一种透明、隐形的外用药物制剂的制作方法
专利名称：一种透明、隐形的外用药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种透明、隐形的外用药物制剂——涂膜剂，其具有良好的粘附性、耐磨擦性和隐形性，该外用给药载体特别是一种包含有效活性成分的透明的、隐形凝胶状涂膜剂，用于治疗皮肤病，用于保健美容等方面。
本发明的背景技术外用药物制剂可广泛应用于皮肤病治疗、外伤、止痛、保健美容等领域。
皮肤感染是人们日常生活中常见的由病原微生物所引起的感染性疾病，具有一定传染性，如癣、疱疹等等。皮肤病的治愈除了合理使用药物外，避免自身交叉感染，延长药物作用时间是不容忽视的重要因素。
非传染性皮肤病以及皮肤创伤，在药物治疗的同时，还需要对患病肌肤进行特殊的保护，如牛皮癣和外伤，应避免皮肤与衣物间的摩擦，防止病情的恶化和增加病人的痛苦。
外用止痛或保健膏药，由于含有的某些黏胶成分而引起使用者过敏，或某些破损、幼嫩部位无法给药。
在上述的治疗和应用中，均需要一种安全、无刺激、可起到与外部良好的隔离作用、减少药物损失、延长药物疗效的新型制剂，同时这种新型制剂还需要具有一定的实用性，即有良好的粘附性、透明隐形性。目前常用的外用药物制剂如粉末剂、喷雾剂、溶液剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、膜剂和贴剂等制剂都存在一定的缺点，例如药物向病灶部位传递的效率低下，不能防止病人自身的交叉感染，在患者的正常活动时由于摩擦而造成药物损失，或者因摩擦而加重病人的痛苦，易于污染患者的衣物、被褥等；而具有背衬层的贴剂由于透气性差而可能会产生过敏甚至溃疡现象；膜剂用于暴露部位时不美观、不耐磨擦，并且这些由剂型所带来的问题还可能造成患者的依从性降低，从而进一步降低治疗效果。因此，需要一种清洁方便的局部制剂来获得更有效的治疗。
近年来出现了用高分子材料制成的膜剂或涂膜剂，例如US 5,888,494 A公开了一种以常用的成膜材料制备的含有阿片类物质的涂膜剂，但不方便携带，并且该涂膜剂仅包含常用的成膜材料，并没有解决涂膜剂形成的膜在受到摩擦时易脱落的问题和隐形问题。现有技术中没有有关能克服上述缺陷的、含所需活性成分的外用制剂的报道，所以需要一种新型的、耐磨擦的、没有上述缺陷的制剂，以便能提供一个更有效的外用给药体系。
本发明的描述本发明的目的是要提供一种疗效显著、使用方便、市场前景广阔、并且没有上述缺陷的外用制剂——隐形涂膜剂。
虽然现有技术中有关于用高分子材料制成涂膜剂的报道，但本发明令人吃惊地发现，将成膜剂和一种生物粘附剂以一定的比例进行混合，可以获得一种具有意想不到效果的涂膜剂，该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2-5分钟后会自行干燥，形成均匀的、无色透明的隐形膜并开始释放药物。其所形成的这种薄膜具有良好的粘合性、收缩性和耐磨性，在不是要故意将其除去的情况中，其可以持续紧密地粘贴在皮肤上达24小时左右。此外，该涂膜剂可用于任何形状和大小的皮肤患处；这种薄膜还具有良好的通透性，与皮肤具有良好的相容性，患者在使用时没有任何不适感，也感觉不到有异物存在；并且由于该膜无色透明的，所以可以清楚地观察到患处的疾病进展情况；一旦需要停止治疗，该涂膜剂所形成的膜可以方便地从皮肤上除去。现有技术中并没有将成膜剂和生物粘附剂结合使用从而获得在应用后可得到具有良好的粘附性、透气性、无色透明的隐形膜的凝胶状的外用涂膜剂的教导。
该涂膜剂所形成的膜还可以有效吸收患处的渗出物，减少不适感并能降低渗出液使患处发生溃疡的危险。同时，本发明的涂膜剂所形成的膜还可以有效地保护病灶部位的皮肤，使之免受外界的污染和摩擦刺激，避免交叉感染，并且可以适量地保持被覆盖部位皮肤的水分，从而软化角质层，增加药物向皮肤较深处病灶的渗透。
本发明的目的在于要提供一种包含活性成分、一定数量的成膜剂和生物粘附剂的外用涂膜剂，该涂膜剂还优选地包含可挥发性溶剂，并且还可任选地包含增塑剂、透皮吸收剂、防腐剂等外用制剂常用的添加剂。
本发明中所用“生物粘附”的定义指的是生物或合成的材料粘附到生物的皮肤和/或粘膜上，从而使该材料可以在其上存留较常的时间。本发明中“生物粘附剂”的定义指的是具有生物粘合性的材料。本发明中“隐形膜”的定义指的是一种无色透明的膜。
本发明组合物含有占组合物总重量2％至30％重量，优选5％-15％重量的成膜剂。本发明组合物中所使用的成膜剂是现有技术中常用的具有良好的生物相容性、无毒、无刺激，具有柔韧性、吸湿性以及水溶性或脂溶性特点的成膜材料，可选自聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、或它们的混合物。优选各种型号的聚乙烯醇(PVA)，如PVA04-88、04-86、05-88、17-88或其混合物，更优选地是PVA04-86、PVA17-88或它们的混合物。所用的各种成膜材料例如PVA都可以通过商业途径获得。
本发明组合物含有占组合物总重量0.5％-10％重量，优选0.5％-5％重量，特别是0.5-3％重量的生物粘附剂。本发明组合物中所使用的生物粘附剂可选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶、海藻酸钠、HPMC、或它们的混合物。优选生物安全性好，粘附性优良的聚丙烯酸交联树脂。聚丙烯酸交联树脂是一种丙烯酸交联树脂，特别是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，例如卡波姆(Carbopol)，本发明可以使用各种型号的卡波姆，如卡波姆934、940、910或其混合物，优选卡波姆934和940。所用的各种生物粘合剂都可以通过商业途径获得，例如卡波姆可以从BF Goodrich公司以Carbopol的名称买到。
本发明组合物优选地含有占组合物总重量5％-30％重量，优选10％-30％重量的挥发性溶剂。本发明组合物中所使用的挥发性溶剂有例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、或它们的混合物，优选乙醇、丙酮或其混合物。
本发明组合物优选地含有占组合物总重量1％-20％重量，优选2％-10％重量的增塑剂。本发明组合物中所使用的增塑剂有例如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯或其混合物，优选甘油、丙二醇或其混合物，更优选地为甘油和丙二醇的混合物，例如其以0.5∶1-1∶3的比例形成的混合物。
本发明的组合物还可以任选地包含防腐剂和/或透皮吸收剂，适宜的防腐剂有例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨醇、羟苯甲酸酯、对羟苯甲酸丙酯，间苯甲酚、或其中一种或多种的混合物；适宜的透皮吸收剂有例如氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或其混合物，优选二甲基亚砜、氮酮、丙二醇、以及其混合物。防腐剂的含量为该组合物总重量的约0.001％-0.5％重量。透皮吸收剂的含量为该组合物总重量的约0.1％-40％重量。
本发明的制剂中还可以包含pH调节剂、矫味剂等药物制剂现有技术中常用的辅料以使本发明的制剂具有宜人的香味和适宜的pH值等性质，这些物质的选择和添加对本领域技术人员而言都是中所周知的，其中所说的pH调节剂如氢氧化钠溶液、三乙醇胺等。
本发明的涂膜剂可以包含各种用于治疗皮肤疾病、止痛药物、美容保健等的活性成分，其中所说的皮肤疾病例如细菌或真菌性感染所引起的皮肤疾病，所用的活性成分是现有技术种常用的，例如可以是抗生素如治疗真菌感染的唑类(咪唑和三唑)、烯丙胺类、硫代氨基甲酯类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等等或它们的混合物，例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、特比萘芬或它们的混合物，优选联苯苄唑和特比萘芬。所说的活性成分还可以是例如治疗牛皮癣、痤疮的维A酸类药物维A酸、异维A酸；激素如类固醇类皮质激素曲安缩松、地塞米松、莫他米松等；抗病毒药物，如酞丁胺、利巴韦林、阿昔洛韦或它们的混合物；消炎镇痛类物质，如布洛芬及其衍生物、双氯酚酸钠、萘普生或它们的混合物。本发明的活性成分可以由本领域技术人员根据需要进行选择，可以使用一种或多种活性成分。根据需要对活性成分及其应用剂量进行选择对本领域技术人员而言是显而易见的，可以根据所治疗疾病的严重程度等因素进行变化，这种变化也在本发明的范围内。
本发明制剂中所含活性成分的量可以根据需要参考常用的临床剂量进行选择，活性成分的量可以在根据许多因素在很宽的范围内进行选择，其中所说的因素如所选择活性成分的性质、所治疗的疾病、制剂的应用目的等，这种选择对于本领域技术人员而言是公知的，作为参考，活性成分的数量可以为组合物重量的0.0001％至10％重量，优选0.005％至5％重量，例如可以含0.5-10％重量的抗真菌药物，或0.1-10％重量的抗病毒药物。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂中活性成分的含量为组合物总重量的1-10％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％。在优选的实施方案中，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-5％重量。在另一个优选的实施方案中，该涂膜剂中活性成分的含量为组合物总重量的1％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的10％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-3％重量。
在本发明一个优选的实施方案中，该涂膜剂还含有占组合物总重量的5％-20％重量的增塑剂。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂含有占组合物总重量0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。
本发明还提供了一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)将(2)的凝胶加入(3)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
本发明还提供了另一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
本发明还提供了一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(2)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(3)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(4)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(5)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(6)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
在应用时将所得的乳白色凝胶形式的涂膜剂均匀涂抹于患处即可，在2-5分钟后其即干燥成膜。
所得涂膜剂可以用不同规格药用软管分装保存。
本发明的涂膜剂可用于皮肤疾病，例如各类癣、疱疹等；外用止痛药物、外伤、保健美容等领域。
现用下面的实施例对本发明进行进一步的说明。
分别加入1％-5％的抗真菌药物，如联苯苄唑、特比萘芬、硝酸咪康唑、克霉唑，制成抗真菌凝膜。
将联苯苄唑、特比萘芬分别给10个脚癣、体癣病人试用，用药1-2周后，病变皮肤的增生角质和皲裂有明显改善，4周基本痊愈。该制剂起到了良好的病灶隔离作用，同时其隐形性不影响美观，又避免了交叉感染，延长了药物的作用时间。
按所需不同用途，加入不同种类的活性药物，将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
成分％重量联苯苄唑1PVA04-861.25PVA17-883.75卡波姆940 3二甲基亚砜 0.4尿素5山梨酸 0.2三乙醇胺适量至pH6乙醇30水 适量得到具有上述性质的涂膜剂。
成分％重量维A酸 0.025PVA124 10卡波姆940 1.5二甲基亚砜 0.5尿素10山梨酸 0.2氢氧化钠适量，至pH6乙醇30水 适量用于治疗牛皮癣，可避免衣物与病变部位的摩擦，提高疗效。实施例9按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
该涂膜剂在2-5分钟后即可形成无色透明的薄膜，所形成膜的韧性好，不易起边，耐摩擦，在特意除去时可剥落。
2.2对照品医用凡士林。2.3 动物动物品系新西兰家兔。
体重2.0～3.0kg。
性别雄性，共6只。
动物标识采用刺染耳号识别。
动物分组将动物随机分为2组，隐形膜及凡士林对照组，每组3只。3.剂量每天给家兔分别涂1g隐形膜、凡士林，连续7天。4.给药途径皮肤涂敷。5.试验方法给药前24hr用电推刀将家兔背部脊椎两侧毛脱掉，每侧面积约50cm2。破损皮肤区用消毒手术刀在表皮做“十”字形切口。分别将1g隐形膜、凡士林1g涂于2组，每日一次，连续7天。分别于去除受试药物后1、24、48、72hr观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况及上述变化的恢复情况和时间。6.观察指标局部刺激反应肉眼观察皮肤红斑和水肿。7.结果评价皮肤刺激反应按表1评分，计算出平均分值，＜0.5为无刺激性。
表1皮肤刺激反应评分刺激反应分值红斑无红斑 0勉强可见1中度红斑2水肿无水肿 0勉强可见1皮肤隆起轮廓清楚28.结果给药期间每天观察动物皮肤变化，完整皮肤刺激试验平均分值空白对照组0.042隐形膜组0.208破损皮肤刺激试验平均分值空白对照组0隐形膜组0.3759.结论家兔完整及破损皮肤反复接触凡士林，隐形膜后，完整皮肤刺激强度平均分值分别为0.042，0.208，破损皮肤平均分值分别为0，0.375。隐形膜对家兔皮肤无刺激性。
权利要求
1.一种外用制剂组合物，其特征在于其包含有效药物浓度的活性成分、成膜材料、生物粘附剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于其为凝胶状涂膜剂，在涂敷到皮肤上2-5分钟后便会自行干燥，形成均匀的、无色透明的、耐磨擦的隐形膜并开始释放药物。
3.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其中成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％重量。
4.如权利要求3所述的涂膜剂，其特征在于成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-5％重量。
5.如前面任意一项权利要求所述的制剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自包括各种型号的聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮的组；和/或所说的生物粘附剂选自聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、西黄耆胶、海藻酸钠、HPMC、或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自各种型号的聚乙烯醇或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆934、940、910或其混合物。
7.如权利要求6所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自PVA04-86、PVA05-88、PVA17-88或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆940。
8.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其中含有占组合物总重量5％-30％重量的挥发性溶剂。
9.如权利要求8所述的涂膜剂，其特征在于其中所含挥发性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、或它们的混合物。
10.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其含有占组合物总重量5％-20％的增塑剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于其中所说的的增塑剂选自甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、或它们的混合物。
12.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其还包含防腐剂和/或透皮吸收促进剂。
13.如权利要求12所述的涂膜剂，其特征在于其中含有占组合物总重量0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占涂组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。
14.如权利要求13所述的涂膜剂，其中防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、羟苯甲酸酯，对羟苯甲酸丙酯，间苯甲酚或其中一种或多种的混合物。
15.如权利要求13-14任意一项所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的透皮吸收剂选自氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或它们的混合物。
16.如前面任意一项权利要求所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自可外用药物的活性成分。
17.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是抗生素。
18.如权利要求17所述的抗生素，指抗真菌药物。
19.如权利要求18所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自治疗皮肤疾病用的唑类(咪唑和三唑)、烯丙胺类、硫代氨基甲酯类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶活性成分或它们的混合物。
20.如权利要求19所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、特比萘芬或它们的混合物。
21.如权利要求20所述抗真菌药物浓度为0.5-10％。
22.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是激素。
23.如权利要求22所述的激素，指类固醇类皮质激素。
24.如权利要求23所述类固醇类皮质激素，包括地塞米松、氟轻松、莫他米松或它们的混合物。
25.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是维甲酸类物质。
26.如权利要求25所述的维甲酸类活性成分，包括维A酸和异维A酸。
27.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是抗病毒类物质。
28.如权利要求27所述抗病毒药物，包括酞丁胺、利巴韦林、阿昔洛韦或它们的混合物。
29.如权利要求28所述涂膜剂中抗病毒药物浓度为0.1-10％。
30.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是消炎镇痛类物质。
31.如权利要求30所述消炎镇痛类药物，包括布洛芬及其衍生物、双氯芬酸钠、奈普生或它们的混合物。
32.一种制备如权利要求1或2所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)将(2)的凝胶加入(3)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
33.一种制备如权利要求1或2所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
34.一种制备如权利要求19所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(4)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
35.一种制备如权利要求19所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(4)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
全文摘要
本发明提供一种透明、隐形的外用药物制剂，涂膜剂。用于治疗皮肤疾病和美容保健。特别是一种包含有效药物浓度的的凝胶状涂膜剂，其特征在于其包含有效药物浓度的活性成分、成膜材料和生物粘附剂。该涂膜剂优选地还包含增塑剂。该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2－5分钟后便会自行干燥，形成均匀的无色透明的隐形膜并开始释放药物。隐形涂膜剂有良好的皮肤粘附性、耐摩擦性、透气性和隔离性，它可延长药物的疗效，避免患病肌肤与衣物的摩擦，避免交叉感染。
文档编号A61K47/30GK1480128SQ0314977
公开日2004年3月10日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者胡文波 申请人:北京扬新科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种透明、隐形的外用药物制剂——涂膜剂，其具有良好的粘附性、耐磨擦性和隐形性，该外用给药载体特别是一种包含有效活性成分的透明的、隐形凝胶状涂膜剂，用于治疗皮肤病，用于保健美容等方面。
本发明的背景技术外用药物制剂可广泛应用于皮肤病治疗、外伤、止痛、保健美容等领域。
皮肤感染是人们日常生活中常见的由病原微生物所引起的感染性疾病，具有一定传染性，如癣、疱疹等等。皮肤病的治愈除了合理使用药物外，避免自身交叉感染，延长药物作用时间是不容忽视的重要因素。
非传染性皮肤病以及皮肤创伤，在药物治疗的同时，还需要对患病肌肤进行特殊的保护，如牛皮癣和外伤，应避免皮肤与衣物间的摩擦，防止病情的恶化和增加病人的痛苦。
外用止痛或保健膏药，由于含有的某些黏胶成分而引起使用者过敏，或某些破损、幼嫩部位无法给药。
在上述的治疗和应用中，均需要一种安全、无刺激、可起到与外部良好的隔离作用、减少药物损失、延长药物疗效的新型制剂，同时这种新型制剂还需要具有一定的实用性，即有良好的粘附性、透明隐形性。目前常用的外用药物制剂如粉末剂、喷雾剂、溶液剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、膜剂和贴剂等制剂都存在一定的缺点，例如药物向病灶部位传递的效率低下，不能防止病人自身的交叉感染，在患者的正常活动时由于摩擦而造成药物损失，或者因摩擦而加重病人的痛苦，易于污染患者的衣物、被褥等；而具有背衬层的贴剂由于透气性差而可能会产生过敏甚至溃疡现象；膜剂用于暴露部位时不美观、不耐磨擦，并且这些由剂型所带来的问题还可能造成患者的依从性降低，从而进一步降低治疗效果。因此，需要一种清洁方便的局部制剂来获得更有效的治疗。
近年来出现了用高分子材料制成的膜剂或涂膜剂，例如US 5,888,494 A公开了一种以常用的成膜材料制备的含有阿片类物质的涂膜剂，但不方便携带，并且该涂膜剂仅包含常用的成膜材料，并没有解决涂膜剂形成的膜在受到摩擦时易脱落的问题和隐形问题。现有技术中没有有关能克服上述缺陷的、含所需活性成分的外用制剂的报道，所以需要一种新型的、耐磨擦的、没有上述缺陷的制剂，以便能提供一个更有效的外用给药体系。
本发明的描述本发明的目的是要提供一种疗效显著、使用方便、市场前景广阔、并且没有上述缺陷的外用制剂——隐形涂膜剂。
虽然现有技术中有关于用高分子材料制成涂膜剂的报道，但本发明令人吃惊地发现，将成膜剂和一种生物粘附剂以一定的比例进行混合，可以获得一种具有意想不到效果的涂膜剂，该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2-5分钟后会自行干燥，形成均匀的、无色透明的隐形膜并开始释放药物。其所形成的这种薄膜具有良好的粘合性、收缩性和耐磨性，在不是要故意将其除去的情况中，其可以持续紧密地粘贴在皮肤上达24小时左右。此外，该涂膜剂可用于任何形状和大小的皮肤患处；这种薄膜还具有良好的通透性，与皮肤具有良好的相容性，患者在使用时没有任何不适感，也感觉不到有异物存在；并且由于该膜无色透明的，所以可以清楚地观察到患处的疾病进展情况；一旦需要停止治疗，该涂膜剂所形成的膜可以方便地从皮肤上除去。现有技术中并没有将成膜剂和生物粘附剂结合使用从而获得在应用后可得到具有良好的粘附性、透气性、无色透明的隐形膜的凝胶状的外用涂膜剂的教导。
该涂膜剂所形成的膜还可以有效吸收患处的渗出物，减少不适感并能降低渗出液使患处发生溃疡的危险。同时，本发明的涂膜剂所形成的膜还可以有效地保护病灶部位的皮肤，使之免受外界的污染和摩擦刺激，避免交叉感染，并且可以适量地保持被覆盖部位皮肤的水分，从而软化角质层，增加药物向皮肤较深处病灶的渗透。
本发明的目的在于要提供一种包含活性成分、一定数量的成膜剂和生物粘附剂的外用涂膜剂，该涂膜剂还优选地包含可挥发性溶剂，并且还可任选地包含增塑剂、透皮吸收剂、防腐剂等外用制剂常用的添加剂。
本发明中所用“生物粘附”的定义指的是生物或合成的材料粘附到生物的皮肤和/或粘膜上，从而使该材料可以在其上存留较常的时间。本发明中“生物粘附剂”的定义指的是具有生物粘合性的材料。本发明中“隐形膜”的定义指的是一种无色透明的膜。
本发明组合物含有占组合物总重量2％至30％重量，优选5％-15％重量的成膜剂。本发明组合物中所使用的成膜剂是现有技术中常用的具有良好的生物相容性、无毒、无刺激，具有柔韧性、吸湿性以及水溶性或脂溶性特点的成膜材料，可选自聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、或它们的混合物。优选各种型号的聚乙烯醇(PVA)，如PVA04-88、04-86、05-88、17-88或其混合物，更优选地是PVA04-86、PVA17-88或它们的混合物。所用的各种成膜材料例如PVA都可以通过商业途径获得。
本发明组合物含有占组合物总重量0.5％-10％重量，优选0.5％-5％重量，特别是0.5-3％重量的生物粘附剂。本发明组合物中所使用的生物粘附剂可选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶、海藻酸钠、HPMC、或它们的混合物。优选生物安全性好，粘附性优良的聚丙烯酸交联树脂。聚丙烯酸交联树脂是一种丙烯酸交联树脂，特别是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，例如卡波姆(Carbopol)，本发明可以使用各种型号的卡波姆，如卡波姆934、940、910或其混合物，优选卡波姆934和940。所用的各种生物粘合剂都可以通过商业途径获得，例如卡波姆可以从BF Goodrich公司以Carbopol的名称买到。
本发明组合物优选地含有占组合物总重量5％-30％重量，优选10％-30％重量的挥发性溶剂。本发明组合物中所使用的挥发性溶剂有例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、或它们的混合物，优选乙醇、丙酮或其混合物。
本发明组合物优选地含有占组合物总重量1％-20％重量，优选2％-10％重量的增塑剂。本发明组合物中所使用的增塑剂有例如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯或其混合物，优选甘油、丙二醇或其混合物，更优选地为甘油和丙二醇的混合物，例如其以0.5∶1-1∶3的比例形成的混合物。
本发明的组合物还可以任选地包含防腐剂和/或透皮吸收剂，适宜的防腐剂有例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨醇、羟苯甲酸酯、对羟苯甲酸丙酯，间苯甲酚、或其中一种或多种的混合物；适宜的透皮吸收剂有例如氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或其混合物，优选二甲基亚砜、氮酮、丙二醇、以及其混合物。防腐剂的含量为该组合物总重量的约0.001％-0.5％重量。透皮吸收剂的含量为该组合物总重量的约0.1％-40％重量。
本发明的制剂中还可以包含pH调节剂、矫味剂等药物制剂现有技术中常用的辅料以使本发明的制剂具有宜人的香味和适宜的pH值等性质，这些物质的选择和添加对本领域技术人员而言都是中所周知的，其中所说的pH调节剂如氢氧化钠溶液、三乙醇胺等。
本发明的涂膜剂可以包含各种用于治疗皮肤疾病、止痛药物、美容保健等的活性成分，其中所说的皮肤疾病例如细菌或真菌性感染所引起的皮肤疾病，所用的活性成分是现有技术种常用的，例如可以是抗生素如治疗真菌感染的唑类(咪唑和三唑)、烯丙胺类、硫代氨基甲酯类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等等或它们的混合物，例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、特比萘芬或它们的混合物，优选联苯苄唑和特比萘芬。所说的活性成分还可以是例如治疗牛皮癣、痤疮的维A酸类药物维A酸、异维A酸；激素如类固醇类皮质激素曲安缩松、地塞米松、莫他米松等；抗病毒药物，如酞丁胺、利巴韦林、阿昔洛韦或它们的混合物；消炎镇痛类物质，如布洛芬及其衍生物、双氯酚酸钠、萘普生或它们的混合物。本发明的活性成分可以由本领域技术人员根据需要进行选择，可以使用一种或多种活性成分。根据需要对活性成分及其应用剂量进行选择对本领域技术人员而言是显而易见的，可以根据所治疗疾病的严重程度等因素进行变化，这种变化也在本发明的范围内。
本发明制剂中所含活性成分的量可以根据需要参考常用的临床剂量进行选择，活性成分的量可以在根据许多因素在很宽的范围内进行选择，其中所说的因素如所选择活性成分的性质、所治疗的疾病、制剂的应用目的等，这种选择对于本领域技术人员而言是公知的，作为参考，活性成分的数量可以为组合物重量的0.0001％至10％重量，优选0.005％至5％重量，例如可以含0.5-10％重量的抗真菌药物，或0.1-10％重量的抗病毒药物。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂中活性成分的含量为组合物总重量的1-10％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％。在优选的实施方案中，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-5％重量。在另一个优选的实施方案中，该涂膜剂中活性成分的含量为组合物总重量的1％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的10％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-3％重量。
在本发明一个优选的实施方案中，该涂膜剂还含有占组合物总重量的5％-20％重量的增塑剂。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂含有占组合物总重量0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。
本发明还提供了一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)将(2)的凝胶加入(3)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
本发明还提供了另一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
本发明还提供了一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤(2)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(3)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(4)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(5)称取所需数量的活性成分加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(6)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
在应用时将所得的乳白色凝胶形式的涂膜剂均匀涂抹于患处即可，在2-5分钟后其即干燥成膜。
所得涂膜剂可以用不同规格药用软管分装保存。
本发明的涂膜剂可用于皮肤疾病，例如各类癣、疱疹等；外用止痛药物、外伤、保健美容等领域。
现用下面的实施例对本发明进行进一步的说明。
分别加入1％-5％的抗真菌药物，如联苯苄唑、特比萘芬、硝酸咪康唑、克霉唑，制成抗真菌凝膜。
将联苯苄唑、特比萘芬分别给10个脚癣、体癣病人试用，用药1-2周后，病变皮肤的增生角质和皲裂有明显改善，4周基本痊愈。该制剂起到了良好的病灶隔离作用，同时其隐形性不影响美观，又避免了交叉感染，延长了药物的作用时间。
按所需不同用途，加入不同种类的活性药物，将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
成分％重量联苯苄唑1PVA04-861.25PVA17-883.75卡波姆940 3二甲基亚砜 0.4尿素5山梨酸 0.2三乙醇胺适量至pH6乙醇30水 适量得到具有上述性质的涂膜剂。
成分％重量维A酸 0.025PVA124 10卡波姆940 1.5二甲基亚砜 0.5尿素10山梨酸 0.2氢氧化钠适量，至pH6乙醇30水 适量用于治疗牛皮癣，可避免衣物与病变部位的摩擦，提高疗效。实施例9按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
该涂膜剂在2-5分钟后即可形成无色透明的薄膜，所形成膜的韧性好，不易起边，耐摩擦，在特意除去时可剥落。
2.2对照品医用凡士林。2.3 动物动物品系新西兰家兔。
体重2.0～3.0kg。
性别雄性，共6只。
动物标识采用刺染耳号识别。
动物分组将动物随机分为2组，隐形膜及凡士林对照组，每组3只。3.剂量每天给家兔分别涂1g隐形膜、凡士林，连续7天。4.给药途径皮肤涂敷。5.试验方法给药前24hr用电推刀将家兔背部脊椎两侧毛脱掉，每侧面积约50cm2。破损皮肤区用消毒手术刀在表皮做“十”字形切口。分别将1g隐形膜、凡士林1g涂于2组，每日一次，连续7天。分别于去除受试药物后1、24、48、72hr观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况及上述变化的恢复情况和时间。6.观察指标局部刺激反应肉眼观察皮肤红斑和水肿。7.结果评价皮肤刺激反应按表1评分，计算出平均分值，＜0.5为无刺激性。
表1皮肤刺激反应评分刺激反应分值红斑无红斑 0勉强可见1中度红斑2水肿无水肿 0勉强可见1皮肤隆起轮廓清楚28.结果给药期间每天观察动物皮肤变化，完整皮肤刺激试验平均分值空白对照组0.042隐形膜组0.208破损皮肤刺激试验平均分值空白对照组0隐形膜组0.3759.结论家兔完整及破损皮肤反复接触凡士林，隐形膜后，完整皮肤刺激强度平均分值分别为0.042，0.208，破损皮肤平均分值分别为0，0.375。隐形膜对家兔皮肤无刺激性。
权利要求
1.一种外用制剂组合物，其特征在于其包含有效药物浓度的活性成分、成膜材料、生物粘附剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于其为凝胶状涂膜剂，在涂敷到皮肤上2-5分钟后便会自行干燥，形成均匀的、无色透明的、耐磨擦的隐形膜并开始释放药物。
3.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其中成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％重量。
4.如权利要求3所述的涂膜剂，其特征在于成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-5％重量。
5.如前面任意一项权利要求所述的制剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自包括各种型号的聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮的组；和/或所说的生物粘附剂选自聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物、纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、西黄耆胶、海藻酸钠、HPMC、或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自各种型号的聚乙烯醇或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆934、940、910或其混合物。
7.如权利要求6所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自PVA04-86、PVA05-88、PVA17-88或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆940。
8.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其中含有占组合物总重量5％-30％重量的挥发性溶剂。
9.如权利要求8所述的涂膜剂，其特征在于其中所含挥发性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、或它们的混合物。
10.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其含有占组合物总重量5％-20％的增塑剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于其中所说的的增塑剂选自甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、或它们的混合物。
12.如权利要求1或2所述的涂膜剂，其特征在于其还包含防腐剂和/或透皮吸收促进剂。
13.如权利要求12所述的涂膜剂，其特征在于其中含有占组合物总重量0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占涂组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。
14.如权利要求13所述的涂膜剂，其中防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、羟苯甲酸酯，对羟苯甲酸丙酯，间苯甲酚或其中一种或多种的混合物。
15.如权利要求13-14任意一项所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的透皮吸收剂选自氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或它们的混合物。
16.如前面任意一项权利要求所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自可外用药物的活性成分。
17.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是抗生素。
18.如权利要求17所述的抗生素，指抗真菌药物。
19.如权利要求18所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自治疗皮肤疾病用的唑类(咪唑和三唑)、烯丙胺类、硫代氨基甲酯类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶活性成分或它们的混合物。
20.如权利要求19所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的活性成分选自克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、特比萘芬或它们的混合物。
21.如权利要求20所述抗真菌药物浓度为0.5-10％。
22.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是激素。
23.如权利要求22所述的激素，指类固醇类皮质激素。
24.如权利要求23所述类固醇类皮质激素，包括地塞米松、氟轻松、莫他米松或它们的混合物。
25.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是维甲酸类物质。
26.如权利要求25所述的维甲酸类活性成分，包括维A酸和异维A酸。
27.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是抗病毒类物质。
28.如权利要求27所述抗病毒药物，包括酞丁胺、利巴韦林、阿昔洛韦或它们的混合物。
29.如权利要求28所述涂膜剂中抗病毒药物浓度为0.1-10％。
30.如权利要求16所述的涂膜剂，其特征在于所包含有效药物浓度的活性成分是消炎镇痛类物质。
31.如权利要求30所述消炎镇痛类药物，包括布洛芬及其衍生物、双氯芬酸钠、奈普生或它们的混合物。
32.一种制备如权利要求1或2所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)将(2)的凝胶加入(3)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
33.一种制备如权利要求1或2所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
34.一种制备如权利要求19所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(4)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
35.一种制备如权利要求19所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤(1)成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；(4)称取所需数量的活性药物加入乙醇中，经超声处理，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，调pH至4-7，得到透明或白色凝胶。
全文摘要
本发明提供一种透明、隐形的外用药物制剂，涂膜剂。用于治疗皮肤疾病和美容保健。特别是一种包含有效药物浓度的的凝胶状涂膜剂，其特征在于其包含有效药物浓度的活性成分、成膜材料和生物粘附剂。该涂膜剂优选地还包含增塑剂。该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2－5分钟后便会自行干燥，形成均匀的无色透明的隐形膜并开始释放药物。隐形涂膜剂有良好的皮肤粘附性、耐摩擦性、透气性和隔离性，它可延长药物的疗效，避免患病肌肤与衣物的摩擦，避免交叉感染。
文档编号A61K47/30GK1480128SQ0314977
公开日2004年3月10日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者胡文波 申请人:北京扬新科技有限公司
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