被马来酸酐共聚物稳定的含易氧化亲水活性成分的组合物的美容和/或皮肤学应用的制作方法
专利名称：被马来酸酐共聚物稳定的含易氧化亲水活性成分的组合物的美容和/或皮肤学应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在包含水相的生理学可接受的介质中包含至少一种易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物的美容和/或皮肤学的应用。
背景技术：
已知在美容组合物中加入各种活性成分是为了有助于对皮肤和/或毛发进行特定的处理。但是，这些活性成分中的一些在水性介质中表现出不稳定的缺点和与水接触时易分解的缺点，这些活性成分尤其是因为氧化现象而不稳定。因此，它们随着时间的推移会迅速失去其活性，这种不稳定性与所需的作用发生了冲突。
长久以来，因为抗坏血酸或维生素C具有许多有益的性质，所以人们一直在努力试图对其进行配制。抗坏血酸特别是可以刺激结缔组织并且尤其是胶原的合成，增强皮肤组织抵抗外部攻击如紫外线和污染的防卫能力，补偿皮肤维生素E缺乏的情况，去除皮肤色素并且具有抗自由基的作用。最后两种性质使得其成为了抗皮肤老化或预防皮肤老化的美容或皮肤用活性成分的极佳的候选物。不幸地是，因为其化学结构(α-酮内酯)，抗坏血酸对于某些环境参数十分敏感并且特别是对于氧化现象十分敏感。因此，在存在这些参数时并且特别是在存在氧、光或金属离子的情况下，所配制的抗坏血酸一定会迅速分解，例如其分解是温度或某些pH条件下的函数(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STP Pharma，1985，4，281-286)。
因此，现有技术中的一些解决办法一直注重于减少和/或减慢抗坏血酸的分解。
因此，所采取的措施一直是使用化学衍生物形式的抗坏血酸(磷酸抗坏血酸酯镁盐或脂肪酸和抗坏血酸的酯)，但是这些衍生物的生物利用度非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
抗坏血酸对氧的不稳定性可以通过在惰性气氛下使用特定的包装如双室来进行改善，如使用如在US 5 935 584中所公开的包装，或可以通过使用两相的乳剂来进行改善，其中一相是由一种包含抗坏血酸的干粉末所组成的，第二相是液相。这两相的混合要在使用时进行(WO98/43598)。这些办法在考虑成本和制造操作的复杂性时具有一些缺点，并且对应用有严格的限制。
在现有技术中所提供的另一种解决办法是使用高浓度的二醇或多元醇以减少配制物中氧的溶解度，从而保护抗坏血酸(WO 96/24325，EP0 755 674，US 5 981 578)。正如在美国专利US 6 020 367中所公开的那样，在脂质体中可以加入或不加入多元醇。但是，这些方法的缺点是会得到有粘性的配制物，其美容性能难以改善。此外，使用高浓度的化合物还会产生刺激性问题。
抗坏血酸还可以在无水介质中进行配制，如在硅氧烷中配制(US 6194 452)，该无水介质可以在抗坏血酸周围产生一种无水的屏障。该办法的主要缺点是应用时缺乏鲜度。
因此，仍然需要一种特别是在美容领域可使用的组合物，在该组合物中，在氧化介质中不稳定的亲水性活性成分是稳定的，其在应用时令人感到很舒服，在应用后其不会产生任何皮肤刺激性并且其与其制造方法的工业实践中的约束因素可相容。
抗坏血酸能够通过改变脂肪形成而改善再生表皮的脂质分布并且特别是可以增加神经酰胺的合成(J.Invest.Dermatol.，109，1997，第348-355页)。同样，还已经证明抗坏血酸衍生物如磷酸抗坏血酸酯镁盐或抗坏血酸葡萄糖苷也具有这种作用。研究还表明在用抗坏血酸进行处理后，再生表皮的屏障功能得到了改善(EP-1 145 706，EP-1 145 710)。
使用这些衍生物的益处是为了维持并加强皮肤脂质的完整性，从而解决给皮肤增加水分的问题。
除对脂质合成的这种活性外，最近已经证明了抗坏血酸对角质化细胞分化前的作用(Histochem.Cell.Biol.，116(6)，2001，第287-297页)。这种作用可以解决以这种机理进行的角质形成细胞分化的有害作用，角质化细胞的这种分化可以导致鳞屑在皮肤表面上的累积。该现象变更皮肤表面与光之间的相互作用，造成皮肤憔悴和粗糙的外观。
因此，抗坏血酸及其衍生物可被有益的用于对抗皮肤憔悴的肤色并维持皮肤的光泽。
发明内容
本发明的目的是要提供一种包含选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的活性成分的组合物，该组合物在触觉和耐受性方面都表现出了良好的美容性质，在保藏期内不需要任何特别的预防措施，并且其保持了所说活性成分改善皮肤神经酰胺合成和皮肤屏障功能的活性以及改善角质化细胞分化的活性。
申请公司偶然发现，在水性基质中包含着易氧化的活性成分如抗坏血酸的组合物中使用马来酸酐共聚物可能实现上述目的。
就本申请公司所知的知识而言，该类包含马来酸酐单元的聚合物从来没有为了改善易被氧化而分解的亲水性活性成分的稳定性而与该类活性成分合用。尤其是在抗坏血酸的情况下的确没有这样应用过。
因此，本发明的主题是一种组合物用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容和/或皮肤学上的应用，所说的组合物在一种包含水相的生理学上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物。该共聚物是以足以稳定所说易氧化的亲水性活性成分的数量而存在的。优选地，该易氧化的活性成分和该共聚物都存在于水相中。
本发明的另一个主题是一种由至少一种由选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物构成的组合体系(combination)在包含水相的美容组合物中用作促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的物质的应用。
本发明的另一个主题是一种组合物用于对抗皮肤的粗糙度和/或维持和/或改善肤色的光泽度的美容和/或皮肤学应用，所说的组合物在包含水相的生理学上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物。
本发明的另一方面涉及至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的亲水性活性成分以及至少一种马来酸酐共聚物在制备包含水相的用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的皮肤用组合物中的应用。
本发明的另一个主题是一种由至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物构成的组合体系在包含水相的美容组合物中用作对抗皮肤的粗糙度和/或维持和/或改善肤色光泽的物质的应用。
根据本发明，术语“亲水性活性成分”指的是在室温下(25℃)，在水中具有至少0.25％的溶解度的化合物。
根据本发明，术语“易氧化的亲水性活性成分”指的是任何天然或合成来源的能够通过氧化机理而被分解的活性物质。这种氧化现象可以有多种原因，特别是由于存在氧、光或金属离子、高温或某些pH条件而造成的。
在抗坏血酸的衍生物中，作为实例可被非限制性提及的有盐或酯，特别是5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸酯(由Exsmyol以PRO-AA的参考名称进行销售)、磷酸dl-α-生育酚dl-抗坏血酸酯的钾盐(potassium salt of dl-α-tocopheryl dl-ascorbyl phosphate)(由Senju Pharmaceutical以SEPIVITAL EPC的参考名称进行销售)、磷酸抗坏血酸酯镁、磷酸抗坏血酸酯钠(由Roche以Stay-C 50的参考名称进行销售)和抗坏血酸葡萄糖苷(asscorbyl glucoside)(由Hayashibara销售)。
在特别有利的方面中，该易氧化的亲水性活性成分是抗坏血酸。
根据本发明，术语“马来酸酐共聚物”指的是通过一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃，如十八烯、乙烯、异丁烯、二异丁烯或异辛烯、以及苯乙烯的共聚单体的共聚反应所获得的任何聚合物，该马来酸酐共聚单体可以任选地被部分或完全水解。优选使用亲水的聚合物，这也就是说聚合物在水中具有高于或等于2g/l的溶解度。
特别适用于实现本发明的共聚物是通过一种或多种马来酸酐单元的共聚反应而获得的共聚物，其中的马来酸酐单元是被水解的形式并且优选地是碱盐的形式，例如是铵盐、钠盐、钾盐或锂盐的形式。
在本发明有利的方面中，该共聚物具有0.1至1的马来酸酐单元摩尔份数(molar fraction)，更优选具有0.4至0.9的马来酸酐单元摩尔份数。
根据本发明有利的方面，马来酸酐单元当量(equivalent)与该易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.005至10之间变化，并且优选地在0.01至1之间。
马来酸酐共聚物的重均分子量有利地在1 000至500 000之间，并且优选在1 000至50 000之间。
优选使用由苯乙烯和马来酸酐以50/50的比例所形成的共聚物。
可以使用例如由Atofina以SMA1000H的参考名称进行销售的在水中的30％铵盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物或由Atofina以SMA1000HNa的参考名称进行销售的在水中的40％钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物。
该共聚物是以足以产生所需作用的量存在于本发明的组合物中的，即其是以足够溶解该易氧化的亲水性活性成分的数量存在的。相对水相的总重而言，该共聚物优选以0.1至40％重量的浓度存在，特别是以0.1至10％重量的浓度存在。
按照本发明使用的组合物为局部用于皮肤和/或其表面的生长物上，因此其包含生理上可接受的介质，即与皮肤组织如皮肤、头皮、睫毛、眉毛、毛发、指甲和粘膜能相容的介质。这种生理上可接受的介质更特别地是可由水和可存在或不存在的生理上可接受的有机溶剂所组成，其中所说的有机溶剂可选自例如包含1至8个碳原子的低级醇，特别是包含1至6个碳原子的低级醇，如乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇；具有6至80个氧化乙烯单元的聚乙二醇；或多元醇，如丙二醇、异戊二醇、丁二醇、甘油或山梨醇。
当该生理上可接受的介质是水性介质时，其一般具有与皮肤可相容的pH值，其pH优选地为3至9，并且更优选地为3.5至7.5。
本发明的组合物可以以任何通常用于局部应用的药物剂型的形式被提供并且特别是以水溶液或水/醇溶液的形式、水包油(O/W)或油包水(W/O)或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳液的形式、或水性凝胶的形式或用小球制备的脂肪相在水相中的分散体的形式被提供的，其中所说这些小球可以是聚合纳米颗粒(nanoparticles)如纳米球(nanospheres)或纳米囊(nanocapsules)，或可以是离子和/或非离子型的脂质泡囊(脂质体、niosomes、oleosome)。这些组合物按照通常的方法来进行制备。
此外，本发明所用的组合物或多或少可以流动并且可以具有白色或有色膏霜的外观、软膏、乳、洗液、浆液(serum)、糊剂或泡沫状的外观。其可以任选地以气溶胶的形式被应用于皮肤上。它们还可以以固体的形式被提供，例如可以以棒状形式被提供。
当本发明所用的组合物包含油相时，该油相优选地包含至少一种油。它可以另外包含其它的脂肪物质。
作为可用于本发明的组合物中的油可提及的实例有-动物来源的烃油，如全氢化角鲨烯；-植物来源的烃油，如液态的包含4至10个碳原子的脂肪酸的甘油三酸酯，如庚酸或辛酸的甘油三酸酯、或者例如是向日葵油、玉米油、豆油、葫芦油(gound oil)、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏油(apricot oil)、澳洲坚果油(macadamia oil)、arara oil、蓖麻油或鳄梨油、辛酸/癸酸的甘油三酸酯，如由Stéarineries Dubois所销售的那些物质或由Dynamit Nobel以Miglyol 810、812和818的名称所销售的商品、霍霍巴油、或牛油果油(karite butter oil)；-合成的酯或醚，特别是脂肪酸的酯或醚，如式R1COOR2和R1OR2的油，其中R1代表包含8至29个碳原子的脂肪酸的残基并且R2代表包含3至30个碳原子的直链或支链的烃链，如，例如purcellin oil、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-辛基月桂基酯、芥酸2-辛基月桂基酯或异硬脂酸异硬脂基酯；羟基化的酯，如乳酸异硬脂基酯、羟硬脂酸辛基酯、羟硬脂酸辛基月桂基酯、苹果酸二异硬脂基酯、三异鲸蜡醇枸橼酸酯或庚酸酯、脂肪醇的辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，如丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二庚酸酯和二甘醇二异壬酸酯；以及季戊四醇酯，如季戊四醇四异硬脂酸酯；-矿物或合成来源的直链或支链烃，如挥发或不挥发的石蜡油(liquid paraffin)及其衍生物、液体石蜡(liquid petrolatum)、聚癸烯或氢化聚异丁烯，如parleam oil；-具有8至26个碳原子的脂肪醇，如鲸蜡醇、硬脂醇以及它们的混合物(十六/十八烷醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亚油醇(linoleyl alcohol)；-部分包含烃和/或包含硅氧烷的氟化油，如在JP-A-2-295912中所公开的那些；-硅油，如在室温下为液态或糊状的包含直链或环状硅氧烷链的挥发性的或不挥发的聚甲基硅氧烷(PDMS)，特别是环聚二甲基硅氧烷(环甲基硅酮)，如环己硅氧烷；在聚硅氧烷链的末端上包含侧链(pendent)烷基、烷氧基或苯基或烷基、烷氧基或苯基(这些基团包含2至24个碳原子)的聚二甲基硅氧烷；或苯基化的硅氧烷，如苯基三甲基硅氧烷(phenyl trimethicones)、苯基二甲基硅氧烷(phenyldimethicones)、苯基三甲基甲硅烷氧基二苯基硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷、二苯基甲基二苯基三硅氧烷、(2-苯基乙基)三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和聚甲基苯基硅氧烷；-它们的混合物。
在上述油中所列出的“烃油”术语指的是主要包含碳和氢原子并且可以包含或不包含酯、醚、氟化基团、羧酸和/或醇基团的任何油。
在该油相中可以存在的其它脂肪物质有例如包含8至30个碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、月桂酸、棕榈酸以及油酸；蜡，如羊毛脂、蜂蜡、巴西棕榈蜡或小烛树蜡、石蜡或褐煤蜡或微晶蜡、纯地蜡或地蜡、或合成蜡，如聚乙烯蜡或Fischer-Tropsch蜡；硅树脂，如三氟甲基C1-4烷基二甲基硅氧烷和三氟丙基二甲基硅氧烷；和硅氧烷弹性体，如由Shin-Etsu以“KSG”的名称进行销售的产品，由Dow Corning以“Trefil”、“BY29”或“EPSX”的名称进行销售的产品或由GrantIndustries以“Gransil”的名称进行销售的产品。
这些脂肪物质可以由本领域技术人员进行选择以制备出具有所需性质的组合物，例如制备具有所需稠度或质地的组合物。
根据本发明的一个特定实施方案，本发明的组合物是油包水(W/O)或水包油(O/W)乳液。相对于该组合物的总重量而言，在该乳液中油相的比例可以为5至80％重量，并且优选地为5至50％重量。
该乳液一般包含至少一种选自两性乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂或非离子乳化剂的乳化剂，可以只使用一种乳化剂或可以使用乳化剂的混合物，并且可以包含或不包含辅助乳化剂。根据所要获得的乳液(W/O或O/W)来对乳化剂进行适当的选择。以该组合物的总重量为基础，在该组合物中所存在的乳化剂和辅助乳化剂的比例一般为0.3至30％重量，并且优选地为0.5至20％重量。
对于W/O乳液而言，可提及的乳化剂有例如聚二甲基硅氧烷共聚醇，如由Dow Corning以“DC 5225 C”的名称进行销售的环甲基硅酮和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，以及烷基二甲基硅氧烷共聚醇，如由Dow Corning以“Dow Corning 5200 Formulation Aid”的名称进行销售的月桂基甲基硅氧烷共聚醇和由Goldschmidt以AbilEM 90R的名称进行销售的鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇。作为W/O乳液的表面活性剂，还可以使用包含至少一个氧化烯化(oxyalkylenated)基团的交联的固体有机聚硅氧烷弹性体，如根据US-A-5 412 004中实施例3、4和8以及US-A-5 811 487中实施例的方法所获得的那些物质，特别是专利US-A-5 412 004中实施例3(合成实施例)的产物，和如由Shin Etsu以KSG的参考名称进行销售的产品。
对于O/W乳液而言，作为乳化剂可以提及的有例如，非离子乳化剂，如氧化烯化的(更特别地是聚氧乙烯化的)脂肪酸和甘油的酯；氧化烯化的脂肪酸和脱水山梨醇的酯；氧化烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪酸酯；氧乙烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪醇的醚；糖酯，如蔗糖硬脂酸酯；以及它们的混合物，如甘油硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯的混合物。
以公知的方式，本发明的美容或皮肤用组合物还可以包含美容或皮肤学领域常用的一些辅剂，如亲水或亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、香料、填充剂、UV掩蔽剂、杀菌剂、气味吸收剂、着色剂、植物提取物或盐。各种辅剂的数量是本领域的常用数量，例如为组合物总重量的0.01至20％。根据这些辅剂的性质，其可以被加入到脂肪相中、加入到水相和/或加入到脂质球中。
作为可用于本发明的组合物中的填充剂，其可以提及的实例有例如色素、二氧化硅粉末；滑石粉；聚酰胺颗粒并且尤其是那些由Atochem以Orgasol的名称进行销售的产品；聚乙烯粉末；以丙烯酸类共聚物为基础的微球，如那些由Dow Corning以Polytrap的名称进行销售的由乙二醇二甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸月桂基酯共聚物所构成的物质；膨胀粉末(expanded powders)，如空心的微球并且特别是由Kemanord Plast以Expancel的名称进行销售的微球或由Matsumoto以Micropearl F 80 ED的名称进行销售的微球；硅树脂微珠，如由Toshiba Silicone以Tospearl的名称进行销售的产品；以及它们的混合物。相对于该组合物的总重量而言，这些填充剂的存在量可以为0至20％重量，并且优选地为1至10％重量。
根据优选的实施方案，本发明的组合物还可以包含至少一种有机的光照保护剂(photoprotective agent)和/或至少一种无机的光照保护剂，所说的光照保护剂在UV-A和/或UV-B区有效(吸收剂)，可溶解于水或脂中而不溶解于常用的美容溶剂中并且其可以选自如下的物质，在下面标明了其INCI名称对-氨基苯甲酸(PABA)衍生物，特别是PABA、乙基PABA、乙基二羟丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(特别是由ISP以“Escalol 507”的名称进行销售的产品)、甘油基PABA或PEG-25 PABA(由BASF以“Uvinul”的名称进行销售)，水杨酸衍生物，特别是homosalate(由Rona/EM Industries以“Eusolex HMS”的名称进行销售)、水杨酸乙基己基酯(由Haarmannand Reimer以“Neo Heliopan OS”的名称进行销售)、双丙甘醇水杨酸酯(由Scher以“Dipsal”的名称进行销售)、或TEA水杨酸酯(由Haarmann and Reimer以“Neo Heliopan TS”的名称进行销售)，二苯甲酰基甲烷衍生物，特别是丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol 1789”的商标名称进行销售)、或异丙基二苯甲酰基甲烷，肉桂衍生物，特别是甲氧基肉桂酸乙基己基酯(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol MCX”的商标名称进行销售)、甲氧基肉桂酸异丙基酯、甲氧基肉桂酸异戊酯(由Haarmann and Reimer以“NeoHeliopan E 1000”的商标名称进行销售)、桂醚酯、DEA甲氧基肉桂酸酯、二异丙基甲基肉桂酸酯(diisopropyl methyl cinnamate)、或甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，特别是氰双苯丙烯酸辛酯(由BASF以“Uvinul N539”的商标名称进行销售)或2-氰基-3，3-双苯基丙烯酸乙酯(etocrylene)(由BASF以“Uvinul N35”的商标名称进行销售)，二苯甲酮衍生物，特别是二苯甲酮-1(由BASF以“Uvinul 400”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-2(由BASF以“Uvinul D50”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-3或oxybenzone(由BASF以“UvinulM40”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-6(由Norquay以“Helisorb11”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-8(由American Cyanamid以“Sepctra-Sorb UV-24”的商标名称进行销售、二苯甲酮-12、或2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯，苯亚甲基樟脑衍生物，特别是3-苯亚甲基樟脑(由Chimex制造的名为“Mexoryl SD”)、4-甲基亚苄基樟脑(由Merck以“Eusolex6300”的名称进行销售)、或聚丙烯酰氨基甲基亚苄基樟脑(由Chimex制造的名为“Mesoryl SW”)，三嗪衍生物，特别是anisotriazine(由Ciba SpecialtyChemicals以“Tinosorb S”的商标名称进行销售)、乙基己基三嗪酮(由BASF以“Uvinul T150”的商标名称进行销售)、二乙基己基丁酰氨基(butamido)三嗪酮(由Sigma 3V以“Uvasorb HEB”的商标名称进行销售)或2，4，6-三(4′-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，特别是drometrizole trisiloxane(由RhodiaChimie以“Silatrizole”的名称进行销售)或亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚(由Fairmount Chemical以“Mixxim BB/100”的商标名称以固体形式进行销售或由Ciba Specialty Chemicals以“Tinosorb M”的商标名称以在水性分散体中的微粉化的形式进行销售)，邻氨基苯甲酸衍生物，特别是邻氨基苯甲酸薄荷基酯(由Haarmannand Reimer以“Neo Heliopan MA”的商标名称进行销售)，咪唑啉衍生物，特别是乙基己基二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯，亚苄基丙二酸酯衍生物，特别是包含苯亚甲基丙二酸酯官能团的聚硅氧烷(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol SLX”的商标名称进行销售)，以及它们的混合物，无机的光照保护剂选自由包衣或未包衣的金属氧化物所形成的颜料或者纳米颜料(原始颗粒的平均粒度一般为5nm至100nm，优选地为10nm至50nm)，其中所说的金属氧化物如，例如二氧化钛(无定形或结晶形式的金红石和/或锐钛矿)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或二氧化铈纳米颜料，它们均是熟知的UV光照保护剂；常用的涂层剂如矾土和/或硬脂酸铝；由包衣或未包衣的金属氧化物所形成的纳米颜料特别是在专利申请EP 518 772和EP 518 773中进行了公开。
特别优选的有机光照保护剂选自水杨酸乙基己基酯、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、氰双苯丙烯酸辛酯、二苯甲酮-3、4-甲基苯亚甲基樟脑、2，4，6-三(4′-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪、anisotriazine、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰氨基三嗪酮、亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、drometrizole trisiloxane、以及它们的混合物。
本发明组合物中光照保护剂的比例一般为组合物总重量的0.1至20％重量，优选地为0.2至15％重量。
在本发明的另一个有利方面中，所用的组合物还可以包含至少一种对皮肤的屏障功能有作用或可以促进皮肤的润湿的其它活性物质和/或一种脱屑剂。
术语“脱屑剂”指的是能具有如下功能的任何一种化合物-通过促进表皮脱落而直接影响脱屑的物质，如β-羟基酸，特别是水杨酸及其衍生物(包括5-(正-辛酰基)水杨酸)；α-羟基酸，如乙醇酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或扁桃酸；尿素；2，5-二羟苯甲酸；低聚岩藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；或白藜芦醇；-或对脱屑或角质桥粒(corneodesmosomes)分解中所涉及的酶有作用的化合物，其中所说的酶如糖苷酶、角质层胰凝乳蛋白酶(SCCE)、实际上甚至其它蛋白酶(胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶类似物)。可提及的用于无机盐的螯合剂有EDTA；N-酰基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸；氨基磺酸类化合物并且特别是N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)；2-氧代噻唑烷-4-羧酸(procysteine)衍生物；甘氨酸型的α-氨基酸衍生物(如在EP-0 852 949中公开的物质，以及由BASF以TRILON M的商标名称进行销售的甲基甘氨酸二乙酸钠)；蜂蜜；或糖衍生物，如O-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰基葡萄糖胺。
在对皮肤的屏障功能有作用或可促使皮肤润湿的活性物质中，可被提及的有-为了维持角质层的润湿的目的而对皮肤的屏障功能有作用的化合物，或吸留性(occlusive)化合物，特别是神经酰胺、以类鞘氨醇(sphingoid)为基础的化合物、卵磷脂、鞘糖脂、磷脂类、胆固醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇或菜油甾醇)、必需脂肪酸、1，2-二酰基甘油、苯并二氢吡喃-4-酮、五环三萜，如乌索酸、液体石蜡和羊毛脂；-或直接增加角质层水含量的化合物，如threalose及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二醇、sodium pidolate、丝氨酸、木糖醇、乳酸钠、甘油聚丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、脱乙酰壳多糖、低聚糖和多糖、环状碳酸酯、N-月桂酰基吡咯烷酮羧酸和N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；-或可激活皮脂腺的化合物，如甾族衍生物(包括DHEA)和维生素D及其衍生物。
本发明的组合物可被用于皮肤或粘膜上。因此，其可以为了促进神经酰胺的合成和/或改善皮肤或粘膜的屏障功能的目的而被用于护理方法中，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤或粘膜上。
本发明还涉及一种为了维持肤色的光泽和/或预防和/或处理皮肤的粗糙度的目的而进行的美容护理方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤上。
本发明还涉及一种使皮肤或粘膜润湿的美容方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤或粘膜上。
本发明的另一方面涉及一种对干燥皮肤的美容护理方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤上。
具体实施方案用下面的实施例来对本发明进行举例说明，但是这些实施例并不是要对本发明在任何程度上进行限制。化合物，取决于其所处的位置，以化学名称或CTFA(国际美容成分词典和手册(InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook))名称被列出。
实施例实施例1加速储存试验本试验的目的是要研究在45℃下储存两个月后，易氧化亲水性活性成分的分解作用。按照下表制备出各种溶液以及其组合物。
表I
用8.9mol/l KOH将所有溶液的pH值调至6。
给出了作为活性物质的聚合物的百分比。
聚合物1在水中的30％铵盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物，由Atofina以SMA1000H的参考名称进行销售。
聚合物1钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物，由Atofina以SMA1000HNa的参考名称进行销售。
分解度是用下面的比例来进行测量的(C0-C2个月)/C0C0是抗坏血酸在上表所表示的条件下t＝0时的浓度，C2个月是在上表所表示的条件下抗坏血酸在t＝2个月时的浓度。
抗坏血酸的浓度是通过HPLC技术(LaChrom Merck系统)来进行测定的。分析条件如下柱Lichrosphere100 RP18(250mm)洗脱剂0.1M磷酸盐缓冲液，pH 2.1流速1ml/min在257nm下进行检测。
对样品进行稀释，以使得抗坏血酸的浓度在0.05至1mg/ml之间。
所得结果被列于表II中
表II
从表II中发现，与对照相比，在存在本发明的聚合物1和聚合物2的条件下，即使在存在大气氧的条件下，5或15％浓度抗坏血酸的稳定性也可以得到改善。
因为所述的聚合物是亲水的，所以可以向水性抗坏血酸溶液中加入足够数量的该聚合物以稳定抗坏血酸。
实施例2本发明组合物对角质化细胞分化的作用方法的原理主要是要评估抗坏血酸和本发明共聚物的组合体系对角质化细胞分化的作用，该评估是通过测定所培养的人表皮角质化细胞中转谷氨酰胺酶(TGk)的活性来进行的。TGk是角质化细胞末期分化的标记以及角质化膜(角质细胞)形成的标记。
将所用的第3代人表皮角质化细胞以每孔10 000个细胞的密度接种于96孔平板中，并在完全SFM介质(Gibco 170005034，EGF和垂体浸膏)中进行培养的。在预培养24小时后，使该细胞与该产品(以30μM进行试验)接触48小时。随后对该细胞进行洗涤，然后用超声在冰上在Tris/EDTA，pH 8，缓冲液中进行处理。在存在Triton X100的条件下对膜的酶进行提取。通过在2μCi/ml的终浓度下测定所添加的氚化的腐胺与酪蛋白的共价结合来对TGk活性进行定量测定。用包含1mM腐胺的20％的三氟醋酸来对酪蛋白进行沉淀。收集过滤器和Skatron收获器上的沉淀物。将该沉淀物用包含0.1mM腐胺和乙醇的5％的TCA介质进行洗涤。用液体闪烁来对该干燥的过滤器进行计数。用Dc蛋白测定试剂盒(BioRad)对各样品上的蛋白进行定量测定。用μg蛋白来对TGk活性进行报告。
用视黄醇(10-6M)和缺乏钙的介质作为用于抗分化作用的参比。
用Dunnett多重比较试验通过方差分析(ANOVA)对各组间的结果进行比较。
结果结果表明抗坏血酸和在水中40％钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐共聚物的组合体系可以显著增加存在于角质化细胞培养物中的TGk活性，因此可以增加角质化细胞的分化前(prodifferentiating)活性。此外，这种化合物在试验条件下没有产生任何细胞毒性。
实施例3本发明的组合物对表皮神经酰胺合成的作用方案本研究是用体外培养7天后的重组表皮进行的。
在使用本发明的抗坏血酸和共聚物的组合体系前，将重组的表皮用14C醋酸盐(2μCi/ml)培养过夜以在与该组合体系进行接触期间对表皮脂质的合成进行监测和定量。
在培养的第8天和14天加入试验溶液。
抗坏血酸的浓度为50μg/ml。
脂质的分析在培养的末期，将表皮同等物从胶原支持体上分离下来。
根据M.Ponec(1991，Adv.Lipid Res.，2483-117)所描述的方案来完成用HPTLC(高效薄层色谱法)进行的表皮脂质的提取和分析。
随后，将HPTLC板与照相胶片膜相接触，用光密度计对放射自显影进行分析。
这种方法使其可以对主要的极性神经酰胺进行定量。
结果结果表明本发明的抗坏血酸和共聚物的组合体系可以增加对表皮的屏障功能起作用的神经酰胺的合成。
实施例4O/W流体用本领域技术人员常用的方法来制备如下的组合物。
A相甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 2g
硬脂醇和十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚 2g环己硅氧烷 10g对羟基苯甲酸丙酯0.1g杏仁油 6gShorea robusta seed butter 2gB相水 13.85g对羟基苯甲酸甲酯0.5gPEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯2gC相抗坏血酸5g氢氧化钾(50％溶液) 3g苯乙烯/马来酸酐共聚物，在水中40％的钠盐(SMA 1000HNa，Atofina) 2.5g水 39.5gD相聚丙烯酰胺和C13-14异构烷烃和月桂基聚氧乙烯(7)醚 1g黄原胶 0.25g二葡萄糖酸洗必太0.05g水 10.5g得到一种柔软新鲜的流体，该流体可以通过更好的润湿而改善皮肤的外观，并且在该流体中的抗坏血酸具有良好的稳定性。
实施例5O/W保湿霜用本领域技术人员常用的方法来制备如下的组合物。
A相甘油硬脂酸酯(和)PEG-100硬脂酸酯 2.1gPolysorbate 60 0.9g鲸蜡醇 2.6g氢化聚异丁烯12g环甲基硅酮 8gB相水 57.8g
甘油2g抗坏血酸5g氢氧化钾(50％溶液) 3g苯乙烯/马来酸酐共聚物，在水中40％的钠盐(SMA 1000HNA，Atofina) 2.5g黄原胶 0.1gCarbomer0.4gC相三乙醇胺0.3g水 3g防腐剂 0.3g得到一种柔软新鲜的流体，该流体可以通过更好的保湿而改善皮肤的外观，并且在该流体中抗坏血酸具有良好的稳定性。
权利要求
1.组合物用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
2.组合物用于维持和/或改善肤色的光泽的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
3.组合物用于预防和/或对抗皮肤的粗糙度的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
4.至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物用于制备包含水相的皮肤用组合物的应用，其中所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体，所说的皮肤用组合物旨在用于促进表皮神经酰胺的合成和/或改善皮肤的屏障功能。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的应用，其特征在于所说的亲水性活性成分选自抗坏血酸衍生物，如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸酯、磷酸d1-α-生育酚d1-抗坏血酸酯钾盐、磷酸抗坏血酸酯镁、磷酸抗坏血酸酯钠和抗坏血酸葡萄糖苷。
6.根据权利要求1至4中任意一项所述的应用，其特征在于所说的易氧化的亲水性活性成分是抗坏血酸。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用，其特征在于所说的共聚物的马来酸酐单元是水解的形式和碱盐的形式。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的应用，其特征在于所说的易氧化的活性成分和共聚物都在水相中。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物中马来酸酐单元的摩尔份数在0.1至1之间。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所说共聚物中马来酸酐单元的摩尔份数在0.4至0.9之间。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是苯乙烯和马来酸酐按50/50的比例的共聚物。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是苯乙烯和马来酸酐按50/50的比例以铵或钠盐的形式的共聚物。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的应用，其特征在于马来酸酐单元当量与易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.005至10之间。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于马来酸酐单元当量与易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.01至1之间。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是以所说水相重量的0.1至40％重量的浓度存在的。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于所说共聚物是以所说水相重量的0.1至10％重量的浓度存在的。
17.根据权利要求1至16中任意一项所述的应用，其特征在于所说的组合物还另外包含至少一种对皮肤的屏障功能有作用或促进皮肤润湿的其它活性物质和/或一种脱屑剂。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于所说的对皮肤的屏障功能有作用的物质或促进皮肤润湿的物质选自神经酰胺、以类鞘氨醇为基础的化合物、卵磷脂、鞘糖脂、磷脂类、胆固醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇或菜油甾醇)、必需脂肪酸、1，2-二酰基甘油、苯并二氢吡喃-4-酮、五环三萜，如乌索酸、液体石蜡、羊毛脂、threalose及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二醇、sodium pidolate、丝氨酸、木糖醇、乳酸钠、甘油聚丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、脱乙酰壳多糖、低聚糖和多糖、环状碳酸酯、N-月桂酰基吡咯烷酮羧酸、N-α-苯甲酰基-L-精氨酸、DHEA和甾族衍生物、以及维生素D及其衍生物。
19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于所说的脱屑剂选自β-羟基酸；α-羟基酸；尿素；2，5-二羟苯甲酸；低聚岩藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；白藜芦醇；EDTA；N-酰基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸；氨基磺酸类化合物；2-氧代噻唑烷-4-羧酸(procysteine)衍生物；甘氨酸型的α-氨基酸衍生物；蜂蜜；或糖衍生物。
20.维持和/或改善肤色的光泽的美容护理方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
21.润湿皮肤的美容护理方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
22.处理干燥皮肤的美容方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
全文摘要
本发明涉及组合物用于促进表皮神经酰胺的合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容和/或皮肤学应用，所说组合物在包含水相的生理学可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。本发明还涉及润湿皮肤的美容方法，该方法包括向皮肤上使用如上所定义的组合物。
文档编号A61K9/113GK1535670SQ0314943
公开日2004年10月13日 申请日期2003年6月19日 优先权日2002年6月20日
发明者B·比亚特里, B 比亚特里 申请人:莱雅公司
技术领域：
本发明涉及一种在包含水相的生理学可接受的介质中包含至少一种易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物的美容和/或皮肤学的应用。
背景技术：
已知在美容组合物中加入各种活性成分是为了有助于对皮肤和/或毛发进行特定的处理。但是，这些活性成分中的一些在水性介质中表现出不稳定的缺点和与水接触时易分解的缺点，这些活性成分尤其是因为氧化现象而不稳定。因此，它们随着时间的推移会迅速失去其活性，这种不稳定性与所需的作用发生了冲突。
长久以来，因为抗坏血酸或维生素C具有许多有益的性质，所以人们一直在努力试图对其进行配制。抗坏血酸特别是可以刺激结缔组织并且尤其是胶原的合成，增强皮肤组织抵抗外部攻击如紫外线和污染的防卫能力，补偿皮肤维生素E缺乏的情况，去除皮肤色素并且具有抗自由基的作用。最后两种性质使得其成为了抗皮肤老化或预防皮肤老化的美容或皮肤用活性成分的极佳的候选物。不幸地是，因为其化学结构(α-酮内酯)，抗坏血酸对于某些环境参数十分敏感并且特别是对于氧化现象十分敏感。因此，在存在这些参数时并且特别是在存在氧、光或金属离子的情况下，所配制的抗坏血酸一定会迅速分解，例如其分解是温度或某些pH条件下的函数(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STP Pharma，1985，4，281-286)。
因此，现有技术中的一些解决办法一直注重于减少和/或减慢抗坏血酸的分解。
因此，所采取的措施一直是使用化学衍生物形式的抗坏血酸(磷酸抗坏血酸酯镁盐或脂肪酸和抗坏血酸的酯)，但是这些衍生物的生物利用度非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
抗坏血酸对氧的不稳定性可以通过在惰性气氛下使用特定的包装如双室来进行改善，如使用如在US 5 935 584中所公开的包装，或可以通过使用两相的乳剂来进行改善，其中一相是由一种包含抗坏血酸的干粉末所组成的，第二相是液相。这两相的混合要在使用时进行(WO98/43598)。这些办法在考虑成本和制造操作的复杂性时具有一些缺点，并且对应用有严格的限制。
在现有技术中所提供的另一种解决办法是使用高浓度的二醇或多元醇以减少配制物中氧的溶解度，从而保护抗坏血酸(WO 96/24325，EP0 755 674，US 5 981 578)。正如在美国专利US 6 020 367中所公开的那样，在脂质体中可以加入或不加入多元醇。但是，这些方法的缺点是会得到有粘性的配制物，其美容性能难以改善。此外，使用高浓度的化合物还会产生刺激性问题。
抗坏血酸还可以在无水介质中进行配制，如在硅氧烷中配制(US 6194 452)，该无水介质可以在抗坏血酸周围产生一种无水的屏障。该办法的主要缺点是应用时缺乏鲜度。
因此，仍然需要一种特别是在美容领域可使用的组合物，在该组合物中，在氧化介质中不稳定的亲水性活性成分是稳定的，其在应用时令人感到很舒服，在应用后其不会产生任何皮肤刺激性并且其与其制造方法的工业实践中的约束因素可相容。
抗坏血酸能够通过改变脂肪形成而改善再生表皮的脂质分布并且特别是可以增加神经酰胺的合成(J.Invest.Dermatol.，109，1997，第348-355页)。同样，还已经证明抗坏血酸衍生物如磷酸抗坏血酸酯镁盐或抗坏血酸葡萄糖苷也具有这种作用。研究还表明在用抗坏血酸进行处理后，再生表皮的屏障功能得到了改善(EP-1 145 706，EP-1 145 710)。
使用这些衍生物的益处是为了维持并加强皮肤脂质的完整性，从而解决给皮肤增加水分的问题。
除对脂质合成的这种活性外，最近已经证明了抗坏血酸对角质化细胞分化前的作用(Histochem.Cell.Biol.，116(6)，2001，第287-297页)。这种作用可以解决以这种机理进行的角质形成细胞分化的有害作用，角质化细胞的这种分化可以导致鳞屑在皮肤表面上的累积。该现象变更皮肤表面与光之间的相互作用，造成皮肤憔悴和粗糙的外观。
因此，抗坏血酸及其衍生物可被有益的用于对抗皮肤憔悴的肤色并维持皮肤的光泽。
发明内容
本发明的目的是要提供一种包含选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的活性成分的组合物，该组合物在触觉和耐受性方面都表现出了良好的美容性质，在保藏期内不需要任何特别的预防措施，并且其保持了所说活性成分改善皮肤神经酰胺合成和皮肤屏障功能的活性以及改善角质化细胞分化的活性。
申请公司偶然发现，在水性基质中包含着易氧化的活性成分如抗坏血酸的组合物中使用马来酸酐共聚物可能实现上述目的。
就本申请公司所知的知识而言，该类包含马来酸酐单元的聚合物从来没有为了改善易被氧化而分解的亲水性活性成分的稳定性而与该类活性成分合用。尤其是在抗坏血酸的情况下的确没有这样应用过。
因此，本发明的主题是一种组合物用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容和/或皮肤学上的应用，所说的组合物在一种包含水相的生理学上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物。该共聚物是以足以稳定所说易氧化的亲水性活性成分的数量而存在的。优选地，该易氧化的活性成分和该共聚物都存在于水相中。
本发明的另一个主题是一种由至少一种由选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物构成的组合体系(combination)在包含水相的美容组合物中用作促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的物质的应用。
本发明的另一个主题是一种组合物用于对抗皮肤的粗糙度和/或维持和/或改善肤色的光泽度的美容和/或皮肤学应用，所说的组合物在包含水相的生理学上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物。
本发明的另一方面涉及至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的亲水性活性成分以及至少一种马来酸酐共聚物在制备包含水相的用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的皮肤用组合物中的应用。
本发明的另一个主题是一种由至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物构成的组合体系在包含水相的美容组合物中用作对抗皮肤的粗糙度和/或维持和/或改善肤色光泽的物质的应用。
根据本发明，术语“亲水性活性成分”指的是在室温下(25℃)，在水中具有至少0.25％的溶解度的化合物。
根据本发明，术语“易氧化的亲水性活性成分”指的是任何天然或合成来源的能够通过氧化机理而被分解的活性物质。这种氧化现象可以有多种原因，特别是由于存在氧、光或金属离子、高温或某些pH条件而造成的。
在抗坏血酸的衍生物中，作为实例可被非限制性提及的有盐或酯，特别是5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸酯(由Exsmyol以PRO-AA的参考名称进行销售)、磷酸dl-α-生育酚dl-抗坏血酸酯的钾盐(potassium salt of dl-α-tocopheryl dl-ascorbyl phosphate)(由Senju Pharmaceutical以SEPIVITAL EPC的参考名称进行销售)、磷酸抗坏血酸酯镁、磷酸抗坏血酸酯钠(由Roche以Stay-C 50的参考名称进行销售)和抗坏血酸葡萄糖苷(asscorbyl glucoside)(由Hayashibara销售)。
在特别有利的方面中，该易氧化的亲水性活性成分是抗坏血酸。
根据本发明，术语“马来酸酐共聚物”指的是通过一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃，如十八烯、乙烯、异丁烯、二异丁烯或异辛烯、以及苯乙烯的共聚单体的共聚反应所获得的任何聚合物，该马来酸酐共聚单体可以任选地被部分或完全水解。优选使用亲水的聚合物，这也就是说聚合物在水中具有高于或等于2g/l的溶解度。
特别适用于实现本发明的共聚物是通过一种或多种马来酸酐单元的共聚反应而获得的共聚物，其中的马来酸酐单元是被水解的形式并且优选地是碱盐的形式，例如是铵盐、钠盐、钾盐或锂盐的形式。
在本发明有利的方面中，该共聚物具有0.1至1的马来酸酐单元摩尔份数(molar fraction)，更优选具有0.4至0.9的马来酸酐单元摩尔份数。
根据本发明有利的方面，马来酸酐单元当量(equivalent)与该易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.005至10之间变化，并且优选地在0.01至1之间。
马来酸酐共聚物的重均分子量有利地在1 000至500 000之间，并且优选在1 000至50 000之间。
优选使用由苯乙烯和马来酸酐以50/50的比例所形成的共聚物。
可以使用例如由Atofina以SMA1000H的参考名称进行销售的在水中的30％铵盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物或由Atofina以SMA1000HNa的参考名称进行销售的在水中的40％钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物。
该共聚物是以足以产生所需作用的量存在于本发明的组合物中的，即其是以足够溶解该易氧化的亲水性活性成分的数量存在的。相对水相的总重而言，该共聚物优选以0.1至40％重量的浓度存在，特别是以0.1至10％重量的浓度存在。
按照本发明使用的组合物为局部用于皮肤和/或其表面的生长物上，因此其包含生理上可接受的介质，即与皮肤组织如皮肤、头皮、睫毛、眉毛、毛发、指甲和粘膜能相容的介质。这种生理上可接受的介质更特别地是可由水和可存在或不存在的生理上可接受的有机溶剂所组成，其中所说的有机溶剂可选自例如包含1至8个碳原子的低级醇，特别是包含1至6个碳原子的低级醇，如乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇；具有6至80个氧化乙烯单元的聚乙二醇；或多元醇，如丙二醇、异戊二醇、丁二醇、甘油或山梨醇。
当该生理上可接受的介质是水性介质时，其一般具有与皮肤可相容的pH值，其pH优选地为3至9，并且更优选地为3.5至7.5。
本发明的组合物可以以任何通常用于局部应用的药物剂型的形式被提供并且特别是以水溶液或水/醇溶液的形式、水包油(O/W)或油包水(W/O)或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳液的形式、或水性凝胶的形式或用小球制备的脂肪相在水相中的分散体的形式被提供的，其中所说这些小球可以是聚合纳米颗粒(nanoparticles)如纳米球(nanospheres)或纳米囊(nanocapsules)，或可以是离子和/或非离子型的脂质泡囊(脂质体、niosomes、oleosome)。这些组合物按照通常的方法来进行制备。
此外，本发明所用的组合物或多或少可以流动并且可以具有白色或有色膏霜的外观、软膏、乳、洗液、浆液(serum)、糊剂或泡沫状的外观。其可以任选地以气溶胶的形式被应用于皮肤上。它们还可以以固体的形式被提供，例如可以以棒状形式被提供。
当本发明所用的组合物包含油相时，该油相优选地包含至少一种油。它可以另外包含其它的脂肪物质。
作为可用于本发明的组合物中的油可提及的实例有-动物来源的烃油，如全氢化角鲨烯；-植物来源的烃油，如液态的包含4至10个碳原子的脂肪酸的甘油三酸酯，如庚酸或辛酸的甘油三酸酯、或者例如是向日葵油、玉米油、豆油、葫芦油(gound oil)、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏油(apricot oil)、澳洲坚果油(macadamia oil)、arara oil、蓖麻油或鳄梨油、辛酸/癸酸的甘油三酸酯，如由Stéarineries Dubois所销售的那些物质或由Dynamit Nobel以Miglyol 810、812和818的名称所销售的商品、霍霍巴油、或牛油果油(karite butter oil)；-合成的酯或醚，特别是脂肪酸的酯或醚，如式R1COOR2和R1OR2的油，其中R1代表包含8至29个碳原子的脂肪酸的残基并且R2代表包含3至30个碳原子的直链或支链的烃链，如，例如purcellin oil、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-辛基月桂基酯、芥酸2-辛基月桂基酯或异硬脂酸异硬脂基酯；羟基化的酯，如乳酸异硬脂基酯、羟硬脂酸辛基酯、羟硬脂酸辛基月桂基酯、苹果酸二异硬脂基酯、三异鲸蜡醇枸橼酸酯或庚酸酯、脂肪醇的辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，如丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二庚酸酯和二甘醇二异壬酸酯；以及季戊四醇酯，如季戊四醇四异硬脂酸酯；-矿物或合成来源的直链或支链烃，如挥发或不挥发的石蜡油(liquid paraffin)及其衍生物、液体石蜡(liquid petrolatum)、聚癸烯或氢化聚异丁烯，如parleam oil；-具有8至26个碳原子的脂肪醇，如鲸蜡醇、硬脂醇以及它们的混合物(十六/十八烷醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亚油醇(linoleyl alcohol)；-部分包含烃和/或包含硅氧烷的氟化油，如在JP-A-2-295912中所公开的那些；-硅油，如在室温下为液态或糊状的包含直链或环状硅氧烷链的挥发性的或不挥发的聚甲基硅氧烷(PDMS)，特别是环聚二甲基硅氧烷(环甲基硅酮)，如环己硅氧烷；在聚硅氧烷链的末端上包含侧链(pendent)烷基、烷氧基或苯基或烷基、烷氧基或苯基(这些基团包含2至24个碳原子)的聚二甲基硅氧烷；或苯基化的硅氧烷，如苯基三甲基硅氧烷(phenyl trimethicones)、苯基二甲基硅氧烷(phenyldimethicones)、苯基三甲基甲硅烷氧基二苯基硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷、二苯基甲基二苯基三硅氧烷、(2-苯基乙基)三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和聚甲基苯基硅氧烷；-它们的混合物。
在上述油中所列出的“烃油”术语指的是主要包含碳和氢原子并且可以包含或不包含酯、醚、氟化基团、羧酸和/或醇基团的任何油。
在该油相中可以存在的其它脂肪物质有例如包含8至30个碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、月桂酸、棕榈酸以及油酸；蜡，如羊毛脂、蜂蜡、巴西棕榈蜡或小烛树蜡、石蜡或褐煤蜡或微晶蜡、纯地蜡或地蜡、或合成蜡，如聚乙烯蜡或Fischer-Tropsch蜡；硅树脂，如三氟甲基C1-4烷基二甲基硅氧烷和三氟丙基二甲基硅氧烷；和硅氧烷弹性体，如由Shin-Etsu以“KSG”的名称进行销售的产品，由Dow Corning以“Trefil”、“BY29”或“EPSX”的名称进行销售的产品或由GrantIndustries以“Gransil”的名称进行销售的产品。
这些脂肪物质可以由本领域技术人员进行选择以制备出具有所需性质的组合物，例如制备具有所需稠度或质地的组合物。
根据本发明的一个特定实施方案，本发明的组合物是油包水(W/O)或水包油(O/W)乳液。相对于该组合物的总重量而言，在该乳液中油相的比例可以为5至80％重量，并且优选地为5至50％重量。
该乳液一般包含至少一种选自两性乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂或非离子乳化剂的乳化剂，可以只使用一种乳化剂或可以使用乳化剂的混合物，并且可以包含或不包含辅助乳化剂。根据所要获得的乳液(W/O或O/W)来对乳化剂进行适当的选择。以该组合物的总重量为基础，在该组合物中所存在的乳化剂和辅助乳化剂的比例一般为0.3至30％重量，并且优选地为0.5至20％重量。
对于W/O乳液而言，可提及的乳化剂有例如聚二甲基硅氧烷共聚醇，如由Dow Corning以“DC 5225 C”的名称进行销售的环甲基硅酮和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，以及烷基二甲基硅氧烷共聚醇，如由Dow Corning以“Dow Corning 5200 Formulation Aid”的名称进行销售的月桂基甲基硅氧烷共聚醇和由Goldschmidt以AbilEM 90R的名称进行销售的鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇。作为W/O乳液的表面活性剂，还可以使用包含至少一个氧化烯化(oxyalkylenated)基团的交联的固体有机聚硅氧烷弹性体，如根据US-A-5 412 004中实施例3、4和8以及US-A-5 811 487中实施例的方法所获得的那些物质，特别是专利US-A-5 412 004中实施例3(合成实施例)的产物，和如由Shin Etsu以KSG的参考名称进行销售的产品。
对于O/W乳液而言，作为乳化剂可以提及的有例如，非离子乳化剂，如氧化烯化的(更特别地是聚氧乙烯化的)脂肪酸和甘油的酯；氧化烯化的脂肪酸和脱水山梨醇的酯；氧化烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪酸酯；氧乙烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪醇的醚；糖酯，如蔗糖硬脂酸酯；以及它们的混合物，如甘油硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯的混合物。
以公知的方式，本发明的美容或皮肤用组合物还可以包含美容或皮肤学领域常用的一些辅剂，如亲水或亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、香料、填充剂、UV掩蔽剂、杀菌剂、气味吸收剂、着色剂、植物提取物或盐。各种辅剂的数量是本领域的常用数量，例如为组合物总重量的0.01至20％。根据这些辅剂的性质，其可以被加入到脂肪相中、加入到水相和/或加入到脂质球中。
作为可用于本发明的组合物中的填充剂，其可以提及的实例有例如色素、二氧化硅粉末；滑石粉；聚酰胺颗粒并且尤其是那些由Atochem以Orgasol的名称进行销售的产品；聚乙烯粉末；以丙烯酸类共聚物为基础的微球，如那些由Dow Corning以Polytrap的名称进行销售的由乙二醇二甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸月桂基酯共聚物所构成的物质；膨胀粉末(expanded powders)，如空心的微球并且特别是由Kemanord Plast以Expancel的名称进行销售的微球或由Matsumoto以Micropearl F 80 ED的名称进行销售的微球；硅树脂微珠，如由Toshiba Silicone以Tospearl的名称进行销售的产品；以及它们的混合物。相对于该组合物的总重量而言，这些填充剂的存在量可以为0至20％重量，并且优选地为1至10％重量。
根据优选的实施方案，本发明的组合物还可以包含至少一种有机的光照保护剂(photoprotective agent)和/或至少一种无机的光照保护剂，所说的光照保护剂在UV-A和/或UV-B区有效(吸收剂)，可溶解于水或脂中而不溶解于常用的美容溶剂中并且其可以选自如下的物质，在下面标明了其INCI名称对-氨基苯甲酸(PABA)衍生物，特别是PABA、乙基PABA、乙基二羟丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(特别是由ISP以“Escalol 507”的名称进行销售的产品)、甘油基PABA或PEG-25 PABA(由BASF以“Uvinul”的名称进行销售)，水杨酸衍生物，特别是homosalate(由Rona/EM Industries以“Eusolex HMS”的名称进行销售)、水杨酸乙基己基酯(由Haarmannand Reimer以“Neo Heliopan OS”的名称进行销售)、双丙甘醇水杨酸酯(由Scher以“Dipsal”的名称进行销售)、或TEA水杨酸酯(由Haarmann and Reimer以“Neo Heliopan TS”的名称进行销售)，二苯甲酰基甲烷衍生物，特别是丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol 1789”的商标名称进行销售)、或异丙基二苯甲酰基甲烷，肉桂衍生物，特别是甲氧基肉桂酸乙基己基酯(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol MCX”的商标名称进行销售)、甲氧基肉桂酸异丙基酯、甲氧基肉桂酸异戊酯(由Haarmann and Reimer以“NeoHeliopan E 1000”的商标名称进行销售)、桂醚酯、DEA甲氧基肉桂酸酯、二异丙基甲基肉桂酸酯(diisopropyl methyl cinnamate)、或甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，特别是氰双苯丙烯酸辛酯(由BASF以“Uvinul N539”的商标名称进行销售)或2-氰基-3，3-双苯基丙烯酸乙酯(etocrylene)(由BASF以“Uvinul N35”的商标名称进行销售)，二苯甲酮衍生物，特别是二苯甲酮-1(由BASF以“Uvinul 400”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-2(由BASF以“Uvinul D50”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-3或oxybenzone(由BASF以“UvinulM40”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-6(由Norquay以“Helisorb11”的商标名称进行销售)、二苯甲酮-8(由American Cyanamid以“Sepctra-Sorb UV-24”的商标名称进行销售、二苯甲酮-12、或2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯，苯亚甲基樟脑衍生物，特别是3-苯亚甲基樟脑(由Chimex制造的名为“Mexoryl SD”)、4-甲基亚苄基樟脑(由Merck以“Eusolex6300”的名称进行销售)、或聚丙烯酰氨基甲基亚苄基樟脑(由Chimex制造的名为“Mesoryl SW”)，三嗪衍生物，特别是anisotriazine(由Ciba SpecialtyChemicals以“Tinosorb S”的商标名称进行销售)、乙基己基三嗪酮(由BASF以“Uvinul T150”的商标名称进行销售)、二乙基己基丁酰氨基(butamido)三嗪酮(由Sigma 3V以“Uvasorb HEB”的商标名称进行销售)或2，4，6-三(4′-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，特别是drometrizole trisiloxane(由RhodiaChimie以“Silatrizole”的名称进行销售)或亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚(由Fairmount Chemical以“Mixxim BB/100”的商标名称以固体形式进行销售或由Ciba Specialty Chemicals以“Tinosorb M”的商标名称以在水性分散体中的微粉化的形式进行销售)，邻氨基苯甲酸衍生物，特别是邻氨基苯甲酸薄荷基酯(由Haarmannand Reimer以“Neo Heliopan MA”的商标名称进行销售)，咪唑啉衍生物，特别是乙基己基二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯，亚苄基丙二酸酯衍生物，特别是包含苯亚甲基丙二酸酯官能团的聚硅氧烷(由Hoffmann-LaRoche以“Parsol SLX”的商标名称进行销售)，以及它们的混合物，无机的光照保护剂选自由包衣或未包衣的金属氧化物所形成的颜料或者纳米颜料(原始颗粒的平均粒度一般为5nm至100nm，优选地为10nm至50nm)，其中所说的金属氧化物如，例如二氧化钛(无定形或结晶形式的金红石和/或锐钛矿)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或二氧化铈纳米颜料，它们均是熟知的UV光照保护剂；常用的涂层剂如矾土和/或硬脂酸铝；由包衣或未包衣的金属氧化物所形成的纳米颜料特别是在专利申请EP 518 772和EP 518 773中进行了公开。
特别优选的有机光照保护剂选自水杨酸乙基己基酯、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、氰双苯丙烯酸辛酯、二苯甲酮-3、4-甲基苯亚甲基樟脑、2，4，6-三(4′-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪、anisotriazine、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰氨基三嗪酮、亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、drometrizole trisiloxane、以及它们的混合物。
本发明组合物中光照保护剂的比例一般为组合物总重量的0.1至20％重量，优选地为0.2至15％重量。
在本发明的另一个有利方面中，所用的组合物还可以包含至少一种对皮肤的屏障功能有作用或可以促进皮肤的润湿的其它活性物质和/或一种脱屑剂。
术语“脱屑剂”指的是能具有如下功能的任何一种化合物-通过促进表皮脱落而直接影响脱屑的物质，如β-羟基酸，特别是水杨酸及其衍生物(包括5-(正-辛酰基)水杨酸)；α-羟基酸，如乙醇酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或扁桃酸；尿素；2，5-二羟苯甲酸；低聚岩藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；或白藜芦醇；-或对脱屑或角质桥粒(corneodesmosomes)分解中所涉及的酶有作用的化合物，其中所说的酶如糖苷酶、角质层胰凝乳蛋白酶(SCCE)、实际上甚至其它蛋白酶(胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶类似物)。可提及的用于无机盐的螯合剂有EDTA；N-酰基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸；氨基磺酸类化合物并且特别是N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)；2-氧代噻唑烷-4-羧酸(procysteine)衍生物；甘氨酸型的α-氨基酸衍生物(如在EP-0 852 949中公开的物质，以及由BASF以TRILON M的商标名称进行销售的甲基甘氨酸二乙酸钠)；蜂蜜；或糖衍生物，如O-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰基葡萄糖胺。
在对皮肤的屏障功能有作用或可促使皮肤润湿的活性物质中，可被提及的有-为了维持角质层的润湿的目的而对皮肤的屏障功能有作用的化合物，或吸留性(occlusive)化合物，特别是神经酰胺、以类鞘氨醇(sphingoid)为基础的化合物、卵磷脂、鞘糖脂、磷脂类、胆固醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇或菜油甾醇)、必需脂肪酸、1，2-二酰基甘油、苯并二氢吡喃-4-酮、五环三萜，如乌索酸、液体石蜡和羊毛脂；-或直接增加角质层水含量的化合物，如threalose及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二醇、sodium pidolate、丝氨酸、木糖醇、乳酸钠、甘油聚丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、脱乙酰壳多糖、低聚糖和多糖、环状碳酸酯、N-月桂酰基吡咯烷酮羧酸和N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；-或可激活皮脂腺的化合物，如甾族衍生物(包括DHEA)和维生素D及其衍生物。
本发明的组合物可被用于皮肤或粘膜上。因此，其可以为了促进神经酰胺的合成和/或改善皮肤或粘膜的屏障功能的目的而被用于护理方法中，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤或粘膜上。
本发明还涉及一种为了维持肤色的光泽和/或预防和/或处理皮肤的粗糙度的目的而进行的美容护理方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤上。
本发明还涉及一种使皮肤或粘膜润湿的美容方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤或粘膜上。
本发明的另一方面涉及一种对干燥皮肤的美容护理方法，该方法包括将本发明的组合物用于皮肤上。
具体实施方案用下面的实施例来对本发明进行举例说明，但是这些实施例并不是要对本发明在任何程度上进行限制。化合物，取决于其所处的位置，以化学名称或CTFA(国际美容成分词典和手册(InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook))名称被列出。
实施例实施例1加速储存试验本试验的目的是要研究在45℃下储存两个月后，易氧化亲水性活性成分的分解作用。按照下表制备出各种溶液以及其组合物。
表I
用8.9mol/l KOH将所有溶液的pH值调至6。
给出了作为活性物质的聚合物的百分比。
聚合物1在水中的30％铵盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物，由Atofina以SMA1000H的参考名称进行销售。
聚合物1钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐(50/50)共聚物，由Atofina以SMA1000HNa的参考名称进行销售。
分解度是用下面的比例来进行测量的(C0-C2个月)/C0C0是抗坏血酸在上表所表示的条件下t＝0时的浓度，C2个月是在上表所表示的条件下抗坏血酸在t＝2个月时的浓度。
抗坏血酸的浓度是通过HPLC技术(LaChrom Merck系统)来进行测定的。分析条件如下柱Lichrosphere100 RP18(250mm)洗脱剂0.1M磷酸盐缓冲液，pH 2.1流速1ml/min在257nm下进行检测。
对样品进行稀释，以使得抗坏血酸的浓度在0.05至1mg/ml之间。
所得结果被列于表II中
表II
从表II中发现，与对照相比，在存在本发明的聚合物1和聚合物2的条件下，即使在存在大气氧的条件下，5或15％浓度抗坏血酸的稳定性也可以得到改善。
因为所述的聚合物是亲水的，所以可以向水性抗坏血酸溶液中加入足够数量的该聚合物以稳定抗坏血酸。
实施例2本发明组合物对角质化细胞分化的作用方法的原理主要是要评估抗坏血酸和本发明共聚物的组合体系对角质化细胞分化的作用，该评估是通过测定所培养的人表皮角质化细胞中转谷氨酰胺酶(TGk)的活性来进行的。TGk是角质化细胞末期分化的标记以及角质化膜(角质细胞)形成的标记。
将所用的第3代人表皮角质化细胞以每孔10 000个细胞的密度接种于96孔平板中，并在完全SFM介质(Gibco 170005034，EGF和垂体浸膏)中进行培养的。在预培养24小时后，使该细胞与该产品(以30μM进行试验)接触48小时。随后对该细胞进行洗涤，然后用超声在冰上在Tris/EDTA，pH 8，缓冲液中进行处理。在存在Triton X100的条件下对膜的酶进行提取。通过在2μCi/ml的终浓度下测定所添加的氚化的腐胺与酪蛋白的共价结合来对TGk活性进行定量测定。用包含1mM腐胺的20％的三氟醋酸来对酪蛋白进行沉淀。收集过滤器和Skatron收获器上的沉淀物。将该沉淀物用包含0.1mM腐胺和乙醇的5％的TCA介质进行洗涤。用液体闪烁来对该干燥的过滤器进行计数。用Dc蛋白测定试剂盒(BioRad)对各样品上的蛋白进行定量测定。用μg蛋白来对TGk活性进行报告。
用视黄醇(10-6M)和缺乏钙的介质作为用于抗分化作用的参比。
用Dunnett多重比较试验通过方差分析(ANOVA)对各组间的结果进行比较。
结果结果表明抗坏血酸和在水中40％钠盐形式的苯乙烯/马来酸酐共聚物的组合体系可以显著增加存在于角质化细胞培养物中的TGk活性，因此可以增加角质化细胞的分化前(prodifferentiating)活性。此外，这种化合物在试验条件下没有产生任何细胞毒性。
实施例3本发明的组合物对表皮神经酰胺合成的作用方案本研究是用体外培养7天后的重组表皮进行的。
在使用本发明的抗坏血酸和共聚物的组合体系前，将重组的表皮用14C醋酸盐(2μCi/ml)培养过夜以在与该组合体系进行接触期间对表皮脂质的合成进行监测和定量。
在培养的第8天和14天加入试验溶液。
抗坏血酸的浓度为50μg/ml。
脂质的分析在培养的末期，将表皮同等物从胶原支持体上分离下来。
根据M.Ponec(1991，Adv.Lipid Res.，2483-117)所描述的方案来完成用HPTLC(高效薄层色谱法)进行的表皮脂质的提取和分析。
随后，将HPTLC板与照相胶片膜相接触，用光密度计对放射自显影进行分析。
这种方法使其可以对主要的极性神经酰胺进行定量。
结果结果表明本发明的抗坏血酸和共聚物的组合体系可以增加对表皮的屏障功能起作用的神经酰胺的合成。
实施例4O/W流体用本领域技术人员常用的方法来制备如下的组合物。
A相甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 2g
硬脂醇和十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚 2g环己硅氧烷 10g对羟基苯甲酸丙酯0.1g杏仁油 6gShorea robusta seed butter 2gB相水 13.85g对羟基苯甲酸甲酯0.5gPEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯2gC相抗坏血酸5g氢氧化钾(50％溶液) 3g苯乙烯/马来酸酐共聚物，在水中40％的钠盐(SMA 1000HNa，Atofina) 2.5g水 39.5gD相聚丙烯酰胺和C13-14异构烷烃和月桂基聚氧乙烯(7)醚 1g黄原胶 0.25g二葡萄糖酸洗必太0.05g水 10.5g得到一种柔软新鲜的流体，该流体可以通过更好的润湿而改善皮肤的外观，并且在该流体中的抗坏血酸具有良好的稳定性。
实施例5O/W保湿霜用本领域技术人员常用的方法来制备如下的组合物。
A相甘油硬脂酸酯(和)PEG-100硬脂酸酯 2.1gPolysorbate 60 0.9g鲸蜡醇 2.6g氢化聚异丁烯12g环甲基硅酮 8gB相水 57.8g
甘油2g抗坏血酸5g氢氧化钾(50％溶液) 3g苯乙烯/马来酸酐共聚物，在水中40％的钠盐(SMA 1000HNA，Atofina) 2.5g黄原胶 0.1gCarbomer0.4gC相三乙醇胺0.3g水 3g防腐剂 0.3g得到一种柔软新鲜的流体，该流体可以通过更好的保湿而改善皮肤的外观，并且在该流体中抗坏血酸具有良好的稳定性。
权利要求
1.组合物用于促进表皮神经酰胺合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
2.组合物用于维持和/或改善肤色的光泽的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
3.组合物用于预防和/或对抗皮肤的粗糙度的美容应用，所说的组合物在包含水相的生理上可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
4.至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物用于制备包含水相的皮肤用组合物的应用，其中所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体，所说的皮肤用组合物旨在用于促进表皮神经酰胺的合成和/或改善皮肤的屏障功能。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的应用，其特征在于所说的亲水性活性成分选自抗坏血酸衍生物，如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸酯、磷酸d1-α-生育酚d1-抗坏血酸酯钾盐、磷酸抗坏血酸酯镁、磷酸抗坏血酸酯钠和抗坏血酸葡萄糖苷。
6.根据权利要求1至4中任意一项所述的应用，其特征在于所说的易氧化的亲水性活性成分是抗坏血酸。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用，其特征在于所说的共聚物的马来酸酐单元是水解的形式和碱盐的形式。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的应用，其特征在于所说的易氧化的活性成分和共聚物都在水相中。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物中马来酸酐单元的摩尔份数在0.1至1之间。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所说共聚物中马来酸酐单元的摩尔份数在0.4至0.9之间。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是苯乙烯和马来酸酐按50/50的比例的共聚物。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是苯乙烯和马来酸酐按50/50的比例以铵或钠盐的形式的共聚物。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的应用，其特征在于马来酸酐单元当量与易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.005至10之间。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于马来酸酐单元当量与易氧化的亲水性活性成分的摩尔比在0.01至1之间。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的应用，其特征在于所说共聚物是以所说水相重量的0.1至40％重量的浓度存在的。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于所说共聚物是以所说水相重量的0.1至10％重量的浓度存在的。
17.根据权利要求1至16中任意一项所述的应用，其特征在于所说的组合物还另外包含至少一种对皮肤的屏障功能有作用或促进皮肤润湿的其它活性物质和/或一种脱屑剂。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于所说的对皮肤的屏障功能有作用的物质或促进皮肤润湿的物质选自神经酰胺、以类鞘氨醇为基础的化合物、卵磷脂、鞘糖脂、磷脂类、胆固醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇或菜油甾醇)、必需脂肪酸、1，2-二酰基甘油、苯并二氢吡喃-4-酮、五环三萜，如乌索酸、液体石蜡、羊毛脂、threalose及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二醇、sodium pidolate、丝氨酸、木糖醇、乳酸钠、甘油聚丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、脱乙酰壳多糖、低聚糖和多糖、环状碳酸酯、N-月桂酰基吡咯烷酮羧酸、N-α-苯甲酰基-L-精氨酸、DHEA和甾族衍生物、以及维生素D及其衍生物。
19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于所说的脱屑剂选自β-羟基酸；α-羟基酸；尿素；2，5-二羟苯甲酸；低聚岩藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；白藜芦醇；EDTA；N-酰基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸；氨基磺酸类化合物；2-氧代噻唑烷-4-羧酸(procysteine)衍生物；甘氨酸型的α-氨基酸衍生物；蜂蜜；或糖衍生物。
20.维持和/或改善肤色的光泽的美容护理方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
21.润湿皮肤的美容护理方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
22.处理干燥皮肤的美容方法，该方法包括向皮肤上应用一种包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。
全文摘要
本发明涉及组合物用于促进表皮神经酰胺的合成和/或改善皮肤的屏障功能的美容和/或皮肤学应用，所说组合物在包含水相的生理学可接受的介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的易氧化的亲水性活性成分和至少一种马来酸酐共聚物的组合物，所说的马来酸酐共聚物包含一种或多种马来酸酐共聚单体和一种或多种选自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、包含2至20个碳原子的烯烃、以及苯乙烯的共聚单体。本发明还涉及润湿皮肤的美容方法，该方法包括向皮肤上使用如上所定义的组合物。
文档编号A61K9/113GK1535670SQ0314943
公开日2004年10月13日 申请日期2003年6月19日 优先权日2002年6月20日
发明者B·比亚特里, B 比亚特里 申请人:莱雅公司
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