磷酸川芎嗪滴丸及其制备方法

专利名称：：磷酸川芎嗪滴丸及其制备方法专利说明磷酸川芎嗪滴丸及其制备方法本发明是涉及治疗闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等疾病的一种治疗药物及其制备方法。川芎嗪为伞形科植物川芎的成分之一，现为人工合成产品。常用其盐酸盐或磷酸盐，由于其磷酸盐较为稳定，不易升华，制备口服固体制剂较盐酸盐更有优势，本品具有抗血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有结聚作用；尚能扩张小动脉，改善微循环和脑血流，产生抗血栓形成和溶血栓作用。适用于闭塞性血管疾病，脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等。对缺血性脑血管疾病的急性期恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成，脑栓塞、脑动脉硬化等。另据有关报道，川芎嗪因具有钙拮抗剂样作用，其临床新用途不断被扩大1.穴位注射治疗冠心病取背部膈俞穴将4毫升药液在进针得气后沿脊柱方向进入2～3厘米再注药，每日1次，连用10天，不仅可明显改善患者的自觉症状，且心功能和血流变指标亦明显进步。2.宫腔内给药治疗输卵管不通川芎嗪直接宫腔内给药可活血消肿改善局部微循环，促进斑痕粘连吸收而再通输卵管。方法为500毫克加生理盐水10毫升，用双腔管将药液缓缓注入子宫腔流经输卵管，于停经后3～7天给药，3天1次，共3次，月经前15天停药。1疗程再通率达66％，2疗程再通率达88％。3.膝关节骨性关节炎患者关节囊和滑膜静脉内均有红细胞堆积，微循环瘀滞，而使软骨退变，本剂可对抗上述病变。可于常规穿刺抽尽关节积液后，注入4毫升药液，每周1次，6次为1疗程，有效率90％。4.止痛利用本剂的中枢镇静、钙拮抗作用，每次40毫克肌注，对急性胃肠炎、溃疡病、原发性痛经等导致的急性腹痛有效率83.8％，肾绞痛有效率90％。5.肺间质纤维化大剂量川芎嗪能改善肺泡及肺间质血液循环，解除毛细血管和支气管痉挛，减少局部渗出，降低肺动脉高压，从而改善肺功能。以1.0克加入500毫升液体中静滴，每天1次，20次为1疗程，2～3疗程即有明显效果。这一结果说明本药对SARS患者肺功能改善具有意义。6.小儿哮喘及支气管肺炎在常规疗法的基础上加用本品3～5毫克/每公斤体重静滴，每日1次，可迅速缓解症状，缩短病程。7.病毒性肝炎每日静滴200毫克，对改善患者的肝功能、缩短病程有显著疗效。一般3周为1疗程。8.术后粘连性肠梗阻；方法为100毫克加入250毫升液体中静滴，肌注冬眠灵25毫克，一日重复用2次，一日用药缓解66％，3天内缓解88％。9.肾脏疾病对急慢性肾炎、肾病、慢性肾衰及糖尿病肾损害，在常规治疗的基础上加用本剂，每日静滴160～200毫克(糖尿病肾病用400～1000毫克)，14天为1个疗程，2疗程后对降低血压、增加尿量、改善肾功能和血液生化代谢指标均有较好效果。由上可见，川芎嗪对上述多种疾病具有较好的疗效，是一种值得进一步研究开发利用的药物。有关的参考资料如下[1]王天成等.川芎嗪对大鼠缺血再灌注性心率失常的预防作用.中国老年学杂志1998，18240-241[2]秦晓晨等.川芎嗪对大鼠心肌缺血再灌注损伤防护作用的实验研究.河南中医1997，17(5)274-276[3]王晖.急性缺氧状态下川芎嗪对心脑的保护作用。中国药理学通报2000，16(6)654-656[4]孔旭黎等.川芎嗪对心肌和冠状动脉机械电活动的影响.中国中药杂志，1998，23(8)491-493，512[5]戴令娟等.川芎嗪治疗肺纤维化机制的探讨.医师进修杂志1999，22(11)24-25[6]陈丽萍等.干扰素、川芎嗪穴位注射治疗慢性乙型活动性肝炎48例.时珍国药研究1995；6(2)10[7]马海涛等.川芎嗪抑制体外循环中血小板活化的实验研究.苏州医学院学报1995；15(1)9利用现有技术得到的川芎嗪制剂，常用的有注射液、输液以及片剂等。川芎嗪注射液和输液，不良反应较少且轻微，偶有胃部不适、口干、嗜睡等，脑出血及有出血倾向者忌用。同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大的缺点。临床使用的川芎嗪片剂，由于首过效应的影响，生物利用度仅10～30％，同时与注射剂相比起效也较慢。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的川芎嗪滴丸及其制备方法。可采取下述方法得到本发明所涉及的川芎嗪滴丸。以磷酸川芎嗪为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方磷酸川芎嗪基质中文名磷酸川芎嗪，正式品名为2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐基质聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。磷酸川芎嗪与基质的比例为1∶1～8(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份磷酸川芎嗪原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为60～95℃。第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种混合物。第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。川芎嗪为伞形科植物川芎的成分之一，现以人工合成产品。本品具有抗血小板聚集、扩张小动脉，改善微循环和脑血流，产生抗血栓形成和溶血栓作用。适用于闭塞性血管疾病，脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛、缺血性脑血管疾病的急性期恢复期及后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成，脑栓塞、脑动脉硬化等。目前，利用现有技术得到的川芎嗪片剂等口服制剂，口服生物利用度低、起效较慢，虽不良反应较轻，但仍有胃肠刺激、口干、嗜睡等副作用。注射液和大输液有急性毒性反应或过敏反应报道，同时还存在使用不方便、注射时易导致局部疼痛等缺点。川芎嗪片剂，由于首过效应的影响，生物利用度仅10～30％，起效较慢。本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与磷酸川芎嗪原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有了疗效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量，可有效地避免片剂的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺点。5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。本发明所涉及的川芎嗪滴丸的制备工艺，最佳实施方式如下第一步按照1∶2.8的比例，即取一份磷酸川芎嗪原料，与2.8份聚乙二醇4000相混合；第二步将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为(85±2)℃；第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20～-5℃的甲基硅油中。第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一磷酸川芎嗪与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以磷酸川芎嗪为原料，选择聚乙二醇4000为基质，分别以1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5；1∶6；1∶7；1∶8的比例将磷酸川芎嗪与基质混合均匀，可以得到八个不同配比的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即采用水浴将混合好的原料分别加热至熔融状态，选择自制滴丸机，调节其滴头温度使保持在85±2℃；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在0～20℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，实验结果见表一表一磷酸川芎嗪与基质不同配比的实验<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="817">1∶420.095＜30＜10+++1∶516.794＜30＜10+++1∶614.394＜30＜10+++1∶712.593＜30＜10+++1∶811.192＜30＜10+++</table></tables>*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。*由表一的结果可看出当磷酸川芎嗪与基质的配比达到1∶2以上时，圆整率、丸重差异和硬度等指标，均能达到较好的指标，继续提高配比，对以上指标影响不大。实例二磷酸川芎嗪与不同基质相混合的实验实验设计为了观察主要原料与不同基质相混合对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等十种不同基质与磷酸川芎嗪相混合，混合比例为1∶2.8，可以得到十个不同基质的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即将原料与各个不同的基质分别混合均匀，采用水浴将各混合原、辅料分别加热至熔融状态自制滴丸机，调节其滴头温度使保持在85±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在0～20℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，实验结果见表二表二磷酸川芎嗪与不同基质相混合的实验<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="829">基质名称有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％)硬度聚乙二醇400026.395＜30＜10+++聚乙二醇600026.396＜30＜10+++聚乙二醇1000026.396＜30＜10+++硬脂酸26.350＜30＞10+硬脂酸钠26.354＜30＞10+甘油明胶26.361＜30＞10+单硬脂酸甘油脂26.358＜30＞10+虫胶26.355＜30＞10-聚氧乙烯单硬脂酸脂26.388＜30＜10++聚醚26.391＜30＜10++</table></tables>*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。*由表二的结果可看出当磷酸川芎嗪与不同基质相混合时，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚为好，圆整率、丸重差异和硬度等指标，均能达到较好的指标，其它几种与之相比差别较大。实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，选择自制滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在60±2℃，70±2℃，80±2℃，90±2℃，95±2℃；可以得到不同的五个实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚乙二醇4000为基质与磷酸川芎嗪相混合，混合比例为1∶2.8；将原料与所选基质混合均匀，采用水浴将混合好的原料加热至熔融状态，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在0～20℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，实验结果见表三表三选择不同冷凝剂的实验*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。*由表三的结果可看出当滴丸机的滴头温度在(90±2)℃以上时，圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，均能达到较好的指标，低于此温度范围以上指标明显下降。实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚乙二醇4000与磷酸川芎嗪相混合，混合比例为1∶2.8，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择自制滴丸机，调节其滴头温度使保持在85±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在0～20℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，实验结果见表四表四选择不同冷凝剂的实验*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。*由表四的结果可看出选择不同的冷凝剂，对丸重差异和硬度等指标影响不大，只是对圆整率指标影响较为明显，以甲基硅油为最好。实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20～-10℃，30～-15℃，40～-20℃，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚乙二醇4000与磷酸川芎嗪相混合，混合比例为1∶2.8，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择自制滴丸机，调节其滴头温度使保持在85±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，实验结果见表五表五选择不同冷凝剂温度的实验*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。*由表三的结果可看出当冷凝剂的温度不同时只对成品的圆整率指标有一定影响，而对丸重差异和硬度等指标影响不大，以20～-5℃为最好。权利要求1.一种磷酸川芎嗪滴丸，其特征在于该滴丸是由磷酸川芎嗪与选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚中的一种或多种基质均匀混合而成；川芎嗪与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。2.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，以聚乙二醇(4000、6000、10000)、聚氧乙烯单硬脂酸脂和聚醚为更佳。3.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪滴丸，其特征在于磷酸川芎嗪原料与所述量比更为优选的范围是1∶1～4。4.用于权利要求1所述磷酸川芎嗪滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一按照1∶(1～8)的比例，即取一份磷酸川芎嗪原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为60～95℃。步骤四选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。5.按照权利要求4所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是70～90℃。6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为20～-5℃。全文摘要本发明是涉及治疗闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等疾病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的川芎嗪滴丸及其制备方法。以磷酸川芎嗪为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇文档编号A61K31/675GK1575796SQ0314988公开日2005年2月9日申请日期2003年7月29日优先权日2003年7月29日发明者曲韵智申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司