盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法
专利说明盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法 本发明是涉及治疗心律失常、抗心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压等疾病的一种治疗药物及其制备方法。
盐酸普萘洛尔，英文名Propranolol，异名为心得安、萘心安，为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低，其主要作用与用途，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。目前用于临床的主要有盐酸普萘洛尔片剂、胶囊及注射液等。
心血管病是目前的常见病和多发病，尤其在中老年中更为常见，是影响中老年身体健康的一种主要病症，而盐酸普萘洛尔则是治疗以上疾病的主要药物之一。为了说明其有益效果，引用《中国循环杂志》2000年第3期第15卷专题笔谈，华伟、王方正的文章《人工心脏起搏在治疗肥厚型梗阻性心肌病的应用》中的有关内容HOCM患者80％有劳力型呼吸困难，这与左心室舒张功能不全，肺瘀血有关；约2/3患者有非典型的心绞痛，可能与肥厚的心肌需氧量增加，冠状动脉供血不足所致；约1/3患者有先兆晕厥或晕厥，常在活动后发生，这是由于左心室流出道梗阻引起脑供血不足所致。每年约4％～6％的患者发生猝死，猝死发生常与活动有关。左心室流出道梗阻，心排血量降低，导致冠状动脉血量减少，另外肥厚的心肌供血不足造成心肌细胞除极不均匀易产生心室颤动均与猝死的发生有关。HOCM患者发生猝死者年龄往往较年轻，特别在年轻运动员中，HOCM是猝死的主要原因。
药物治疗中，β受体阻滞剂是首选药物，以普萘洛尔(心得安)最为常用。因肥厚型心肌病患者心肌对儿茶酚胺敏感性较高，β受体阻滞剂可阻断儿茶酚胺的作用，降低左心室收缩力，减轻流出道梗阻，并有预防、治疗心律失常的作用。药物治疗临床有效率可达40％～60％。
另据第二军医大学附属长海医院内分泌科(上海200433)黄勤的文章介绍，普萘洛尔还可用于对甲抗等疾病的治疗心得安疗法抗甲亢药物并不能迅速控制甲亢患者的多种症状，尤其是心悸、精神紧张等交感神经兴奋性增高表现。因此，在甲亢治疗的初期常联合使用β受体阻断剂普萘洛尔，每次10～20mg，一日3～4次。此外，普萘洛尔还适用于甲亢危象、甲亢手术前及放射性碘131治疗前的辅助治疗。因普萘洛尔可抑制T4在外周组织转化为T3，故有人将其用于治疗对抗甲药物过敏又不适宜或不愿接受手术及放射性碘131治疗的甲亢病人，长期服用也可达到控制甲亢的目的。
所引用的部分临床应用资料如下余细勇等 普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔的药代动力学 中国临床药理学杂志 1991年；7(4)233-240。
2.余细勇等 普萘洛尔及4-羟普萘洛尔的药效动力学分析 中国临床药理学杂志 1992年；8(1)11-18。
余细勇 等普萘洛尔对映体的药代动力学与立体选择性差异研究 中国临床药理学杂志1993年；9(3)136-143。
余细勇等 普萘洛尔对映体的药代-药效学相关性研究 中国临床药理学杂志 1994年；10(1)6-13。
现有用于治疗的普萘洛尔剂型在不同程度上都存在一定的缺陷。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时毒、副作用亦较明显，易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。故普萘洛尔的注射剂一般只适用于快速性心律失常或麻醉中出现的心律失常，这个特点一定程度上限制了它对某些病症的应用，使其应用范围变窄。同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
临床使用的口服制剂，如普萘洛尔片剂，口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的普洛萘滴丸(异名心得安滴丸、萘心安滴丸)及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的普萘洛尔滴丸。
以盐酸普萘洛尔为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方盐酸普萘洛尔 基质中文名盐酸普萘洛尔，英文名Propranolol，异名为心得安、萘心安；基质聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
盐酸普萘洛尔与基质的比例为1∶(1～8)
(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶(1～16)的比例，即取一份普萘洛尔原料，与1份至16份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(60～100)℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(-15～40)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
本发明所涉及的普萘洛尔滴丸，其有益效果如下盐酸普萘洛尔为第一带β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低，其主要作用与用途，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。目前用于临床的主要有盐酸普萘洛尔片剂、胶囊及注射液等。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时毒、副作用亦较明显，易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。故普萘洛尔的注射剂一般只适用于快速性心律失常或麻醉中出现的心律失常，这个特点一定程度上限制了它对某些病症的应用，使其应用范围变窄。同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
临床使用的口服制剂，如盐酸普萘洛尔片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明所涉及的盐酸普萘洛尔滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
本发明所涉及普萘洛尔滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下第一步 按照1∶3的比例，即取一份盐酸普萘洛尔原料，与3份聚乙二醇6000相混合；第二步 采用水浴将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(90±2)℃；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(0～14)℃的液体石蜡中。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
根据以上所给出的工艺条件范围，得到盐酸普萘洛尔滴丸的部分实例如下1.盐酸普萘洛尔与基质的配比试验(以聚乙二醇6000为基质；滴头温度为(90±2)℃；选择液体石蜡作冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶1，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶2，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例四 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶4，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例五 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶6，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例六 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶8，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例七 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶10，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例八 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶12，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例九 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶14，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例十 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶16，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
2.选择不同基质的试验(盐酸普萘洛尔与基质的配比为1∶3；滴头温度为(90±2)℃；选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇4000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇4000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇10000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇10000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例四 以基质硬脂酸为基质，盐酸普萘洛尔与硬脂酸的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例五 以硬脂酸钠为基质，盐酸普萘洛尔与硬脂酸钠的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例六 以甘油明胶为基质，盐酸普萘洛尔与甘油明胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例七 以单硬脂酸甘油脂为基质，盐酸普萘洛尔与单硬脂酸甘油脂的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0-14℃。
实例八 以虫胶为基质，盐酸普萘洛尔与虫胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例九 以聚醚为基质，盐酸普萘洛尔与聚醚的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
3.选择不同滴头温度的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(60±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(70±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(80±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例四 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例五 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(95±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例六 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(100)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
4.选择不同冷凝剂的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(90±2)℃；冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择植物油为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
5.选择不同冷凝剂温度的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(90±2)℃；以液体石蜡为冷凝剂。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为-5～30℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为-10～40℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种盐酸普萘洛尔滴丸，其特征在于，以盐酸普萘洛尔为主要原料，以1∶(1～16)的比例与聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
2.按照权利要求1所述的盐酸普萘洛尔滴丸，其特征在于盐酸维拉帕米与聚乙二醇6000等基质的混合比例，其最佳值为1∶3。
3.用于权利要求1所述盐酸普萘洛尔滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～16)的比例，即取一份盐酸普萘洛尔原料，与1份至16份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为60～100℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(40～-15)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
4.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是(80～100)℃。
5.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液最优选的温度是(90±2)℃；
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为(14～0)℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗心律失常、抗心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压等疾病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法。以盐酸普萘洛尔为主要原料，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/10GK1486689SQ0314958
公开日2004年4月7日 申请日期2003年7月17日 优先权日2003年7月17日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
专利说明
盐酸普萘洛尔，英文名Propranolol，异名为心得安、萘心安，为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低，其主要作用与用途，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。目前用于临床的主要有盐酸普萘洛尔片剂、胶囊及注射液等。
心血管病是目前的常见病和多发病，尤其在中老年中更为常见，是影响中老年身体健康的一种主要病症，而盐酸普萘洛尔则是治疗以上疾病的主要药物之一。为了说明其有益效果，引用《中国循环杂志》2000年第3期第15卷专题笔谈，华伟、王方正的文章《人工心脏起搏在治疗肥厚型梗阻性心肌病的应用》中的有关内容HOCM患者80％有劳力型呼吸困难，这与左心室舒张功能不全，肺瘀血有关；约2/3患者有非典型的心绞痛，可能与肥厚的心肌需氧量增加，冠状动脉供血不足所致；约1/3患者有先兆晕厥或晕厥，常在活动后发生，这是由于左心室流出道梗阻引起脑供血不足所致。每年约4％～6％的患者发生猝死，猝死发生常与活动有关。左心室流出道梗阻，心排血量降低，导致冠状动脉血量减少，另外肥厚的心肌供血不足造成心肌细胞除极不均匀易产生心室颤动均与猝死的发生有关。HOCM患者发生猝死者年龄往往较年轻，特别在年轻运动员中，HOCM是猝死的主要原因。
药物治疗中，β受体阻滞剂是首选药物，以普萘洛尔(心得安)最为常用。因肥厚型心肌病患者心肌对儿茶酚胺敏感性较高，β受体阻滞剂可阻断儿茶酚胺的作用，降低左心室收缩力，减轻流出道梗阻，并有预防、治疗心律失常的作用。药物治疗临床有效率可达40％～60％。
另据第二军医大学附属长海医院内分泌科(上海200433)黄勤的文章介绍，普萘洛尔还可用于对甲抗等疾病的治疗心得安疗法抗甲亢药物并不能迅速控制甲亢患者的多种症状，尤其是心悸、精神紧张等交感神经兴奋性增高表现。因此，在甲亢治疗的初期常联合使用β受体阻断剂普萘洛尔，每次10～20mg，一日3～4次。此外，普萘洛尔还适用于甲亢危象、甲亢手术前及放射性碘131治疗前的辅助治疗。因普萘洛尔可抑制T4在外周组织转化为T3，故有人将其用于治疗对抗甲药物过敏又不适宜或不愿接受手术及放射性碘131治疗的甲亢病人，长期服用也可达到控制甲亢的目的。
所引用的部分临床应用资料如下余细勇等 普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔的药代动力学 中国临床药理学杂志 1991年；7(4)233-240。
2.余细勇等 普萘洛尔及4-羟普萘洛尔的药效动力学分析 中国临床药理学杂志 1992年；8(1)11-18。
余细勇 等普萘洛尔对映体的药代动力学与立体选择性差异研究 中国临床药理学杂志1993年；9(3)136-143。
余细勇等 普萘洛尔对映体的药代-药效学相关性研究 中国临床药理学杂志 1994年；10(1)6-13。
现有用于治疗的普萘洛尔剂型在不同程度上都存在一定的缺陷。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时毒、副作用亦较明显，易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。故普萘洛尔的注射剂一般只适用于快速性心律失常或麻醉中出现的心律失常，这个特点一定程度上限制了它对某些病症的应用，使其应用范围变窄。同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
临床使用的口服制剂，如普萘洛尔片剂，口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的普洛萘滴丸(异名心得安滴丸、萘心安滴丸)及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的普萘洛尔滴丸。
以盐酸普萘洛尔为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方盐酸普萘洛尔 基质中文名盐酸普萘洛尔，英文名Propranolol，异名为心得安、萘心安；基质聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
盐酸普萘洛尔与基质的比例为1∶(1～8)
(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶(1～16)的比例，即取一份普萘洛尔原料，与1份至16份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(60～100)℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(-15～40)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
本发明所涉及的普萘洛尔滴丸，其有益效果如下盐酸普萘洛尔为第一带β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低，其主要作用与用途，能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可用于心房颤动心房扑动，房性早搏。目前用于临床的主要有盐酸普萘洛尔片剂、胶囊及注射液等。
利用现有技术所得到的注射液，静脉给药，生物利用度较高，起效快。0.5～1分钟起效，2～10分钟血药浓度最高，10～30分钟后迅速下降，故维持时间短，T1/2为3～5小时。同时毒、副作用亦较明显，易引起血压下降，暂时窦性停搏等副作用。故普萘洛尔的注射剂一般只适用于快速性心律失常或麻醉中出现的心律失常，这个特点一定程度上限制了它对某些病症的应用，使其应用范围变窄。同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
同时盐酸普萘洛尔注射剂使用时必须严格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需观察心率和血压的变化，心律恢复正常应停止注射；如果在注射过程中出现血压下降应立即停止注射，必要时2分钟后可重复一次，以后隔4小时一次。这无形中增大了临床使用的工作量和工作难度。
临床使用的口服制剂，如盐酸普萘洛尔片口服后吸收迅速而完全，88～100％药物被胃肠道吸收。30～45分钟血药浓度达到峰值，服药后，2小时呈现作用，5小时作用最强，口服T1/24.5～12小时，但由于首过效应，生物利用度仅10～30％。虽然口服较安全，毒副作用较小，但个别患者仍可出现眩晕、头痛、搔痒，特别是口服对胃肠道有直接刺激作用，可引起胃部不适，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本发明所涉及的盐酸普萘洛尔滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
本发明所涉及普萘洛尔滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下第一步 按照1∶3的比例，即取一份盐酸普萘洛尔原料，与3份聚乙二醇6000相混合；第二步 采用水浴将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(90±2)℃；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(0～14)℃的液体石蜡中。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
根据以上所给出的工艺条件范围，得到盐酸普萘洛尔滴丸的部分实例如下1.盐酸普萘洛尔与基质的配比试验(以聚乙二醇6000为基质；滴头温度为(90±2)℃；选择液体石蜡作冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶1，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶2，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例四 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶4，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例五 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶6，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例六 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶8，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例七 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶10，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例八 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶12，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例九 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶14，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
实例十 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶16，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
2.选择不同基质的试验(盐酸普萘洛尔与基质的配比为1∶3；滴头温度为(90±2)℃；选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇4000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇4000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇10000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇10000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例四 以基质硬脂酸为基质，盐酸普萘洛尔与硬脂酸的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例五 以硬脂酸钠为基质，盐酸普萘洛尔与硬脂酸钠的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例六 以甘油明胶为基质，盐酸普萘洛尔与甘油明胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例七 以单硬脂酸甘油脂为基质，盐酸普萘洛尔与单硬脂酸甘油脂的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0-14℃。
实例八 以虫胶为基质，盐酸普萘洛尔与虫胶的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例九 以聚醚为基质，盐酸普萘洛尔与聚醚的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
3.选择不同滴头温度的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(60±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(70±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(80±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例四 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例五 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(95±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例六 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(100)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
4.选择不同冷凝剂的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(90±2)℃；冷凝过程的温度为0～14℃。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择甲基硅油为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择植物油为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
5.选择不同冷凝剂温度的试验(以聚乙二醇6000基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3；滴头温度是(90±2)℃；以液体石蜡为冷凝剂。)实例一 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为0～14℃。
实例二 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为-5～30℃。
实例三 以聚乙二醇6000为基质，盐酸普萘洛尔与聚乙二醇6000的配比为1∶3，加热至熔融状态，搅拌1小时。选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机，调节其滴头温度为(90±2)℃。选择液体石蜡为冷凝剂，冷凝过程的温度为-10～40℃。
得出的结果如下表
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种盐酸普萘洛尔滴丸，其特征在于，以盐酸普萘洛尔为主要原料，以1∶(1～16)的比例与聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
2.按照权利要求1所述的盐酸普萘洛尔滴丸，其特征在于盐酸维拉帕米与聚乙二醇6000等基质的混合比例，其最佳值为1∶3。
3.用于权利要求1所述盐酸普萘洛尔滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～16)的比例，即取一份盐酸普萘洛尔原料，与1份至16份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基质硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或单硬脂酸甘油脂或虫胶或聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为60～100℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入(40～-15)℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
4.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是(80～100)℃。
5.按照权利要求3所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液最优选的温度是(90±2)℃；
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为(14～0)℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗心律失常、抗心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压等疾病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法。以盐酸普萘洛尔为主要原料，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/10GK1486689SQ0314958
公开日2004年4月7日 申请日期2003年7月17日 优先权日2003年7月17日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
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