石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法
专利名称：石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗记忆障碍和老年痴呆的石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
老年痴呆是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。据统计，目前世界上有5000多万老年人患有不同程度的老年痴呆，且发病率呈上升趋势。
石杉碱甲(huperzine A)，是从石杉科植物中提取分离的生物碱，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基乙叉-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)-2(1H)酮，是一种高效的可逆性胆碱酯酶抑制剂，有强效的、选择性的抗AchE活性，作用时程长，口服生物利用度高，能很好地透入血脑屏障，可明显改善中老年记忆减退和早老性痴呆的记忆和认知能力，现已广泛应用于临床，在老年性痴呆的治疗中取得了显著效果，是治疗老年痴呆的常用药物。
目前使用的石杉碱甲的口服剂型有片剂和胶囊剂，由于石杉碱甲的适用群体为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，将其制成口腔崩解片，药物一经放入口内不需水或仅需少量水即可崩解或溶解，仅做几个吞咽动作即可将药物顺利服下，这将大大方便病人用药。
对于口腔内快速崩解或溶解的制剂的制备方法，文献中已有一些报道。冷冻干燥工艺(USP2166074，3234091)是将药物同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其它一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水份，得到高孔隙率的固体制剂。采用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔10sec内即可溶解，但强度不高，须大型冷冻干燥设备，成本较高。Gole等(WO9323017)用明胶、果胶、大豆纤维等混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂等溶于第一溶剂，低温下固化后加入第二溶剂，第一溶剂被置换出，再挥发掉第二溶剂，这种工艺制备的口腔崩解片可在口腔内迅速崩解，但溶剂、药物的选择有一定限制，成本高，工业化生产有困难。还有人采用喷雾干燥工艺(WO9520377)，利用带静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂之间的相互排斥力使片剂迅速崩解，采用此种工艺时药物的选择有一定范围，辅料范围有限，工艺较复杂。目前已有采用以上方法制备的口腔崩解片上市或申请专利，但在现有文献中，迄今尚未见到石杉碱甲口腔崩解片的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种服药方便、疗效明确的口腔崩解片及其制备方法。发明人以石杉碱甲为活性成份，采用相应的制剂技术，对于能在口腔内迅速崩解或溶解的口腔崩解片的制备工艺进行了研究，所制备的石杉碱甲口腔崩解片在口腔中30sec内即可迅速崩解且口感良好。
本发明所涉及的石杉碱甲口腔崩解片包括石杉碱甲(活性成份)、粘合剂、矫味剂、芳香剂、填充剂和崩解剂等辅料；其中包含一种水溶性和/或一种水不溶性填充剂，以及至少一种崩解剂。所压片剂硬度为10～80N，脆碎度＜2％，在口腔内30秒内即可崩解且无砂砾感。
所述的填充剂选自糖醇类，包括葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇等；氨基酸类，包括甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸等；纤维素类，包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等；淀粉及其衍生物，包括淀粉、糊精、预胶化淀粉等，无机盐类，包括碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙等；以及其它制剂学上可采用的填充剂及其混合物。
所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微晶纤维素、海藻酸及其钠盐、微生物藻酸盐，及泡腾崩解剂柠檬酸、碳酸氢钠等，以及其它制剂工艺中可采用的崩解剂及其混合物。
所述粘合剂包括水、乙醇及其水溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶、液体葡萄糖、糖浆、糊精、聚乙二醇4000、乙基纤维素，以及其它制剂工艺中可采用的粘合剂。
所述的矫味剂选自糖精钠、糖精钙、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或药品的甜味剂。
所述的芳香剂选自桔子香精、草莓香精、菠萝香精、香草香精、薄荷香精、香兰素等以及其它用于食品及药品的香精、香味剂。
所述的润滑剂及助流剂选自硬酯酸及其盐、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、矿物及植物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠，以及其它制剂工艺中可采用的水溶性或水不溶性润滑剂或其混合物。
上述石杉碱甲口腔崩解片是通过以下两种途径实现的。
途径一将一定量的辅料粉碎、研磨，过筛后备用，将石杉碱甲溶于一定的溶媒内，与其它所需的辅料混合均匀，湿法制粒干燥或干法制粒后加入助流剂和润滑剂，在普通压片机上进行压片；途径二将石杉碱甲与其它相应的辅料混合均匀后以普通压片机直接压片。
本发明中所指的制粒包括摇摆式制粒、流化床制粒、挤出滚圆制粒等，所有工业可采用的制粒方式。石杉碱甲与辅料的混合方式采用等量递加或将石杉碱甲溶于溶媒或液体粘合剂中，再与辅料混合的方法。
采用本发明所制备的石杉碱甲口腔崩解片在口腔内30s内即可迅速崩解，口感良好，无砂砾感。在制药工业中以常规压片设备即可大批量、经济方便地生产，所制备的片剂表面光滑、机械强度高、耐磨性好，不需采用特殊的包装材料。
具体实施例方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1石杉碱甲 50mg葡萄糖 40g乳糖 31g柠檬酸 8g碳酸氢钠 5.4g微晶纤维素 5.6g交联聚乙烯吡咯烷酮 5g阿司巴甜 1.5g桔子香精 1.5g微粉硅胶 1g硬脂酸镁 1g取葡萄糖适量，加水溶解后制成葡萄糖溶液，将石杉碱甲溶于葡萄糖水溶液(1)中，备用。将葡萄糖、乳糖、柠檬酸、微晶纤维素、阿司巴甜、桔子香精混合均匀后，加入以溶液(1)制粒，干燥后加入碳酸氢钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀后压片，片剂硬度为20N，崩解时间20sec。
实施例2石杉碱甲50mg乳糖38g微晶纤维素 20g甘露醇 30g羧甲基淀粉钠10g薄荷香精1.5g甜菊甙 2g滑石粉 2g硬酯酸镁1g将石杉碱甲溶于50％乙醇溶液中，备用。乳糖、MCC、甘露醇与部分羧甲基淀粉钠、薄荷香精、甜菊甙混匀后，以石杉碱甲乙醇溶液制粒，干燥后加入其余的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶、硬酯酸镁，混合后压片，硬度30N，口腔内25sec内即可崩解。
实施例3石杉碱甲50mg直接压片乳糖30g微晶纤维素 56.5g交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
阿司巴甜 0.5g硬酯酸镁 1g将石杉碱甲与上述辅料混合均匀后直接压片，硬度40N，口腔内30s内可崩解。
权利要求
1.一种采用制药工业中常规压片设备即可大批量生产石杉碱甲口腔崩解片，其特征在于处方中包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、水溶性和/或水不溶性填充剂，并根据需要加入适量矫味剂、芳香剂、助流剂等，采用制粒或直接压片方式制备。
2.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，其活性成份石杉碱甲每片的含量为50μg、100μg、200μg。
3.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，其主要参数为脆碎度≤2％，优选≤1％；硬度为5～80N，最佳硬度10～40N；口腔内崩解时间在30秒以内；
4.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的水溶性填充剂选自葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸，及其它制剂工艺中可采用的水溶性填充剂及其混合物，用量范围为0～90％，最佳范围为20～60％；所采用的水不溶性填充剂选自微晶纤维素、淀粉、全部或部份预胶化淀粉、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、甘油磷酸钙，及其它制剂工艺中可采用的水不溶性填充剂及其混合物，用量范围0～80％；
5.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微晶纤维素、海藻酸及其钠盐、微生物藻酸盐，及泡腾崩解剂柠檬酸、碳酸氢钠等，以及其它制剂工艺中可采用的崩解剂及其混合物，用量范围0～40％；
6.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的粘合剂选自水、乙醇及其水溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶、液体葡萄糖、糖浆、糊精、聚乙二醇4000、乙基纤维素，以及其它制剂工艺中可采用的粘合剂；所采用的润滑剂及助流剂选自硬酯酸及其盐、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、矿物及植物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠，以及其它制剂工艺中可采用的水溶性或水不溶性润滑剂或其混合物，用量范围0.5～5％，最小范围为0.5～2％；
7.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的芳香剂选自桔子香精、草莓香精、菠萝香精、香草香精、薄荷香精、香兰素等以及其它用于食品及药品的香精、香味剂；
8.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的矫味剂选自糖精钠、糖精钙、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或药品的甜味剂；
9.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片的制备方法，其特征为采用制粒或直接压片工艺；
10.权利要求9中所述石杉碱甲口腔崩解片，所述制粒方式包括干法制粒、摇摆式制粒、流化床制粒、挤出滚圆制粒等，及其它工业生产中可采用的制粒方式。
全文摘要
本发明涉及一种治疗记忆障碍和老年痴呆的石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法。该片剂采用水溶性和/或水不溶性辅料为填充剂，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂，并根据需要加入适量矫味剂、芳香剂、助流剂等，采用制粒或直接压片方式制备而成。采用本发明所制备的石杉碱甲口腔崩解片片面光滑，机械强度高，不需特殊包装材料，在口腔中30sec内即可迅速崩解，不需水送服，口感良好。由于石杉碱甲的作用群体为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，口腔崩解片大大方便了病人用药。该工艺操作简单，利用制药工业中常规设备即可大批量生产。
文档编号A61P25/28GK1568985SQ0315015
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月21日 优先权日2003年7月21日
发明者刘梅, 陈小平, 赵书强, 李统威, 张洁青, 陈琨, 张秀生 申请人:北京小伙伴医药生物技术有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗记忆障碍和老年痴呆的石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
老年痴呆是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。据统计，目前世界上有5000多万老年人患有不同程度的老年痴呆，且发病率呈上升趋势。
石杉碱甲(huperzine A)，是从石杉科植物中提取分离的生物碱，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基乙叉-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)-2(1H)酮，是一种高效的可逆性胆碱酯酶抑制剂，有强效的、选择性的抗AchE活性，作用时程长，口服生物利用度高，能很好地透入血脑屏障，可明显改善中老年记忆减退和早老性痴呆的记忆和认知能力，现已广泛应用于临床，在老年性痴呆的治疗中取得了显著效果，是治疗老年痴呆的常用药物。
目前使用的石杉碱甲的口服剂型有片剂和胶囊剂，由于石杉碱甲的适用群体为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，将其制成口腔崩解片，药物一经放入口内不需水或仅需少量水即可崩解或溶解，仅做几个吞咽动作即可将药物顺利服下，这将大大方便病人用药。
对于口腔内快速崩解或溶解的制剂的制备方法，文献中已有一些报道。冷冻干燥工艺(USP2166074，3234091)是将药物同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其它一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水份，得到高孔隙率的固体制剂。采用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔10sec内即可溶解，但强度不高，须大型冷冻干燥设备，成本较高。Gole等(WO9323017)用明胶、果胶、大豆纤维等混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂等溶于第一溶剂，低温下固化后加入第二溶剂，第一溶剂被置换出，再挥发掉第二溶剂，这种工艺制备的口腔崩解片可在口腔内迅速崩解，但溶剂、药物的选择有一定限制，成本高，工业化生产有困难。还有人采用喷雾干燥工艺(WO9520377)，利用带静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂之间的相互排斥力使片剂迅速崩解，采用此种工艺时药物的选择有一定范围，辅料范围有限，工艺较复杂。目前已有采用以上方法制备的口腔崩解片上市或申请专利，但在现有文献中，迄今尚未见到石杉碱甲口腔崩解片的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种服药方便、疗效明确的口腔崩解片及其制备方法。发明人以石杉碱甲为活性成份，采用相应的制剂技术，对于能在口腔内迅速崩解或溶解的口腔崩解片的制备工艺进行了研究，所制备的石杉碱甲口腔崩解片在口腔中30sec内即可迅速崩解且口感良好。
本发明所涉及的石杉碱甲口腔崩解片包括石杉碱甲(活性成份)、粘合剂、矫味剂、芳香剂、填充剂和崩解剂等辅料；其中包含一种水溶性和/或一种水不溶性填充剂，以及至少一种崩解剂。所压片剂硬度为10～80N，脆碎度＜2％，在口腔内30秒内即可崩解且无砂砾感。
所述的填充剂选自糖醇类，包括葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇等；氨基酸类，包括甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸等；纤维素类，包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等；淀粉及其衍生物，包括淀粉、糊精、预胶化淀粉等，无机盐类，包括碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙等；以及其它制剂学上可采用的填充剂及其混合物。
所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微晶纤维素、海藻酸及其钠盐、微生物藻酸盐，及泡腾崩解剂柠檬酸、碳酸氢钠等，以及其它制剂工艺中可采用的崩解剂及其混合物。
所述粘合剂包括水、乙醇及其水溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶、液体葡萄糖、糖浆、糊精、聚乙二醇4000、乙基纤维素，以及其它制剂工艺中可采用的粘合剂。
所述的矫味剂选自糖精钠、糖精钙、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或药品的甜味剂。
所述的芳香剂选自桔子香精、草莓香精、菠萝香精、香草香精、薄荷香精、香兰素等以及其它用于食品及药品的香精、香味剂。
所述的润滑剂及助流剂选自硬酯酸及其盐、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、矿物及植物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠，以及其它制剂工艺中可采用的水溶性或水不溶性润滑剂或其混合物。
上述石杉碱甲口腔崩解片是通过以下两种途径实现的。
途径一将一定量的辅料粉碎、研磨，过筛后备用，将石杉碱甲溶于一定的溶媒内，与其它所需的辅料混合均匀，湿法制粒干燥或干法制粒后加入助流剂和润滑剂，在普通压片机上进行压片；途径二将石杉碱甲与其它相应的辅料混合均匀后以普通压片机直接压片。
本发明中所指的制粒包括摇摆式制粒、流化床制粒、挤出滚圆制粒等，所有工业可采用的制粒方式。石杉碱甲与辅料的混合方式采用等量递加或将石杉碱甲溶于溶媒或液体粘合剂中，再与辅料混合的方法。
采用本发明所制备的石杉碱甲口腔崩解片在口腔内30s内即可迅速崩解，口感良好，无砂砾感。在制药工业中以常规压片设备即可大批量、经济方便地生产，所制备的片剂表面光滑、机械强度高、耐磨性好，不需采用特殊的包装材料。
具体实施例方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1石杉碱甲 50mg葡萄糖 40g乳糖 31g柠檬酸 8g碳酸氢钠 5.4g微晶纤维素 5.6g交联聚乙烯吡咯烷酮 5g阿司巴甜 1.5g桔子香精 1.5g微粉硅胶 1g硬脂酸镁 1g取葡萄糖适量，加水溶解后制成葡萄糖溶液，将石杉碱甲溶于葡萄糖水溶液(1)中，备用。将葡萄糖、乳糖、柠檬酸、微晶纤维素、阿司巴甜、桔子香精混合均匀后，加入以溶液(1)制粒，干燥后加入碳酸氢钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀后压片，片剂硬度为20N，崩解时间20sec。
实施例2石杉碱甲50mg乳糖38g微晶纤维素 20g甘露醇 30g羧甲基淀粉钠10g薄荷香精1.5g甜菊甙 2g滑石粉 2g硬酯酸镁1g将石杉碱甲溶于50％乙醇溶液中，备用。乳糖、MCC、甘露醇与部分羧甲基淀粉钠、薄荷香精、甜菊甙混匀后，以石杉碱甲乙醇溶液制粒，干燥后加入其余的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶、硬酯酸镁，混合后压片，硬度30N，口腔内25sec内即可崩解。
实施例3石杉碱甲50mg直接压片乳糖30g微晶纤维素 56.5g交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
阿司巴甜 0.5g硬酯酸镁 1g将石杉碱甲与上述辅料混合均匀后直接压片，硬度40N，口腔内30s内可崩解。
权利要求
1.一种采用制药工业中常规压片设备即可大批量生产石杉碱甲口腔崩解片，其特征在于处方中包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、水溶性和/或水不溶性填充剂，并根据需要加入适量矫味剂、芳香剂、助流剂等，采用制粒或直接压片方式制备。
2.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，其活性成份石杉碱甲每片的含量为50μg、100μg、200μg。
3.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，其主要参数为脆碎度≤2％，优选≤1％；硬度为5～80N，最佳硬度10～40N；口腔内崩解时间在30秒以内；
4.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的水溶性填充剂选自葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸，及其它制剂工艺中可采用的水溶性填充剂及其混合物，用量范围为0～90％，最佳范围为20～60％；所采用的水不溶性填充剂选自微晶纤维素、淀粉、全部或部份预胶化淀粉、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、甘油磷酸钙，及其它制剂工艺中可采用的水不溶性填充剂及其混合物，用量范围0～80％；
5.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微晶纤维素、海藻酸及其钠盐、微生物藻酸盐，及泡腾崩解剂柠檬酸、碳酸氢钠等，以及其它制剂工艺中可采用的崩解剂及其混合物，用量范围0～40％；
6.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的粘合剂选自水、乙醇及其水溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶、液体葡萄糖、糖浆、糊精、聚乙二醇4000、乙基纤维素，以及其它制剂工艺中可采用的粘合剂；所采用的润滑剂及助流剂选自硬酯酸及其盐、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、矿物及植物油、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠，以及其它制剂工艺中可采用的水溶性或水不溶性润滑剂或其混合物，用量范围0.5～5％，最小范围为0.5～2％；
7.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的芳香剂选自桔子香精、草莓香精、菠萝香精、香草香精、薄荷香精、香兰素等以及其它用于食品及药品的香精、香味剂；
8.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片，所采用的矫味剂选自糖精钠、糖精钙、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或药品的甜味剂；
9.权利要求1中所述石杉碱甲口腔崩解片的制备方法，其特征为采用制粒或直接压片工艺；
10.权利要求9中所述石杉碱甲口腔崩解片，所述制粒方式包括干法制粒、摇摆式制粒、流化床制粒、挤出滚圆制粒等，及其它工业生产中可采用的制粒方式。
全文摘要
本发明涉及一种治疗记忆障碍和老年痴呆的石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法。该片剂采用水溶性和/或水不溶性辅料为填充剂，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂，并根据需要加入适量矫味剂、芳香剂、助流剂等，采用制粒或直接压片方式制备而成。采用本发明所制备的石杉碱甲口腔崩解片片面光滑，机械强度高，不需特殊包装材料，在口腔中30sec内即可迅速崩解，不需水送服，口感良好。由于石杉碱甲的作用群体为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，口腔崩解片大大方便了病人用药。该工艺操作简单，利用制药工业中常规设备即可大批量生产。
文档编号A61P25/28GK1568985SQ0315015
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月21日 优先权日2003年7月21日
发明者刘梅, 陈小平, 赵书强, 李统威, 张洁青, 陈琨, 张秀生 申请人:北京小伙伴医药生物技术有限公司
最新回复(0)