喜树碱类似物化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：喜树碱类似物化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型喜树碱类似物化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。
喜树碱，从旱莲木中提取出来的生物碱，是具有广谱活性的抗癌剂。它的不溶性长期以来使研究指向化合物的不溶盐，已证实其毒性为主要的障碍。为得到结构类似物，并克服其天然分子的不溶性，进行了其他的研究(J.Med.Chem.,1991,34,98；Chem.Pharm.Bull.,1991,39,3183)。进行的改变主要是针对A和B环的。不同研究的结论表明E环、更确切地说内酯官能团也具有重要性。实际上，与开环羟基酸形式相平衡的后者，活性最大，其不理想的效应减小(CancerRes.,1989,49.1465；出处同前，1989,49.5077)。已经进行了改变这个环的尝试，特别是环上的氧原子被氮原子或硫原子代替，但在每种情况下都有药物活性的损失，因而证实了内酯的重要性(J.Med.Chem.,1989,32,715)。
本发明涉及喜树碱结构类似化合物，其E环被改变。其特征为该环的内酯官能团被环酮官能团代替，环上的氧原子被碳原子代替。这样得到的化合物具有新型的结构，而且令人惊讶的是，具有重要的细胞毒素性质。因此可能用它们生产用于治疗癌症的药物。
本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐
其中n为0,1或2，R1,R2,R3,R4和R5独自选自于氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、全卤烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、酰氧基、羧基、硝基、氰基、氨羰基(氮原子上非必需由一个或两个烷基取代)以及(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中p为0到6的整数，Ra和Rb独自地代表氢原子、烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、酰基、非必需取代的芳基或非必需取代的芳烷基，或Ra和Rb一起与同它们相连的氮原子组成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团每个都可能非必需地被取代，或者两个邻近的基团R2,R3,R4和R5与同它们相连的碳原子一起组成-O-(CH2)t-O,t为包括1到3的整数，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基、烷氧基或O-(CO)-X或O-(CO)-NXW，其中X和W独自代表烷基、烯基、炔基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、烷基、烯基或炔基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基(oxo)或-O-(CH2)t1-O,t1为包括1到3的整数，前提条件是R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91不都代表氢原子，应理解-术语烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链，-术语“烯基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个双键的直链或支链，-术语“炔基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个三键的直链或支链，-术语“烷氧基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，-术语“酰基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷羰基，-术语“芳基”表示苯基或萘基，-用在芳基或芳烷基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基和/或氨基取代(非必需地被一个或两个烷基取代)，-用在吡咯基、哌啶基或哌嗪基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和/或芳氧烷基取代。
本发明的一个优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中R60代表羟基，R61代表烷基(例如乙基)。
本发明的另一个优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80和R81一起形成氧基，或R90和R91一起形成氧基，或R80与R81和R90与R91形成两个氧基。
优选的结构式(Ⅰ)的化合物为其中R1代表氢原子的化合物。
其它优选的结构式(Ⅰ)的化合物为其中R2,R3,R4和R5选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或两个这种基团，与两个相邻的碳原子键合，一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基(优选地为亚甲二氧基)。这些化合物中，R2和R5每个都代表氢原子的为优选的。
本发明的一个特别的优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中每个R1，R2和R5都代表氢原子，R3和R4选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或一起形成亚甲二氧基，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基或烷氧基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、或烷基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基。
本发明还涉及制备结构式(Ⅰ)的化合物的方法，特征为所用的起始物料为结构式(Ⅱ)的化合物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，它在碱性介质中与结构式(Ⅲ)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4和R5如结构式(Ⅰ)中所定义，Hal和Hal’独自代表卤原子。或者按照Mitsunobu反应条件，与结构式(Ⅲ’)的化合物反应 其中R1,R2,R3,R4,R5和Hal如上文所定义，得到结构式(Ⅳ)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90,R91和Hal如上文所定义，
化合物(Ⅳ)经过由钯化合物的 “Heck”型催化的分子内环化反应，生成结构式(Ⅰ)的化合物，为简化上述过程，应理解R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91中的反应基团可被常规保护基团保护并在适当的时点去保护，在这些相同位置的羟基可通过常规化学方法氧化为氧基，相反地，在这些相同位置的氧基在合成中任何适当的时点可被常规还原剂还原，当两个这种基团一起形成键时，本领域技术人员可在认为适当的任何时点引入后者，以促进合成，结构式(Ⅰ)的化合物-如果必要，可用常规提纯方法提纯，-在适当的地方，用常规分离方法分离出其立体异构体，-如果需要，用药物上可接受的酸或碱将其转化为其加成盐。
结构式(Ⅱ)和(Ⅲ)的反应物为商品或按照已知方法或用常规有机化学反应制备。为了说明，可以参考J.Am.Chem.Soc.,1992,37,10971中介绍的方法。
特别地，可能制备结构式(Ⅱ’)的反应物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示与R60和R61相连的碳原子具有固定的构型(R)或(S)，从而按照前面所述方法，得到结构式(Ⅰ’)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示碳原子的构型是固定的。
本发明的药物组合物中，可以特别提出的是适于口服、肠胃外或鼻内投药、片剂或糖衣丸、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、肤用凝胶等等。
有效剂量随病人的年龄和体重、体质和病症的程度以及服用方式的不同而不同，可以口服、鼻内投药、直肠投药或肠胃外投药。治疗的剂量单位一般为0.1到500毫克，每24小时服用1到3次。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式加以限制。
所用的起始物料为已知产品或按照已知方法制备。
实施例和制剂中化合物的结构是按照通常的分光光度技术(红外、NMR、质谱法等等)测定的。制剂A7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮步骤14-(1-乙氧乙烯基)-2-氟-3-吡啶甲醛在280毫升二氧杂环己烷中连续地加入8克(31.9毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C,1993,58,pp.7832中介绍)，12.7克(35.96毫摩尔)1-乙氧乙烯基三丁基锡和740毫克四(三苯基膦)钯(2％摩尔)并混合。在有回流下加热反应混合物，直到起始物料完全消失。回复室温后，反应混合物中加入氟化钾溶液。保持10分钟的强搅拌，使氟化三丁基锡沉淀，将其过滤。把滤液倒入氯化钠溶液中。用二氯甲烷把水相萃取3次，然后把有机相合在一起，以硫酸镁干燥，浓缩，通过硅柱、以二氯甲烷/环己烷混合物(95/5)作洗脱剂的色谱提纯，得到预期的产物。
步骤27-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5-(2H)-二酮把前面步骤所述的770克(3.93毫摩尔)化合物与51毫升(102.1毫摩尔)的2N盐酸的混合物在气冷下回流2小时，冷却然后浓缩。得到的残留物用丙酮洗、过滤然后从异丙醇中再结晶，得到预期的产物。
熔点200℃(异丙醇)制剂B5-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]-吡啶-1-酮步骤11-氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮所用的方法与制剂A，步骤1中所述的方法相同，在提纯中用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。得到的残留物在室温下、16毫升三氟乙酸、90毫升乙腈和35毫升水的溶液中搅拌3小时。然后用K2CO3的水溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷萃取3次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，通过硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇99.5/0.5)提纯，得到预期的化合物。
步骤25,7-二羟基-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-30℃下，把1.6毫升(4.7毫摩尔)的3M乙基溴化镁的乙醚溶液滴加到350毫克(2.1亳摩尔)的前面步骤所述的化合物在60毫升乙醚中形成的溶液中。反应化合物在-30℃下搅拌3小时，然后用饱和氯化铵溶液水解。倾出有机相，用乙酸乙酯把水相萃取3次，然后把有机相合并，用硫酸镁干燥并过滤、浓缩，用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮用前面步骤中所述的化合物作为起始物料，按照制剂A步骤2中所述的方法得到了预期的产物。制剂C5-乙基-5,6-二羟基-2,5-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮室温下把0.5克(13.20毫摩尔)硼氢化钠加入2克(9.65毫摩尔)制剂F中所述的产物在20毫升甲醇中形成的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入20毫升饱和碳酸氢钠的水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到预期化合物。制剂D5-乙基-5-甲氧甲氧基-2H,5H-[2]吡啶-1,6,7-三酮把2.35克(21.2毫摩尔)氧化硒在3毫升水中形成的溶液加入到3克(10.6毫摩尔)制剂F步骤3中制备的化合物在130毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。反应混合物在60℃下加热48小时。把反应混合物过滤，滤液真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解。通过滤掉沉淀，得到预期产物。制剂E5-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮步骤15-乙基-1-氟-5-羟基-1,2,5,6-四氢-7H-环戊[c]吡啶-7-酮0℃搅拌下，把3克4埃的分子筛Celite，少量3.6克(16.7毫摩尔)的氯铬酸吡啶鎓连续地加入3克(15.2毫摩尔)制剂B步骤2所述的化合物在二氯甲烷/丙酮(15/1v/v)混合物形成的溶液中。室温下搅拌反应混合物20小时并过滤，固体每次用50毫升的二氯甲烷/丙酮混合物(50/50v/v)洗，洗3次，滤液经真空浓缩。得到的残留物经硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮85/15)提纯，得到预期产物。
步骤25-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮把3.5克(17.7毫摩尔)前面步骤所述的化合物在360毫升1N的盐酸中形成的悬浮液在80℃下加热1小时。把反应混合物真空浓缩。固体残留物在乙醚中搅拌，滤掉沉淀并干燥，得到预期产物。制剂F 5-乙基-6-[2-(1,3-二氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1(2H)-酮步骤12-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-羟基丁酸甲酯-78℃搅拌下，把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中形成的溶液滴加到2.6克(11毫摩尔)2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍)在100毫升THF中形成的溶液中。然后在-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后加入1.5克(12.9毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后用水/THF的混合物水解。倒出水相，然后每次用50毫升乙酸甲酯萃取，萃取3次。把合并的有机相干燥、浓缩并用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤22-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-甲氧甲氧基丁酸甲酯0℃搅拌下，把260毫克(8.8毫摩尔)氢化钠在矿物油中形成的80％的悬浮液分小部分地加入到2克(8.8毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升THF中形成的溶液中。加完料后，立即在室温下搅拌混合物，直到气体停止逸出。然后把0.94克(11.6毫摩尔)氯甲基甲醚在10毫升THF中形成的溶液滴加到混合物中，在室温下搅拌2小时，用2N盐酸水解并倒出。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-1-氟-5-(甲氧甲氧基)-5,7-二氢-6H-环戊[c]-吡啶-6-酮0℃搅拌下，把55毫升(88.5毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液加入到9克(88.5毫摩尔)二异丙胺在160毫升THF中形成的溶液中。0℃下把混合物搅拌1/2小时，然后在此温度下，滴加15.8克(88.5毫摩尔)的六甲基磷酰胺。再次在0℃下把混合物搅拌1/2小时，然后滴加5.3克(19.5毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升THF中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌1小时，然后用水水解。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用2N的盐酸溶液洗，然后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥并浓缩。得到的残留物用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤45-乙基-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,6(2H)-二酮把1克(4.18毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升3N盐酸中所形成的悬浮液回流1小时。把混合物浓缩，得到的残留物在乙醚中溶解并倒出，加入乙腈后，把得到的固体滤掉，用乙醚洗，得到预期的产物。
步骤55-乙基-6-[2-(1,3-2氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]-吡啶-1(2H)-酮把2.5克(13毫摩尔)前面步骤中制备的化合物、15毫升乙二醇和40毫克对-甲苯磺酸在40毫升甲苯中形成的悬浮液回流4小时。把混合物真空浓缩，黑色残留物在乙酸乙酯中溶解，滤掉得到的白色沉淀，得到预期产物。制剂G5-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮步骤13-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶在配有迪安斯塔克设备的三颈烧瓶中，把5.1克(20.3毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛、1.4克(22.3毫摩尔)1,2-乙二醇和50毫克对-甲苯磺酸在100毫升甲苯中的混合物回流加热。收集到理论含量的水后，把反应混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-2-羟基丁酸甲酯-78℃下在氩气中，把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液滴加到3.1克(11毫摩尔)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶在100毫升THF中形成的溶液中。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后滴加1.5克(13毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把混合物搅拌3小时，用水/THF混合物水解，并倒出。每次用50毫升乙酸乙酯萃取水相，萃取3次，把合并的有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。通过把残留物用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。步骤32-(苄氧基)-2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯0℃搅拌下，把14.8克(51.8毫摩尔)前面步骤所述的化合物在100毫升DMF中形成的溶液滴加到2克(67.4毫摩尔)80％氢化钠在100毫升DMF中形成的悬浮液中。滴加完后，把混合物搅拌1/2小时，然后在此温度下，连续加入0.15克碘化四丁铵以及9.8克(57.1毫摩尔)苄基溴溶解于50毫升DMF形成的溶液。0℃下把混合物搅拌2小时，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，把有机相用水洗，然后用硫酸镁干燥并浓缩。通过把残留物用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤42-(苄氧基)-2-[3-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯室温下把3.4克(9毫摩尔)前面步骤所述的酯和0.1克对-甲苯磺酸在250毫升甲醇中形成的溶液搅拌24小时。把溶剂浓缩。把粗残留物在乙酸乙酯中溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，用水洗并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤52-(苄氧基)-2-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-丁酸甲酯把20.3克(0.178毫摩尔)三氟乙酸在20毫升水中形成的溶液加入3.3克(8.75毫摩尔)前面步骤所述的酯在60毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌18小时并倒出。水相用二氯甲烷萃取，把合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗，然后用盐水洗，并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。步骤63-{4-[1-(苄氧基)-1-(甲氧羰基)丙基]-2-氟-3-吡啶基}-2-丙烯酸甲酯回流下，把21克(63.3毫摩尔)前面步骤所述的产物和22.3克(63.3毫摩尔)羧基亚甲基三苯基正膦在1升甲苯中形成的混合物加热2小时30分钟。回复至室温后，蒸发除去溶剂，残留物从醚中结晶出来，把晶体滤掉，滤液经真空浓缩。把残留物用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，从100/0到96/4)提纯，得到预期产物。步骤72-(苄氧基)-2-{2-氟-3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-4-吡啶基}丁酸甲酯0℃搅拌下，把2.5克(10.5毫摩尔)氯化钴加入16.3克(42毫摩尔)前面步骤所述化合物在900毫升甲醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后分小部分地加入3.2克(84毫摩尔)硼氢化钠。然后把混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用水洗，用硫酸镁干燥，通过Celite过滤并浓缩，得到预期产物。步骤82-(苄氧基)-2-[3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧基-1,2-二氢-4-吡啶基]丁酸甲酯把257毫升标准盐酸溶液加入到5克(12.83毫摩尔)前面步骤所述化合物在80毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。然后把反应混合物回流1小时30分钟。回复至室温后，把混合物真空浓缩，把残留物通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷97/甲醇3)提纯，得到预期产物。步骤95-(苄氧基)-5-乙基-6-羟基-1-氧-1,2,5,8-四氢-7-异喹啉羧酸甲酯0℃搅拌下，把200毫升4.7克(12.1毫摩尔)前面步骤所述化合物在THF中形成的溶液滴加到0.8克(26.7毫摩尔)80％氢化钠在50毫升THF中形成的悬浮液中。然后在0℃下把混合物搅拌15分钟，在室温下搅拌15分钟，然后回流1小时，然后在0℃下用盐酸标准溶液水解，直到pH为中性。水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤105-(苄氧基)-5-乙基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮把16.1克(45.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液回流加热30分钟。0℃下通过滴加2N盐酸溶液中和反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。有机相经过滤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇从100/0到96/4)提纯，得到预期产物。
步骤115-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮在常压、室温、氢气中，在0.8克10％附在碳上的钯的存在下，搅拌7.9克(26.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在800毫升甲醇中形成的溶液。达到氢气的理论吸附量后(大约3小时30分钟)，通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，通过从醚中结晶出残留物，得到预期产物。制剂H5-乙基-5-羟基-7-甲氧基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮80℃下，把2.2克(11.95毫摩尔)制剂B步骤2中所述化合物在220毫升1N盐酸中形成的悬浮液加热1小时30分钟。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)提纯残留物，得到预期化合物。制剂Ⅰ(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮步骤13-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-3-戊醇
-75℃下，把27毫升(43.3毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中的溶液加入到11.4克(43.3毫摩尔)3-烯丙基-2-氟-4-碘吡啶(按照J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍的方法制备)在250毫升THF中形成的溶液中。-75℃下搅拌30分钟后，滴加4.6毫升3-戊酮在100毫升THF中形成的溶液。-75℃下把反应混合物搅拌6小时。回复至室温后，把混合物用100毫升的水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯，得到预期产物。
步骤23-烯丙基-4-(1-乙基-1-丙烯基)-2-氟吡啶把17.6毫升(126毫摩尔)三乙胺加入到1.4克(6.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。温度降到0℃，加入2.3毫升(31.5毫摩尔)亚硫酰氯在20毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下搅拌5分钟后，把反应混合物倒入70毫升的水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经干燥，浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9/1)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-1-氟-7H-环戊[c]吡啶把1克(4.87毫摩尔)前面步骤所述化合物和200毫克(0.24毫摩尔)双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(Ⅳ)的混合物溶解于20毫升的甲苯中。室温下搅拌溶液15小时并过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯，得到预期产物。
步骤4(5S)-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5,6-二醇连续把50毫升蒸馏水、9克(27.3毫摩尔)铁氰化钾、3.6克(28毫摩尔)碳酸钾、10毫克(0.03毫摩尔)二水合锇酸钾和0.85克(8.9毫摩尔)甲磺胺加入80毫克(0.01毫摩尔)(DHQD)2-Pyr在50毫升叔丁醇中形成的溶液中，室温下搅拌3分钟后，把混合物冷却到0℃，加入1.4克(8.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在5毫升叔丁醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌2天。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯5/5)提纯，得到预期产物。
步骤5(5S)-5-乙基-1-氟-5-羟基-5,7-二氢-6H-环戊[c]吡啶-6-酮-78℃下，把0.82毫升二甲亚砜加入到1.1克(5.5毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.48毫升(5.5毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氯甲烷中形成的混合物中。-78℃下20分钟后，加入4毫升(28.4毫摩尔)三乙胺，并在低温下搅拌混合物15分钟，回复室温。反应混合物用100毫升水水解并用二氯甲烷萃取。有机相用1％盐酸水溶液洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后，得到预期产物。步骤6(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，按照制剂F步骤4中所述的方法，得到预期产物。制剂J5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮步骤11-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙醇按照制剂Ⅰ步骤1中所述的方法，以丙醛代替3-戊酮，得到预期产物。
步骤21-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙酮在0℃下，把0.5克Celite、0.2克4埃的分子筛和0.58克(2.69毫摩尔)氯铬酸吡啶鎓加入到0.5克(2.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在25毫升二氯甲烷中形成的溶液中。回复室温后，把混合物搅拌15小时然后过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，97/3)提纯，得到预期产物。
步骤33-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-戊烯-3-醇0℃下，把2.1毫升1M乙烯基溴化镁在THF中形成的溶液加入到0.32克(1.66毫摩尔)前面步骤所述化合物在10毫升THF中形成的溶液中。0℃下搅拌45分钟后，把混合物用1M的盐酸溶液水解，用乙醚萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，95/5)提纯，得到预期产物。
步骤45-乙基-1-氟-5,8-二氢-5-异喹啉醇按照制剂Ⅰ步骤3中所述的方法，以前面步骤所述的的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤55-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮把5克(45毫摩尔)叔丁基钾加入到0.5克(2.59毫摩尔)前面步骤所述产物在25毫升叔丁醇中形成的溶液中。回流下搅拌16小时后，把反应混合物冷却并用50毫升水水解，并加入2M盐酸溶液使呈酸性。滤掉得到的沉淀并干燥，得到预期产物。制剂K5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮步骤15-乙基-5,6,7-三羟基-5,6,7,8-四氢-1-(2H)-异喹啉酮室温下把4毫升2.5％四氧化锇在叔丁醇中形成的溶液和1.5克(12.8毫摩尔)N-甲基-吗啉N-氧化物加入到2克(10.4毫摩尔)制剂J中所述化合物在70毫升二氧杂环己烷和30毫升水的混合物中形成的溶液中。室温下搅拌一夜后，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤25-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮-78℃下，把1.30毫升(18.2毫摩尔)二甲亚砜加入到1克(4.44毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.78毫升(8.88毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氧杂环己烷中形成的混合物中。-78℃下经30分钟后，加入6毫升(42.6毫摩尔)三乙胺。-78℃下经15分钟后，使混合物回复到室温。反应混合物用100毫升水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用1N的盐酸溶液洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后，得到预期产物。制剂L7-乙基-7-羟基-2,4,7,7a-四氢氧杂环丙烯基(tetrahydroxireno)[2,3-g]异喹啉-3(1aH)-酮0℃下，把1.17克(6.8毫摩尔)间氯过苯甲酸加入到1克(5.2毫摩尔)制剂J中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。室温下搅拌1小时后，把溶液用100毫升乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，得到预期产物。制剂M5-乙基-5-羟基-2,5,6,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1-酮按照制剂J中所述的方法，以烯丙基溴化镁代替步骤3中的乙烯基溴化镁，得到预期产物。制剂N5-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]-吡啶-1,7(2H)-二酮步骤1(2-氟-4-碘-3-吡啶基)甲醇把0.72克(19.2毫摩尔)硼氢化钠加入到4克(16毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C.,1993,58.pp.7832中有介绍)在100毫升四氢呋喃中形成的溶液中。室温下把混合物搅拌4小时然后水解。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤22-氟-4-碘-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶连续把2.1克(16.8毫摩尔)氯甲氧基-2-甲氧基乙烷在10毫升二氯甲烷中形成的溶液和2.2克(16.8毫摩尔)乙基二异丙胺与180毫克(1.4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶在10毫升二氯甲烷中形成的溶液加入到3.5克(14毫摩尔)前面步骤所述化合物在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。把混合物搅拌18小时然后水解。用二氯甲烷萃取混合物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗直到呈中性，经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤31-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙醇按照制剂G步骤2中所述方法，以前面步骤所述化合物作为起始物料，以丙醛作亲电试剂，得到预期产物。
步骤41-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙酮按照制剂E步骤1中所述方法，以前面步骤所述化合物作为起始物料，得到预期产物。步骤53-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-3-羟基戊酸甲酯保持回流，把3克(10.2毫摩尔)前面步骤所述化合物和5.1克(33毫摩尔)溴乙酸甲酯在40毫升THF中形成的溶液滴加到2.16克(33毫摩尔)预先用6M盐酸活化处理的锌在5毫升THF中形成的悬浮液中。滴加完后，把混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却并用饱和氯化铵水溶液水解。用乙醚萃取后，有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，95/5)提纯，得到预期产物。
步骤63-[2-氟-3-(羟甲基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯室温下，把3.5克(10.1毫摩尔)前面步骤中制备的化合物在20毫升THF和20毫升2N HCl中形成的溶液搅拌3小时。倒出反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗，直到呈中性，用硫酸镁干燥，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。
步骤73-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸甲酯把1.2克(13.9毫摩尔)二氧化锰加入到3克(11.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。室温下搅拌2小时后，用Celite过滤反应混合物，把滤液浓缩，得到预期产物。
步骤83-[4-(1-乙基-1-羟基-3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氟-3-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯按照制剂G步骤6中所述的方法，以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤93-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯按照制剂G步骤7中所述方法，以前面步骤所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤103-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧-1,2-二氢-4-吡啶基]-3-三甲基甲硅烷氧基戊酸甲酯0℃下，把2.7毫升(15毫摩尔)三氯甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯在5毫升二氯甲烷中形成的溶液滴加到3.1克(10毫摩尔)前面步骤中制备的化合物和3克(30毫摩尔)三乙胺在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。0℃下把反应混合物搅拌2小时，然后用20毫升水水解。倒出有机相并用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。
步骤115-乙基-1-氟-7-氧-5-三甲基硅烷基氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-8-羧酸甲酯按照制剂G步骤9中所述的方法，以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤125-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1,7(2H)-二酮回流下，把1.7克(5毫摩尔)前面步骤制备的化合物在20毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液加热2小时。把反应混合物冷却到室温，通过加入40毫升6N的盐酸溶液使其呈酸性，在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌1小时。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。制剂O5-乙基-5-羟基-2,5,6,8-四氢-1,7-异喹啉二酮-78℃下，把2毫升(16.7毫摩尔)三氟化硼-二乙醚复合物加入到1克(4.8毫摩尔)制剂L中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。回复室温后，搅拌混合物20小时，然后倒入乙酸乙酯/水的混合物中。有机相用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。实施例19-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]-喹啉-7,10(8H)-二酮步骤a2-[(2-溴-3-喹啉基)甲基]-7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮0℃搅拌下，把0.6毫摩尔(18毫克)80％的NaH在矿物油中的分散液分小部分地加入到0.6毫摩尔(100毫克)制剂A中所述化合物在20毫升DME/DMF混合物(16/4(v/v))中形成的溶液中。把混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在此温度下，加入2.4毫摩尔(210毫克)的LiBr。回复室温后，把反应混合物搅拌1/4小时，然后加入0.66毫摩尔(200毫克)2-溴-3-溴甲基喹啉。然后把反应混合物在80℃下加热20小时，回复室温后，随后倒入过量很多的水。滤掉形成的沉淀并用乙醚洗，得到预期产物。步骤b9-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-7,10(8H)-二酮在惰气中，连续地把0.98毫摩尔(380毫克)前面步骤所述的化合物、3.2毫摩尔(319毫克)乙酸钾、1.57毫摩尔(505毫克)溴化四丁铵和17毫摩尔(38毫克)乙酸钯混合到45毫升乙腈中。然后把混合物回流4小时，随后趁热过滤。残留物用热二氯甲烷和甲醇溶液洗。然后把滤液浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98/2)提纯，得到预期产物。
质谱LS-MS:m/z:305(MH+)；287(MH+-H2O)实施例27-乙基-7,8-二羟基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂B中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例37-乙基-7,8-二羟基-7,12-二氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂C中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例47-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,10(12H)-三酮按照实施例1中所述方法，用制剂D中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例57-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,10(8H,12H)-二酮按照实施例1中所述方法，用制剂E中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例6a7-乙基-7-羟基-8-[2-(1,3-二氧戊环)基]-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂F中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=377实施例6b7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮80℃下，把1克(2.66毫摩尔)实施例6a中制备的化合物在10毫升三氟乙酸和1毫升水中形成的溶液加热2小时。把混合物真空浓缩，残留物倒入20毫升水中，滤掉沉淀，干燥并溶于10毫升热乙醇中。通过过滤并干燥不溶产物，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=333用相同方法得到了实施例9,10,11,12,13,14和15的化合物。实施例77-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂G中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=347实施例87-乙基-7-羟基-9-甲氧基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂H中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=349实施例93-氯-7-乙基-7-羟基-2-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-7-氯-6-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=381实施例102,3-二甲基-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=361实施例117-乙基-7-羟基-2,3-亚甲基二氧-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=377实施例122,3-二氟-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=369实施例132-氯-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-氯喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=367实施例147-乙基-7-羟基-2-甲氧基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-甲氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=363实施例152-氯-7-乙基-7-羟基-3-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-氯-7-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。实施例16(7S)-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂Ⅰ中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例177-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-11(7H)-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂J中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例187-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,11(7H)-三酮按照实施例1中所述的方法，用制剂K中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例192-乙基-2-羟基-1a,10,13,13a-四氢[1]苯并氧杂环丙烯基[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12(2H)-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂L中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例207-乙基-7-羟基-7,8,10,13-四氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,11-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂O中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例217-乙基-7-羟基-7,8,11,14-四氢-12H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂M中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例227-乙基-7-羟基-11,14-二氢-7H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,12(8H,10H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂N中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例232,3-二氟-7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂G中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴乙基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=383药理学研究本发明的化合物为强细胞毒剂，IC50值大大低于10-6M。
权利要求
1．结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐 其中n为0,1或2，R1,R2,R3,R4和R5独自选自于氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、全卤烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、酰氧基、羧基、硝基、氰基、氨羰基，氮原子上非必需由一个或两个烷基取代，以及(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中p为0到6的整数，Ra和Rb独自地代表氢原子、烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、酰基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，或Ra和Rb一起与同它们相连的氮原子组成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团每个都可能非必需地被取代，或者两个邻近的基团R2,R3,R4和R5与同它们相连的碳原子一起组成-O-(CH2)t-O,t为包括1到3的整数，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基、烷氧基或O-(CO)-X或O-(CO)-NXW，其中X和W独自代表烷基、烯基、炔基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、烷基、烯基或炔基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R51)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基或-O-(CH2)t1-O,t1为包括1到3的整数，前提条件是R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91不都代表氢原子，应理解- “烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链，-“烯基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个双键的直链或支链，-“炔基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个三键的直链或支链，-“烷氧基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，- “烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷羰基，- “芳基”表示苯基或萘基，-用在芳基或芳烷基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基和/或氨基取代，后者非必需地被一个或两个烷基取代，-用在吡咯基、哌啶基或哌嗪基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和/或芳氧烷基取代。
2．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为0，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
3．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为1，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
4．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为2，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
5．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R60代表羟基，R61代表烷基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
6．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80和R81一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
7．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R90和R91一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
8．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80与R81和R90与R91形成两个氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
9．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氢原子，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
10．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R2,R3,R4和R5选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基或两个这种基团，当与两个相邻的碳原子键合，一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
11．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中每个R1,R2和R5都代表氢原子，R3和R4选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或一起形成亚甲基二氧基，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基或烷氧基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、或烷基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
12．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为3-氯-7-乙基-7-羟基-2-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-酮
13．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为2,3-二氟-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
14．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物的制备方法，特征为所用的起始物料为结构式(Ⅱ)的化合物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，它在碱性介质中与结构式(Ⅲ)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4和R5如结构式(Ⅰ)中所定义，Hal和Hal’独自代表卤原子。或者与结构式(Ⅲ’)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4,R5和Hal如上文所定义，得到结构式(Ⅳ)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90,R91和Hal如上文所定义，化合物(Ⅳ)经过由钯化合物催化的分子内环化反应，生成结构式(Ⅰ)的化合物，为简化上述过程，应理解R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91中的反应基团可被常规保护基团保护并在适当的时点去保护，在相同位置的羟基可通过常规化学方法氧化为氧基，相反地，在这些相同位置的氧基在合成中任何适当的时点可被常规还原剂还原，两个这种基团一起形成键时，本领域技术人员可在认为适当的任何时点引入后者，以促进合成，其中结构式(Ⅰ)的化合物-如果必要，可用常规提纯方法提纯，-在适当的地方，用常规分离方法分离出其立体异构体，-如果需要，用药物上可接受的酸或碱将其转化为加成盐。
15．权利要求14的制备方法，特征为使用结构式(Ⅱ’)的反应物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示与R60和R61相连的碳原子具有固定的构型(R)或(S)，以得到结构式(Ⅰ’)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示碳原子的构型是固定的。
16．药物组合物，含有至少一种权利要求1到13中任何一项的化合物作为有效成分，独自或与一种或多种惰性、无毒、药物上可接受的赋形剂或载体相结合。
17．权利要求16的药物组合物，含有至少一种权利要求1到13中任何一项的有效成分，用于生产治疗癌症的药物。
全文摘要
结构式(Ⅰ)的化合物:其中:n为0,1或2,R
文档编号A61P35/00GK1301701SQ00128460
公开日2001年7月4日 申请日期2000年11月17日 优先权日1999年11月18日
发明者G·拉维勒, P·豪特菲耶, A·皮埃尔, G·阿塔西, J·奇克曼, B·希迈提勒 申请人:阿迪尔公司
技术领域：
本发明涉及新型喜树碱类似物化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。
喜树碱，从旱莲木中提取出来的生物碱，是具有广谱活性的抗癌剂。它的不溶性长期以来使研究指向化合物的不溶盐，已证实其毒性为主要的障碍。为得到结构类似物，并克服其天然分子的不溶性，进行了其他的研究(J.Med.Chem.,1991,34,98；Chem.Pharm.Bull.,1991,39,3183)。进行的改变主要是针对A和B环的。不同研究的结论表明E环、更确切地说内酯官能团也具有重要性。实际上，与开环羟基酸形式相平衡的后者，活性最大，其不理想的效应减小(CancerRes.,1989,49.1465；出处同前，1989,49.5077)。已经进行了改变这个环的尝试，特别是环上的氧原子被氮原子或硫原子代替，但在每种情况下都有药物活性的损失，因而证实了内酯的重要性(J.Med.Chem.,1989,32,715)。
本发明涉及喜树碱结构类似化合物，其E环被改变。其特征为该环的内酯官能团被环酮官能团代替，环上的氧原子被碳原子代替。这样得到的化合物具有新型的结构，而且令人惊讶的是，具有重要的细胞毒素性质。因此可能用它们生产用于治疗癌症的药物。
本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐
其中n为0,1或2，R1,R2,R3,R4和R5独自选自于氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、全卤烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、酰氧基、羧基、硝基、氰基、氨羰基(氮原子上非必需由一个或两个烷基取代)以及(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中p为0到6的整数，Ra和Rb独自地代表氢原子、烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、酰基、非必需取代的芳基或非必需取代的芳烷基，或Ra和Rb一起与同它们相连的氮原子组成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团每个都可能非必需地被取代，或者两个邻近的基团R2,R3,R4和R5与同它们相连的碳原子一起组成-O-(CH2)t-O,t为包括1到3的整数，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基、烷氧基或O-(CO)-X或O-(CO)-NXW，其中X和W独自代表烷基、烯基、炔基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、烷基、烯基或炔基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基(oxo)或-O-(CH2)t1-O,t1为包括1到3的整数，前提条件是R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91不都代表氢原子，应理解-术语烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链，-术语“烯基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个双键的直链或支链，-术语“炔基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个三键的直链或支链，-术语“烷氧基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，-术语“酰基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷羰基，-术语“芳基”表示苯基或萘基，-用在芳基或芳烷基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基和/或氨基取代(非必需地被一个或两个烷基取代)，-用在吡咯基、哌啶基或哌嗪基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和/或芳氧烷基取代。
本发明的一个优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中R60代表羟基，R61代表烷基(例如乙基)。
本发明的另一个优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80和R81一起形成氧基，或R90和R91一起形成氧基，或R80与R81和R90与R91形成两个氧基。
优选的结构式(Ⅰ)的化合物为其中R1代表氢原子的化合物。
其它优选的结构式(Ⅰ)的化合物为其中R2,R3,R4和R5选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或两个这种基团，与两个相邻的碳原子键合，一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基(优选地为亚甲二氧基)。这些化合物中，R2和R5每个都代表氢原子的为优选的。
本发明的一个特别的优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中每个R1，R2和R5都代表氢原子，R3和R4选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或一起形成亚甲二氧基，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基或烷氧基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、或烷基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基。
本发明还涉及制备结构式(Ⅰ)的化合物的方法，特征为所用的起始物料为结构式(Ⅱ)的化合物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，它在碱性介质中与结构式(Ⅲ)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4和R5如结构式(Ⅰ)中所定义，Hal和Hal’独自代表卤原子。或者按照Mitsunobu反应条件，与结构式(Ⅲ’)的化合物反应 其中R1,R2,R3,R4,R5和Hal如上文所定义，得到结构式(Ⅳ)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90,R91和Hal如上文所定义，
化合物(Ⅳ)经过由钯化合物的 “Heck”型催化的分子内环化反应，生成结构式(Ⅰ)的化合物，为简化上述过程，应理解R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91中的反应基团可被常规保护基团保护并在适当的时点去保护，在这些相同位置的羟基可通过常规化学方法氧化为氧基，相反地，在这些相同位置的氧基在合成中任何适当的时点可被常规还原剂还原，当两个这种基团一起形成键时，本领域技术人员可在认为适当的任何时点引入后者，以促进合成，结构式(Ⅰ)的化合物-如果必要，可用常规提纯方法提纯，-在适当的地方，用常规分离方法分离出其立体异构体，-如果需要，用药物上可接受的酸或碱将其转化为其加成盐。
结构式(Ⅱ)和(Ⅲ)的反应物为商品或按照已知方法或用常规有机化学反应制备。为了说明，可以参考J.Am.Chem.Soc.,1992,37,10971中介绍的方法。
特别地，可能制备结构式(Ⅱ’)的反应物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示与R60和R61相连的碳原子具有固定的构型(R)或(S)，从而按照前面所述方法，得到结构式(Ⅰ’)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示碳原子的构型是固定的。
本发明的药物组合物中，可以特别提出的是适于口服、肠胃外或鼻内投药、片剂或糖衣丸、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、肤用凝胶等等。
有效剂量随病人的年龄和体重、体质和病症的程度以及服用方式的不同而不同，可以口服、鼻内投药、直肠投药或肠胃外投药。治疗的剂量单位一般为0.1到500毫克，每24小时服用1到3次。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式加以限制。
所用的起始物料为已知产品或按照已知方法制备。
实施例和制剂中化合物的结构是按照通常的分光光度技术(红外、NMR、质谱法等等)测定的。制剂A7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮步骤14-(1-乙氧乙烯基)-2-氟-3-吡啶甲醛在280毫升二氧杂环己烷中连续地加入8克(31.9毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C,1993,58,pp.7832中介绍)，12.7克(35.96毫摩尔)1-乙氧乙烯基三丁基锡和740毫克四(三苯基膦)钯(2％摩尔)并混合。在有回流下加热反应混合物，直到起始物料完全消失。回复室温后，反应混合物中加入氟化钾溶液。保持10分钟的强搅拌，使氟化三丁基锡沉淀，将其过滤。把滤液倒入氯化钠溶液中。用二氯甲烷把水相萃取3次，然后把有机相合在一起，以硫酸镁干燥，浓缩，通过硅柱、以二氯甲烷/环己烷混合物(95/5)作洗脱剂的色谱提纯，得到预期的产物。
步骤27-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5-(2H)-二酮把前面步骤所述的770克(3.93毫摩尔)化合物与51毫升(102.1毫摩尔)的2N盐酸的混合物在气冷下回流2小时，冷却然后浓缩。得到的残留物用丙酮洗、过滤然后从异丙醇中再结晶，得到预期的产物。
熔点200℃(异丙醇)制剂B5-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]-吡啶-1-酮步骤11-氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮所用的方法与制剂A，步骤1中所述的方法相同，在提纯中用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。得到的残留物在室温下、16毫升三氟乙酸、90毫升乙腈和35毫升水的溶液中搅拌3小时。然后用K2CO3的水溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷萃取3次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，通过硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇99.5/0.5)提纯，得到预期的化合物。
步骤25,7-二羟基-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-30℃下，把1.6毫升(4.7毫摩尔)的3M乙基溴化镁的乙醚溶液滴加到350毫克(2.1亳摩尔)的前面步骤所述的化合物在60毫升乙醚中形成的溶液中。反应化合物在-30℃下搅拌3小时，然后用饱和氯化铵溶液水解。倾出有机相，用乙酸乙酯把水相萃取3次，然后把有机相合并，用硫酸镁干燥并过滤、浓缩，用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮用前面步骤中所述的化合物作为起始物料，按照制剂A步骤2中所述的方法得到了预期的产物。制剂C5-乙基-5,6-二羟基-2,5-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮室温下把0.5克(13.20毫摩尔)硼氢化钠加入2克(9.65毫摩尔)制剂F中所述的产物在20毫升甲醇中形成的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入20毫升饱和碳酸氢钠的水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到预期化合物。制剂D5-乙基-5-甲氧甲氧基-2H,5H-[2]吡啶-1,6,7-三酮把2.35克(21.2毫摩尔)氧化硒在3毫升水中形成的溶液加入到3克(10.6毫摩尔)制剂F步骤3中制备的化合物在130毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。反应混合物在60℃下加热48小时。把反应混合物过滤，滤液真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解。通过滤掉沉淀，得到预期产物。制剂E5-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮步骤15-乙基-1-氟-5-羟基-1,2,5,6-四氢-7H-环戊[c]吡啶-7-酮0℃搅拌下，把3克4埃的分子筛Celite，少量3.6克(16.7毫摩尔)的氯铬酸吡啶鎓连续地加入3克(15.2毫摩尔)制剂B步骤2所述的化合物在二氯甲烷/丙酮(15/1v/v)混合物形成的溶液中。室温下搅拌反应混合物20小时并过滤，固体每次用50毫升的二氯甲烷/丙酮混合物(50/50v/v)洗，洗3次，滤液经真空浓缩。得到的残留物经硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮85/15)提纯，得到预期产物。
步骤25-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮把3.5克(17.7毫摩尔)前面步骤所述的化合物在360毫升1N的盐酸中形成的悬浮液在80℃下加热1小时。把反应混合物真空浓缩。固体残留物在乙醚中搅拌，滤掉沉淀并干燥，得到预期产物。制剂F 5-乙基-6-[2-(1,3-二氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1(2H)-酮步骤12-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-羟基丁酸甲酯-78℃搅拌下，把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中形成的溶液滴加到2.6克(11毫摩尔)2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍)在100毫升THF中形成的溶液中。然后在-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后加入1.5克(12.9毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后用水/THF的混合物水解。倒出水相，然后每次用50毫升乙酸甲酯萃取，萃取3次。把合并的有机相干燥、浓缩并用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤22-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-甲氧甲氧基丁酸甲酯0℃搅拌下，把260毫克(8.8毫摩尔)氢化钠在矿物油中形成的80％的悬浮液分小部分地加入到2克(8.8毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升THF中形成的溶液中。加完料后，立即在室温下搅拌混合物，直到气体停止逸出。然后把0.94克(11.6毫摩尔)氯甲基甲醚在10毫升THF中形成的溶液滴加到混合物中，在室温下搅拌2小时，用2N盐酸水解并倒出。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-1-氟-5-(甲氧甲氧基)-5,7-二氢-6H-环戊[c]-吡啶-6-酮0℃搅拌下，把55毫升(88.5毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液加入到9克(88.5毫摩尔)二异丙胺在160毫升THF中形成的溶液中。0℃下把混合物搅拌1/2小时，然后在此温度下，滴加15.8克(88.5毫摩尔)的六甲基磷酰胺。再次在0℃下把混合物搅拌1/2小时，然后滴加5.3克(19.5毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升THF中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌1小时，然后用水水解。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用2N的盐酸溶液洗，然后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥并浓缩。得到的残留物用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤45-乙基-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,6(2H)-二酮把1克(4.18毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升3N盐酸中所形成的悬浮液回流1小时。把混合物浓缩，得到的残留物在乙醚中溶解并倒出，加入乙腈后，把得到的固体滤掉，用乙醚洗，得到预期的产物。
步骤55-乙基-6-[2-(1,3-2氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]-吡啶-1(2H)-酮把2.5克(13毫摩尔)前面步骤中制备的化合物、15毫升乙二醇和40毫克对-甲苯磺酸在40毫升甲苯中形成的悬浮液回流4小时。把混合物真空浓缩，黑色残留物在乙酸乙酯中溶解，滤掉得到的白色沉淀，得到预期产物。制剂G5-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮步骤13-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶在配有迪安斯塔克设备的三颈烧瓶中，把5.1克(20.3毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛、1.4克(22.3毫摩尔)1,2-乙二醇和50毫克对-甲苯磺酸在100毫升甲苯中的混合物回流加热。收集到理论含量的水后，把反应混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-2-羟基丁酸甲酯-78℃下在氩气中，把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液滴加到3.1克(11毫摩尔)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶在100毫升THF中形成的溶液中。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后滴加1.5克(13毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把混合物搅拌3小时，用水/THF混合物水解，并倒出。每次用50毫升乙酸乙酯萃取水相，萃取3次，把合并的有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。通过把残留物用硅柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。步骤32-(苄氧基)-2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯0℃搅拌下，把14.8克(51.8毫摩尔)前面步骤所述的化合物在100毫升DMF中形成的溶液滴加到2克(67.4毫摩尔)80％氢化钠在100毫升DMF中形成的悬浮液中。滴加完后，把混合物搅拌1/2小时，然后在此温度下，连续加入0.15克碘化四丁铵以及9.8克(57.1毫摩尔)苄基溴溶解于50毫升DMF形成的溶液。0℃下把混合物搅拌2小时，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，把有机相用水洗，然后用硫酸镁干燥并浓缩。通过把残留物用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮95/5)提纯，得到预期产物。
步骤42-(苄氧基)-2-[3-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯室温下把3.4克(9毫摩尔)前面步骤所述的酯和0.1克对-甲苯磺酸在250毫升甲醇中形成的溶液搅拌24小时。把溶剂浓缩。把粗残留物在乙酸乙酯中溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，用水洗并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤52-(苄氧基)-2-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-丁酸甲酯把20.3克(0.178毫摩尔)三氟乙酸在20毫升水中形成的溶液加入3.3克(8.75毫摩尔)前面步骤所述的酯在60毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌18小时并倒出。水相用二氯甲烷萃取，把合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗，然后用盐水洗，并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。步骤63-{4-[1-(苄氧基)-1-(甲氧羰基)丙基]-2-氟-3-吡啶基}-2-丙烯酸甲酯回流下，把21克(63.3毫摩尔)前面步骤所述的产物和22.3克(63.3毫摩尔)羧基亚甲基三苯基正膦在1升甲苯中形成的混合物加热2小时30分钟。回复至室温后，蒸发除去溶剂，残留物从醚中结晶出来，把晶体滤掉，滤液经真空浓缩。把残留物用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，从100/0到96/4)提纯，得到预期产物。步骤72-(苄氧基)-2-{2-氟-3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-4-吡啶基}丁酸甲酯0℃搅拌下，把2.5克(10.5毫摩尔)氯化钴加入16.3克(42毫摩尔)前面步骤所述化合物在900毫升甲醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后分小部分地加入3.2克(84毫摩尔)硼氢化钠。然后把混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用水洗，用硫酸镁干燥，通过Celite过滤并浓缩，得到预期产物。步骤82-(苄氧基)-2-[3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧基-1,2-二氢-4-吡啶基]丁酸甲酯把257毫升标准盐酸溶液加入到5克(12.83毫摩尔)前面步骤所述化合物在80毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。然后把反应混合物回流1小时30分钟。回复至室温后，把混合物真空浓缩，把残留物通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷97/甲醇3)提纯，得到预期产物。步骤95-(苄氧基)-5-乙基-6-羟基-1-氧-1,2,5,8-四氢-7-异喹啉羧酸甲酯0℃搅拌下，把200毫升4.7克(12.1毫摩尔)前面步骤所述化合物在THF中形成的溶液滴加到0.8克(26.7毫摩尔)80％氢化钠在50毫升THF中形成的悬浮液中。然后在0℃下把混合物搅拌15分钟，在室温下搅拌15分钟，然后回流1小时，然后在0℃下用盐酸标准溶液水解，直到pH为中性。水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤105-(苄氧基)-5-乙基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮把16.1克(45.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液回流加热30分钟。0℃下通过滴加2N盐酸溶液中和反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。有机相经过滤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇从100/0到96/4)提纯，得到预期产物。
步骤115-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮在常压、室温、氢气中，在0.8克10％附在碳上的钯的存在下，搅拌7.9克(26.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在800毫升甲醇中形成的溶液。达到氢气的理论吸附量后(大约3小时30分钟)，通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，通过从醚中结晶出残留物，得到预期产物。制剂H5-乙基-5-羟基-7-甲氧基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮80℃下，把2.2克(11.95毫摩尔)制剂B步骤2中所述化合物在220毫升1N盐酸中形成的悬浮液加热1小时30分钟。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)提纯残留物，得到预期化合物。制剂Ⅰ(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮步骤13-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-3-戊醇
-75℃下，把27毫升(43.3毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中的溶液加入到11.4克(43.3毫摩尔)3-烯丙基-2-氟-4-碘吡啶(按照J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍的方法制备)在250毫升THF中形成的溶液中。-75℃下搅拌30分钟后，滴加4.6毫升3-戊酮在100毫升THF中形成的溶液。-75℃下把反应混合物搅拌6小时。回复至室温后，把混合物用100毫升的水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯，得到预期产物。
步骤23-烯丙基-4-(1-乙基-1-丙烯基)-2-氟吡啶把17.6毫升(126毫摩尔)三乙胺加入到1.4克(6.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。温度降到0℃，加入2.3毫升(31.5毫摩尔)亚硫酰氯在20毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下搅拌5分钟后，把反应混合物倒入70毫升的水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经干燥，浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9/1)提纯，得到预期产物。
步骤35-乙基-1-氟-7H-环戊[c]吡啶把1克(4.87毫摩尔)前面步骤所述化合物和200毫克(0.24毫摩尔)双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(Ⅳ)的混合物溶解于20毫升的甲苯中。室温下搅拌溶液15小时并过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯，得到预期产物。
步骤4(5S)-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5,6-二醇连续把50毫升蒸馏水、9克(27.3毫摩尔)铁氰化钾、3.6克(28毫摩尔)碳酸钾、10毫克(0.03毫摩尔)二水合锇酸钾和0.85克(8.9毫摩尔)甲磺胺加入80毫克(0.01毫摩尔)(DHQD)2-Pyr在50毫升叔丁醇中形成的溶液中，室温下搅拌3分钟后，把混合物冷却到0℃，加入1.4克(8.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在5毫升叔丁醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌2天。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯5/5)提纯，得到预期产物。
步骤5(5S)-5-乙基-1-氟-5-羟基-5,7-二氢-6H-环戊[c]吡啶-6-酮-78℃下，把0.82毫升二甲亚砜加入到1.1克(5.5毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.48毫升(5.5毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氯甲烷中形成的混合物中。-78℃下20分钟后，加入4毫升(28.4毫摩尔)三乙胺，并在低温下搅拌混合物15分钟，回复室温。反应混合物用100毫升水水解并用二氯甲烷萃取。有机相用1％盐酸水溶液洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后，得到预期产物。步骤6(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，按照制剂F步骤4中所述的方法，得到预期产物。制剂J5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮步骤11-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙醇按照制剂Ⅰ步骤1中所述的方法，以丙醛代替3-戊酮，得到预期产物。
步骤21-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙酮在0℃下，把0.5克Celite、0.2克4埃的分子筛和0.58克(2.69毫摩尔)氯铬酸吡啶鎓加入到0.5克(2.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在25毫升二氯甲烷中形成的溶液中。回复室温后，把混合物搅拌15小时然后过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，97/3)提纯，得到预期产物。
步骤33-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-戊烯-3-醇0℃下，把2.1毫升1M乙烯基溴化镁在THF中形成的溶液加入到0.32克(1.66毫摩尔)前面步骤所述化合物在10毫升THF中形成的溶液中。0℃下搅拌45分钟后，把混合物用1M的盐酸溶液水解，用乙醚萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，95/5)提纯，得到预期产物。
步骤45-乙基-1-氟-5,8-二氢-5-异喹啉醇按照制剂Ⅰ步骤3中所述的方法，以前面步骤所述的的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤55-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮把5克(45毫摩尔)叔丁基钾加入到0.5克(2.59毫摩尔)前面步骤所述产物在25毫升叔丁醇中形成的溶液中。回流下搅拌16小时后，把反应混合物冷却并用50毫升水水解，并加入2M盐酸溶液使呈酸性。滤掉得到的沉淀并干燥，得到预期产物。制剂K5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮步骤15-乙基-5,6,7-三羟基-5,6,7,8-四氢-1-(2H)-异喹啉酮室温下把4毫升2.5％四氧化锇在叔丁醇中形成的溶液和1.5克(12.8毫摩尔)N-甲基-吗啉N-氧化物加入到2克(10.4毫摩尔)制剂J中所述化合物在70毫升二氧杂环己烷和30毫升水的混合物中形成的溶液中。室温下搅拌一夜后，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤25-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮-78℃下，把1.30毫升(18.2毫摩尔)二甲亚砜加入到1克(4.44毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.78毫升(8.88毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氧杂环己烷中形成的混合物中。-78℃下经30分钟后，加入6毫升(42.6毫摩尔)三乙胺。-78℃下经15分钟后，使混合物回复到室温。反应混合物用100毫升水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用1N的盐酸溶液洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后，得到预期产物。制剂L7-乙基-7-羟基-2,4,7,7a-四氢氧杂环丙烯基(tetrahydroxireno)[2,3-g]异喹啉-3(1aH)-酮0℃下，把1.17克(6.8毫摩尔)间氯过苯甲酸加入到1克(5.2毫摩尔)制剂J中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。室温下搅拌1小时后，把溶液用100毫升乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，得到预期产物。制剂M5-乙基-5-羟基-2,5,6,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1-酮按照制剂J中所述的方法，以烯丙基溴化镁代替步骤3中的乙烯基溴化镁，得到预期产物。制剂N5-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]-吡啶-1,7(2H)-二酮步骤1(2-氟-4-碘-3-吡啶基)甲醇把0.72克(19.2毫摩尔)硼氢化钠加入到4克(16毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C.,1993,58.pp.7832中有介绍)在100毫升四氢呋喃中形成的溶液中。室温下把混合物搅拌4小时然后水解。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤22-氟-4-碘-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶连续把2.1克(16.8毫摩尔)氯甲氧基-2-甲氧基乙烷在10毫升二氯甲烷中形成的溶液和2.2克(16.8毫摩尔)乙基二异丙胺与180毫克(1.4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶在10毫升二氯甲烷中形成的溶液加入到3.5克(14毫摩尔)前面步骤所述化合物在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。把混合物搅拌18小时然后水解。用二氯甲烷萃取混合物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗直到呈中性，经干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤31-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙醇按照制剂G步骤2中所述方法，以前面步骤所述化合物作为起始物料，以丙醛作亲电试剂，得到预期产物。
步骤41-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙酮按照制剂E步骤1中所述方法，以前面步骤所述化合物作为起始物料，得到预期产物。步骤53-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-3-羟基戊酸甲酯保持回流，把3克(10.2毫摩尔)前面步骤所述化合物和5.1克(33毫摩尔)溴乙酸甲酯在40毫升THF中形成的溶液滴加到2.16克(33毫摩尔)预先用6M盐酸活化处理的锌在5毫升THF中形成的悬浮液中。滴加完后，把混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却并用饱和氯化铵水溶液水解。用乙醚萃取后，有机相经干燥，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/丙酮，95/5)提纯，得到预期产物。
步骤63-[2-氟-3-(羟甲基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯室温下，把3.5克(10.1毫摩尔)前面步骤中制备的化合物在20毫升THF和20毫升2N HCl中形成的溶液搅拌3小时。倒出反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗，直到呈中性，用硫酸镁干燥，通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。
步骤73-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸甲酯把1.2克(13.9毫摩尔)二氧化锰加入到3克(11.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。室温下搅拌2小时后，用Celite过滤反应混合物，把滤液浓缩，得到预期产物。
步骤83-[4-(1-乙基-1-羟基-3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氟-3-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯按照制剂G步骤6中所述的方法，以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤93-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯按照制剂G步骤7中所述方法，以前面步骤所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤103-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧-1,2-二氢-4-吡啶基]-3-三甲基甲硅烷氧基戊酸甲酯0℃下，把2.7毫升(15毫摩尔)三氯甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯在5毫升二氯甲烷中形成的溶液滴加到3.1克(10毫摩尔)前面步骤中制备的化合物和3克(30毫摩尔)三乙胺在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。0℃下把反应混合物搅拌2小时，然后用20毫升水水解。倒出有机相并用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。
步骤115-乙基-1-氟-7-氧-5-三甲基硅烷基氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-8-羧酸甲酯按照制剂G步骤9中所述的方法，以前面步骤中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
步骤125-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1,7(2H)-二酮回流下，把1.7克(5毫摩尔)前面步骤制备的化合物在20毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液加热2小时。把反应混合物冷却到室温，通过加入40毫升6N的盐酸溶液使其呈酸性，在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌1小时。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。制剂O5-乙基-5-羟基-2,5,6,8-四氢-1,7-异喹啉二酮-78℃下，把2毫升(16.7毫摩尔)三氟化硼-二乙醚复合物加入到1克(4.8毫摩尔)制剂L中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。回复室温后，搅拌混合物20小时，然后倒入乙酸乙酯/水的混合物中。有机相用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，得到预期产物。实施例19-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]-喹啉-7,10(8H)-二酮步骤a2-[(2-溴-3-喹啉基)甲基]-7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮0℃搅拌下，把0.6毫摩尔(18毫克)80％的NaH在矿物油中的分散液分小部分地加入到0.6毫摩尔(100毫克)制剂A中所述化合物在20毫升DME/DMF混合物(16/4(v/v))中形成的溶液中。把混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在此温度下，加入2.4毫摩尔(210毫克)的LiBr。回复室温后，把反应混合物搅拌1/4小时，然后加入0.66毫摩尔(200毫克)2-溴-3-溴甲基喹啉。然后把反应混合物在80℃下加热20小时，回复室温后，随后倒入过量很多的水。滤掉形成的沉淀并用乙醚洗，得到预期产物。步骤b9-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-7,10(8H)-二酮在惰气中，连续地把0.98毫摩尔(380毫克)前面步骤所述的化合物、3.2毫摩尔(319毫克)乙酸钾、1.57毫摩尔(505毫克)溴化四丁铵和17毫摩尔(38毫克)乙酸钯混合到45毫升乙腈中。然后把混合物回流4小时，随后趁热过滤。残留物用热二氯甲烷和甲醇溶液洗。然后把滤液浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98/2)提纯，得到预期产物。
质谱LS-MS:m/z:305(MH+)；287(MH+-H2O)实施例27-乙基-7,8-二羟基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂B中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例37-乙基-7,8-二羟基-7,12-二氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂C中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例47-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,10(12H)-三酮按照实施例1中所述方法，用制剂D中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例57-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,10(8H,12H)-二酮按照实施例1中所述方法，用制剂E中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例6a7-乙基-7-羟基-8-[2-(1,3-二氧戊环)基]-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述方法，用制剂F中所述化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=377实施例6b7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮80℃下，把1克(2.66毫摩尔)实施例6a中制备的化合物在10毫升三氟乙酸和1毫升水中形成的溶液加热2小时。把混合物真空浓缩，残留物倒入20毫升水中，滤掉沉淀，干燥并溶于10毫升热乙醇中。通过过滤并干燥不溶产物，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=333用相同方法得到了实施例9,10,11,12,13,14和15的化合物。实施例77-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂G中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=347实施例87-乙基-7-羟基-9-甲氧基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂H中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=349实施例93-氯-7-乙基-7-羟基-2-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-7-氯-6-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=381实施例102,3-二甲基-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=361实施例117-乙基-7-羟基-2,3-亚甲基二氧-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=377实施例122,3-二氟-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=369实施例132-氯-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-氯喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=367实施例147-乙基-7-羟基-2-甲氧基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-甲氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=363实施例152-氯-7-乙基-7-羟基-3-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例6(6a+6b)中所述的方法，用制剂F中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6-氯-7-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉，得到预期产物。实施例16(7S)-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂Ⅰ中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例177-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-11(7H)-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂J中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例187-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,11(7H)-三酮按照实施例1中所述的方法，用制剂K中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例192-乙基-2-羟基-1a,10,13,13a-四氢[1]苯并氧杂环丙烯基[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12(2H)-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂L中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例207-乙基-7-羟基-7,8,10,13-四氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,11-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂O中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例217-乙基-7-羟基-7,8,11,14-四氢-12H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12-酮按照实施例1中所述的方法，用制剂M中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例227-乙基-7-羟基-11,14-二氢-7H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,12(8H,10H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂N中所述的化合物作为起始物料，得到预期产物。实施例232,3-二氟-7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮按照实施例1中所述的方法，用制剂G中所述的化合物作为起始物料，并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴乙基喹啉，得到预期产物。
质谱(MH+)m/z=383药理学研究本发明的化合物为强细胞毒剂，IC50值大大低于10-6M。
权利要求
1．结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐 其中n为0,1或2，R1,R2,R3,R4和R5独自选自于氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、全卤烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、酰氧基、羧基、硝基、氰基、氨羰基，氮原子上非必需由一个或两个烷基取代，以及(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中p为0到6的整数，Ra和Rb独自地代表氢原子、烷基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、酰基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，或Ra和Rb一起与同它们相连的氮原子组成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团每个都可能非必需地被取代，或者两个邻近的基团R2,R3,R4和R5与同它们相连的碳原子一起组成-O-(CH2)t-O,t为包括1到3的整数，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基、烷氧基或O-(CO)-X或O-(CO)-NXW，其中X和W独自代表烷基、烯基、炔基、(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烷基-烷基、非必需取代芳基或非必需取代芳烷基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、烷基、烯基或炔基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R51)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基或-O-(CH2)t1-O,t1为包括1到3的整数，前提条件是R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91不都代表氢原子，应理解- “烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链，-“烯基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个双键的直链或支链，-“炔基”表示具有2到6个碳原子、含有1到3个三键的直链或支链，-“烷氧基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，- “烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷羰基，- “芳基”表示苯基或萘基，-用在芳基或芳烷基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基和/或氨基取代，后者非必需地被一个或两个烷基取代，-用在吡咯基、哌啶基或哌嗪基的“取代”是指所讨论的基团被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和/或芳氧烷基取代。
2．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为0，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
3．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为1，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
4．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中n为2，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
5．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R60代表羟基，R61代表烷基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
6．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80和R81一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
7．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R90和R91一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
8．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R80与R81和R90与R91形成两个氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
9．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氢原子，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
10．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R2,R3,R4和R5选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基或两个这种基团，当与两个相邻的碳原子键合，一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
11．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中每个R1,R2和R5都代表氢原子，R3和R4选自于氢原子、卤原子、烷基和烷氧基，或一起形成亚甲基二氧基，R60,R70n,R80和R90独自代表氢原子、羟基或烷氧基，R61,R71n,R81和R91独自代表氢原子、或烷基，或相邻碳原子上成对地一起形成键或环氧乙烷基团，或两个偕基(R60和R61)和/或(R70n和R71n)和/或(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。
12．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为3-氯-7-乙基-7-羟基-2-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-酮
13．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为2,3-二氟-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
14．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物的制备方法，特征为所用的起始物料为结构式(Ⅱ)的化合物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，它在碱性介质中与结构式(Ⅲ)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4和R5如结构式(Ⅰ)中所定义，Hal和Hal’独自代表卤原子。或者与结构式(Ⅲ’)的化合物缩合 其中R1,R2,R3,R4,R5和Hal如上文所定义，得到结构式(Ⅳ)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90,R91和Hal如上文所定义，化合物(Ⅳ)经过由钯化合物催化的分子内环化反应，生成结构式(Ⅰ)的化合物，为简化上述过程，应理解R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91中的反应基团可被常规保护基团保护并在适当的时点去保护，在相同位置的羟基可通过常规化学方法氧化为氧基，相反地，在这些相同位置的氧基在合成中任何适当的时点可被常规还原剂还原，两个这种基团一起形成键时，本领域技术人员可在认为适当的任何时点引入后者，以促进合成，其中结构式(Ⅰ)的化合物-如果必要，可用常规提纯方法提纯，-在适当的地方，用常规分离方法分离出其立体异构体，-如果需要，用药物上可接受的酸或碱将其转化为加成盐。
15．权利要求14的制备方法，特征为使用结构式(Ⅱ’)的反应物 其中n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示与R60和R61相连的碳原子具有固定的构型(R)或(S)，以得到结构式(Ⅰ’)的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,n,R60,R61,R70n,R71n,R80,R81,R90和R91如结构式(Ⅰ)中所定义，*表示碳原子的构型是固定的。
16．药物组合物，含有至少一种权利要求1到13中任何一项的化合物作为有效成分，独自或与一种或多种惰性、无毒、药物上可接受的赋形剂或载体相结合。
17．权利要求16的药物组合物，含有至少一种权利要求1到13中任何一项的有效成分，用于生产治疗癌症的药物。
全文摘要
结构式(Ⅰ)的化合物:其中:n为0,1或2,R
文档编号A61P35/00GK1301701SQ00128460
公开日2001年7月4日 申请日期2000年11月17日 优先权日1999年11月18日
发明者G·拉维勒, P·豪特菲耶, A·皮埃尔, G·阿塔西, J·奇克曼, B·希迈提勒 申请人:阿迪尔公司
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