗菌组合药物。
背景技术：
第四代头孢类抗生素头孢吡肟(Cefepime)的抗菌活性与第三代头孢类抗生素相似，但抗菌谱有了进一步扩大，对G+菌包括金葡菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、腐生葡球菌、肺炎链球菌(包括青霉素MIC为0.1～1.0μg/ml的耐青霉素株)及其他溶血性链球菌等有明显抗菌作用；对G-菌包括假单胞菌、埃希氏大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌、乙酸钙不动杆菌、嗜水气单胞菌、嗜二氧化碳噬细胞菌、枸橼酸菌、空肠弯曲菌、阴道加德纳菌、嗜血杆菌、奈瑟球菌、沙门菌、沙雷菌、志贺菌、耶尔森菌等亦有很好的抗菌作用，对嗜麦芽假单胞菌无效；对厌氧菌包括类杆菌、产气荚膜梭状菌等也有很好的抗菌作用，对脆弱类杆菌和艰难梭状菌无效。
迄今为止，头孢吡肟通常仅以单一成分药物形式使用。自1993年上市以来，随着其临床应用时间的延长，一些原来对其敏感的细菌逐渐产生耐药性。近来临床上发现，许多革兰氏阳性菌和阴性菌对头孢吡肟形成耐药，同时，许多重要病原菌中产生β-内酰胺酶的菌株亦明显增加，引起关注。研究表明，在大多数情况下，细菌耐药是由于其产生的β-内酰胺酶对抗生素的水解作用所致。
发明内容
本发明的目的就是针对现有单一头孢吡肟成分药物对头孢吡肟耐药菌、产β-内酰胺酶菌不敏感、疗效欠佳的缺陷，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢吡肟抗菌组合药物。
本发明药物由头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至1∶0.1。二者按已知的粉针剂或冻干粉针剂制备工艺程序操作制备出成品复方药物；亦可将头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂分别制成粉针剂，临床使用时将二者按配比混合后给药或分别给药在体内起协同抗菌作用。头孢吡肟可以是头孢吡肟内盐，或头孢吡肟盐酸盐，或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂(L-精氨酸、或碳酸钠、或碳酸氢钠等)。而β-内酰胺酶抑制剂可以是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。而克拉维酸衍生物可以是克拉维酸的碱金属盐，例如克拉维酸钾；舒巴坦可以是舒巴坦的碱金属盐，例如舒巴坦钠；他唑巴坦衍生物可以是他唑巴坦的碱金属盐，例如他唑巴坦钠。
经体外试验证明，本发明组合药物比单一头孢吡肟成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1、2和3。
表1各种病原菌对头孢吡肟、克拉维酸及头孢吡肟/
克拉维酸敏感性对比(1∶2)
表2各种病原菌对头孢吡肟、舒巴胆及头孢吡肟/舒巴坦的敏感性对比
表3头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)
表4.小鼠注射给予头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦的急性毒性试验结果
表4是小鼠注射给予头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss统计法计算得到的急性毒性数据。用联合作用系数法的Smyth法或Keplinger法对以上结果进行评价，可计算得头孢吡肟/他唑巴坦的预期LD50＝4.35(g/kg)头孢吡肟/他唑巴坦的K值＝预期LD50/实测LD50＝0.89K值在相加作用范围内，因此可判断头孢吡肟/他唑巴坦钠的急性毒性是其组成成分头孢吡肟和他唑巴坦钠急性毒性的相加作用，而头孢吡肟/他唑巴坦钠的急性毒性效应仅是其组成成分头孢吡肟和他唑巴坦钠急性毒性单独效应的总和，即本发明药物组合物的毒性未增加。
本发明头孢吡肟组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂混合而成的组合药物，故特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效。和单一成分头孢吡肟一样，可用于敏感菌引起的下呼吸道感染(包括肺炎和支气管炎)，泌尿道感染，皮肤及皮肤软组织感染，腹腔感染(包括腹膜炎及胆道感染)，妇产科感染，败血症等。并适用于由上述常见病原体引起的动物的感染，因而也可用于动物感染疾病的治疗。
本发明药物的制备采用的是现有技术，以常规无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于普及。
本发明药物的单位剂量通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射；亦可在临床使用时，将头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂按配比混合后给药或分别给药在体内起协同抗菌作用，其中头孢吡肟每日适当的总剂量为1500-6000毫克，每日二或三次给药。临床用药应注意的是，对青霉素和(或)头孢类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂有过敏史者禁用本品。
总之，由于本发明组合药物中的β-内酰胺酶抑制剂与头孢吡肟混合具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，有利于头孢吡肟稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强头孢吡肟的抗菌活性和抗菌谱，从而有效地解决目前细菌越来越多地对头孢吡肟产生耐药的问题，增强了现有药物头孢吡肟的临床疗效。
具体实施例方式
实施例1在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克与克拉维酸钾5千克(按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例2在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)与克拉维酸钾(按游离酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例3在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例4在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾(按游离酸计)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例5在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例6在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例7在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例8在无菌洁净条件下，将头孢吡肟盐酸盐10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠7.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例9在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例10在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1.25千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例11在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例12在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例13在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例14在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例15在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用舒巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例16在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格0.5g/瓶)2支与注射用舒巴坦钠(规格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例17在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例18在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例19在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例20在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例21在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例22在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克与克拉维酸钾1千克(按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例23在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)与克拉维酸钾(按游离酸计)5千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例24在无菌洁净条件下，将头孢吡肟8千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾1千克(按游离酸计)和L-精氨酸5.8千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例25在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾(按游离酸计)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例26在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和碳酸氢钠2.5千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例27在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠20千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例28在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例29在无菌洁净条件下，将头孢吡肟盐酸盐9千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠3千克(按游离酸计)和碳酸氢钠6.525千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例30在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐8千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸8.5千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例31在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例32在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例33在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例34在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟9千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠3千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例35在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物7千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸5.075千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂7000支。
权利要求
1.一种头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于它由头孢吡肟(Cefepime)与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至1∶0.1。
2.根据权利要求1所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的混合包括临床使用时将头孢吡肟注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂混合后给药或分别给药。
3.根据权利要求1或2所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的头孢吡肟是头孢吡肟内盐，或头孢吡肟盐酸盐，或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂。
4.根据权利要求3所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的附加剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1或2所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸(Clavulanic acid)，或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐；所说的舒巴坦衍生物为舒巴坦的碱金属盐；所说的他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐。
7.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸的碱金属盐为克拉维酸钾。
8.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的舒巴坦的碱金属盐为舒巴坦钠。
9.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的他唑巴坦的碱金属盐为他唑巴坦钠。
全文摘要
本发明头孢吡肟抗菌药物，由头孢吡肟与β－内酰胺酶抑制剂按重量比为1∶2至1∶0.1组成。头孢吡肟为头孢吡肟内盐、或头孢吡肟盐酸盐、或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂(L－精氨酸、或碳酸钠、或碳酸氢钠)；β－内酰胺酶抑制剂可为舒巴坦、或克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如舒巴坦钠、他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时再将头孢吡肟与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明药物亦可用于动物的敏感病原体感染疾病的治疗。本发明中的β－内酰胺酶抑制剂与头孢吡肟组合具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对头孢吡肟产生耐药的问题。
文档编号A61K31/545GK1565456SQ0314886
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月14日 优先权日2003年6月14日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰
技术领域：
本发明涉及第四代头孢类抗生素，即一种头孢吡肟(Cefepime)抗菌组合药物。
背景技术：
第四代头孢类抗生素头孢吡肟(Cefepime)的抗菌活性与第三代头孢类抗生素相似，但抗菌谱有了进一步扩大，对G+菌包括金葡菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、腐生葡球菌、肺炎链球菌(包括青霉素MIC为0.1～1.0μg/ml的耐青霉素株)及其他溶血性链球菌等有明显抗菌作用；对G-菌包括假单胞菌、埃希氏大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌、乙酸钙不动杆菌、嗜水气单胞菌、嗜二氧化碳噬细胞菌、枸橼酸菌、空肠弯曲菌、阴道加德纳菌、嗜血杆菌、奈瑟球菌、沙门菌、沙雷菌、志贺菌、耶尔森菌等亦有很好的抗菌作用，对嗜麦芽假单胞菌无效；对厌氧菌包括类杆菌、产气荚膜梭状菌等也有很好的抗菌作用，对脆弱类杆菌和艰难梭状菌无效。
迄今为止，头孢吡肟通常仅以单一成分药物形式使用。自1993年上市以来，随着其临床应用时间的延长，一些原来对其敏感的细菌逐渐产生耐药性。近来临床上发现，许多革兰氏阳性菌和阴性菌对头孢吡肟形成耐药，同时，许多重要病原菌中产生β-内酰胺酶的菌株亦明显增加，引起关注。研究表明，在大多数情况下，细菌耐药是由于其产生的β-内酰胺酶对抗生素的水解作用所致。
发明内容
本发明的目的就是针对现有单一头孢吡肟成分药物对头孢吡肟耐药菌、产β-内酰胺酶菌不敏感、疗效欠佳的缺陷，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢吡肟抗菌组合药物。
本发明药物由头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至1∶0.1。二者按已知的粉针剂或冻干粉针剂制备工艺程序操作制备出成品复方药物；亦可将头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂分别制成粉针剂，临床使用时将二者按配比混合后给药或分别给药在体内起协同抗菌作用。头孢吡肟可以是头孢吡肟内盐，或头孢吡肟盐酸盐，或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂(L-精氨酸、或碳酸钠、或碳酸氢钠等)。而β-内酰胺酶抑制剂可以是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。而克拉维酸衍生物可以是克拉维酸的碱金属盐，例如克拉维酸钾；舒巴坦可以是舒巴坦的碱金属盐，例如舒巴坦钠；他唑巴坦衍生物可以是他唑巴坦的碱金属盐，例如他唑巴坦钠。
经体外试验证明，本发明组合药物比单一头孢吡肟成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1、2和3。
表1各种病原菌对头孢吡肟、克拉维酸及头孢吡肟/
克拉维酸敏感性对比(1∶2)
表2各种病原菌对头孢吡肟、舒巴胆及头孢吡肟/舒巴坦的敏感性对比
表3头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)
表4.小鼠注射给予头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦的急性毒性试验结果
表4是小鼠注射给予头孢吡肟与头孢吡肟/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss统计法计算得到的急性毒性数据。用联合作用系数法的Smyth法或Keplinger法对以上结果进行评价，可计算得头孢吡肟/他唑巴坦的预期LD50＝4.35(g/kg)头孢吡肟/他唑巴坦的K值＝预期LD50/实测LD50＝0.89K值在相加作用范围内，因此可判断头孢吡肟/他唑巴坦钠的急性毒性是其组成成分头孢吡肟和他唑巴坦钠急性毒性的相加作用，而头孢吡肟/他唑巴坦钠的急性毒性效应仅是其组成成分头孢吡肟和他唑巴坦钠急性毒性单独效应的总和，即本发明药物组合物的毒性未增加。
本发明头孢吡肟组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂混合而成的组合药物，故特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效。和单一成分头孢吡肟一样，可用于敏感菌引起的下呼吸道感染(包括肺炎和支气管炎)，泌尿道感染，皮肤及皮肤软组织感染，腹腔感染(包括腹膜炎及胆道感染)，妇产科感染，败血症等。并适用于由上述常见病原体引起的动物的感染，因而也可用于动物感染疾病的治疗。
本发明药物的制备采用的是现有技术，以常规无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于普及。
本发明药物的单位剂量通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射；亦可在临床使用时，将头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂按配比混合后给药或分别给药在体内起协同抗菌作用，其中头孢吡肟每日适当的总剂量为1500-6000毫克，每日二或三次给药。临床用药应注意的是，对青霉素和(或)头孢类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂有过敏史者禁用本品。
总之，由于本发明组合药物中的β-内酰胺酶抑制剂与头孢吡肟混合具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，有利于头孢吡肟稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强头孢吡肟的抗菌活性和抗菌谱，从而有效地解决目前细菌越来越多地对头孢吡肟产生耐药的问题，增强了现有药物头孢吡肟的临床疗效。
具体实施例方式
实施例1在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克与克拉维酸钾5千克(按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例2在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)与克拉维酸钾(按游离酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例3在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例4在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾(按游离酸计)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例5在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例6在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例7在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例8在无菌洁净条件下，将头孢吡肟盐酸盐10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠7.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例9在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例10在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1.25千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例11在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例12在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例13在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例14在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠5千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例15在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用舒巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例16在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格0.5g/瓶)2支与注射用舒巴坦钠(规格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例17在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例18在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例19在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例20在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例21在无菌洁净条件下，将注射用盐酸头孢吡肟(规格1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例22在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克与克拉维酸钾1千克(按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例23在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)与克拉维酸钾(按游离酸计)5千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例24在无菌洁净条件下，将头孢吡肟8千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾1千克(按游离酸计)和L-精氨酸5.8千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例25在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐10千克(按头孢吡肟计)、克拉维酸钾(按游离酸计)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例26在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠10千克(按游离酸计)和碳酸氢钠2.5千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例27在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠20千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例28在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物5千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例29在无菌洁净条件下，将头孢吡肟盐酸盐9千克(按头孢吡肟计)、舒巴坦钠3千克(按游离酸计)和碳酸氢钠6.525千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例30在无菌洁净条件下，将头孢吡肟内盐8千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸8.5千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例31在无菌洁净条件下，将头孢吡肟10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例32在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠2千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例33在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物10千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠10千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例34在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟9千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠3千克(按游离酸计)和L-精氨酸7.25千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例35在无菌洁净条件下，将盐酸头孢吡肟一水合物7千克(按头孢吡肟计)、他唑巴坦钠1千克(按游离酸计)和L-精氨酸5.075千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂7000支。
权利要求
1.一种头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于它由头孢吡肟(Cefepime)与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢吡肟与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至1∶0.1。
2.根据权利要求1所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的混合包括临床使用时将头孢吡肟注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂混合后给药或分别给药。
3.根据权利要求1或2所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的头孢吡肟是头孢吡肟内盐，或头孢吡肟盐酸盐，或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂。
4.根据权利要求3所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的附加剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1或2所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸(Clavulanic acid)，或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐；所说的舒巴坦衍生物为舒巴坦的碱金属盐；所说的他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐。
7.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸的碱金属盐为克拉维酸钾。
8.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的舒巴坦的碱金属盐为舒巴坦钠。
9.根据权利要求6所述的头孢吡肟抗菌组合药物，其特征在于所说的他唑巴坦的碱金属盐为他唑巴坦钠。
全文摘要
本发明头孢吡肟抗菌药物，由头孢吡肟与β－内酰胺酶抑制剂按重量比为1∶2至1∶0.1组成。头孢吡肟为头孢吡肟内盐、或头孢吡肟盐酸盐、或头孢吡肟盐酸盐水合物，或上述药物之一加附加剂(L－精氨酸、或碳酸钠、或碳酸氢钠)；β－内酰胺酶抑制剂可为舒巴坦、或克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如舒巴坦钠、他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时再将头孢吡肟与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明药物亦可用于动物的敏感病原体感染疾病的治疗。本发明中的β－内酰胺酶抑制剂与头孢吡肟组合具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对头孢吡肟产生耐药的问题。
文档编号A61K31/545GK1565456SQ0314886
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月14日 优先权日2003年6月14日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰
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