罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。
背景技术：
胃溃疡是一种常见疾病，严重威胁人类的健康。消化性溃疡患者约占全世界人口的十分之一，其中主要为胃溃疡和十二指肠溃疡。目前在我国患消化性溃疡的人数已愈一亿。胃溃疡的高发病率，致使治疗该病的药物具有广阔的市场。
抗溃疡药、胃粘膜保护剂是目前国内胃溃疡用药市场最主要的药物，在中医院、西医院、药店均已广泛应用。两类药合计在中医院、西医院、药店的当量市场占有率分别为56.83％、69.17％、61.05％。而其中H2受体阻滞剂仍是最主要的药物(包括雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁)，质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑)市场份额不大。胃粘膜保护剂市场以铋制剂为主，主要为复方铝酸铋、果胶铋、胶体次枸橼酸铋、碱式硝酸铋；铝盐制剂占的份额仍小，特别是在药店，尚不足1％，其主要品种为硫糖铝、磷酸铝。其它类的胃粘膜保护剂主要在西医院有应用，如吉法酯、替普瑞酮、麦滋林-S等，均属进口品。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。
罗沙替丁枸橼酸铋盐分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐。结构式 罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法是在搅拌下将罗沙替丁碱基加入到15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸橼酸铋，磁力搅拌使罗沙替丁和枸橼酸铋常温下反应；然后抽滤分离物料；浓缩滤液，在滤液浓缩物中加入丙酮，用超声波处理，然后从物料中分离得白色粉末状罗沙替丁枸橼酸铋盐。
罗沙替丁枸橼酸铋盐用于治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌消化道疾病。
本发明具有的积极效果1)发明了一种新的治疗胃肠道疾病的化合物罗沙替丁枸橼酸铋。制得的化合物经元素分析、核磁共振谱、红外吸收光谱、质谱证明，该成品是一种新的化合物，与罗沙替丁和枸橼酸铋的混合物在理化性质上有着本质区别(见表1)；2)室温剧烈搅拌，避免了高温反应对反应及物料的影响，提高了产品质量和收率；3)以稀醇为溶剂，可以使罗沙替丁充分溶解，得到均一的溶液，有利与枸橼酸铋反应；4)本反应采用超声波催化处理，加速了固液两相的接触，减少反应所需时间，使反应在室温下进行。
表1理化性质比较罗沙替丁枸橼酸铋罗沙替丁与枸橼酸铋1∶1摩尔的混合物熔点 ＞160℃ ＜100℃水溶性易溶于水混悬液具体实施方式
罗沙替丁枸橼酸铋是一种新型的治疗消化道疾病的药物，兼具铋剂和H2受体拮抗剂的生物活性。与罗沙替丁与枸橼酸铋的混合物不同，罗沙替丁枸橼酸铋有高度的水溶性，因此有更好的生物活性。罗沙替丁枸橼酸铋有杀菌作用强，血铋浓度更低，使用更安全的特点。以雷尼替丁枸橼酸铋为主与抗生素合用根除幽门螺杆菌、治疗胃溃疡等消化道疾病的三联一周疗法已在世界各国广泛采用，疗效得到了肯定。因罗沙替丁的作用是雷尼替丁的2倍，故罗沙替丁枸橼酸铋的作用比雷尼替丁枸橼酸铋更强。动物实验初步显示，罗沙替丁枸橼酸铋具有良好的胃粘膜保护作用，能促进粘液的生物合成及活性，防止乙酰水杨酸和消炎痛诱发大鼠胃溃疡，其保护作用与罗沙替丁类似，但比次枸橼酸铋强。
罗沙替丁枸橼酸铋是由罗沙替丁与枸橼酸铋反应而成的，其分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐，结构式为
罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法的具体步骤如下1)10.1～20克枸橼酸，溶于25～50毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02～14克，含铋0.024～0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应2～3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100～120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，80～100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用30～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，40～60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5～4.5克，加入到装有60～80克重量百分比为15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4～6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200～1500转/分，在30～35℃反应36～60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，经超声波震荡0.5～1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
实施例1(1)10.1克(0.048摩尔)溶于25毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02克(含铋0.024摩尔)；沸水加热，搅拌反应2小时。反应完全标志为取几滴反应液滴到稀氨水中，溶液澄清。将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100毫升。抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性。80℃烘干滤饼，得白色固体粉末9.84克，产率为100％(以碱式硝酸铋计)，含量大于98％。该反应方程式如下 (2)取盐酸醋酸罗沙替丁20克，溶于7.2克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌。用30毫升二氯甲烷提取，30毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁。40℃水浴减压浓缩，得17.32克淡黄色粘稠液体。反应收率为95.7％。反应式如下
(3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5克，加入到装有60克50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200转/分，在30度室温反应36小时。反应方程式如下 反应完毕后，用4#砂心漏斗抽滤，得到白色固体，经干燥称重得1.8克，该固体为未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得5.57克淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50毫升丙酮，经超声波(SCQ-250型)震荡0.5小时，得白色固体。将此固体过滤，烘干后得白色固体粉末3.5克，经计算得到收率为44.3％。经元素分析，得到产物为罗沙替丁枸橼酸铋，经高效液相色谱(HPLC)检测，产品纯度在98％以上。
实施例21)20克枸橼酸，溶于50毫升水中，加入碱式硝酸铋14克，含铋0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁30克，溶于10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用50毫升二氯甲烷提取，50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基4.5克，加入到装有80克重量百分比为50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1500转/分，在35℃反应60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入80毫升丙酮，经超声波震荡1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
实施例3其余与实施例1相同，不同之处在于，制备罗沙替丁枸橼酸铋盐时，在室温将3.5克罗沙替丁碱基加入到80克15％的乙醇-水溶液的100毫升单颈瓶中，另称取4克枸橼酸铋加入烧瓶中，将烧瓶放到超声波震荡仪(SCQ-250型)中震荡反应3小时，超声波震荡介质为室温动态水。过滤，浓缩滤液，加入50毫升丙酮，在用超声波震荡半小时，得白色固体，烘干后的白色粉末3.2克，收率为40.5％。元素分析确认产物为，罗沙替丁枸橼酸铋，经HPLC检测，产品纯度在98％以上。
权利要求
1.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐，其特征在于其分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐。结构式
2.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法，其特征在于在搅拌下将罗沙替丁碱基加入到重量百分比为15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸橼酸铋，磁力搅拌使罗沙替丁和枸橼酸铋常温下反应；然后抽滤分离物料；浓缩滤液，在滤液浓缩物中加入丙酮，用超声波处理，然后从物料中分离得白色粉末状罗沙替丁枸橼酸铋盐。
3.根据权利要求2所述的一种罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法，其特征在于方法的具体步骤如下1)10.1～20克枸橼酸，溶于25～50毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02～14克，含铋0.024～0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应2～3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100～120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，80～100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用30～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，40～60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5～4.5克，加入到装有60～80克重量百分比为15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4～6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200～1500转/分，在30～35℃反应36～40～60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，经超声波震荡0.5～1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
4.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐的用途，其特征在于它用于治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌消化道疾病。
全文摘要
本发明罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。罗沙替丁枸橼酸铋盐其分子式为(C
文档编号A61P31/02GK1493568SQ0315064
公开日2004年5月5日 申请日期2003年8月25日 优先权日2003年8月25日
发明者顾海宁, 王玉伟, 吴永龙 申请人:杭州福斯特化学品有限公司
技术领域：
本发明涉及一种罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。
背景技术：
胃溃疡是一种常见疾病，严重威胁人类的健康。消化性溃疡患者约占全世界人口的十分之一，其中主要为胃溃疡和十二指肠溃疡。目前在我国患消化性溃疡的人数已愈一亿。胃溃疡的高发病率，致使治疗该病的药物具有广阔的市场。
抗溃疡药、胃粘膜保护剂是目前国内胃溃疡用药市场最主要的药物，在中医院、西医院、药店均已广泛应用。两类药合计在中医院、西医院、药店的当量市场占有率分别为56.83％、69.17％、61.05％。而其中H2受体阻滞剂仍是最主要的药物(包括雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁)，质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑)市场份额不大。胃粘膜保护剂市场以铋制剂为主，主要为复方铝酸铋、果胶铋、胶体次枸橼酸铋、碱式硝酸铋；铝盐制剂占的份额仍小，特别是在药店，尚不足1％，其主要品种为硫糖铝、磷酸铝。其它类的胃粘膜保护剂主要在西医院有应用，如吉法酯、替普瑞酮、麦滋林-S等，均属进口品。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。
罗沙替丁枸橼酸铋盐分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐。结构式 罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法是在搅拌下将罗沙替丁碱基加入到15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸橼酸铋，磁力搅拌使罗沙替丁和枸橼酸铋常温下反应；然后抽滤分离物料；浓缩滤液，在滤液浓缩物中加入丙酮，用超声波处理，然后从物料中分离得白色粉末状罗沙替丁枸橼酸铋盐。
罗沙替丁枸橼酸铋盐用于治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌消化道疾病。
本发明具有的积极效果1)发明了一种新的治疗胃肠道疾病的化合物罗沙替丁枸橼酸铋。制得的化合物经元素分析、核磁共振谱、红外吸收光谱、质谱证明，该成品是一种新的化合物，与罗沙替丁和枸橼酸铋的混合物在理化性质上有着本质区别(见表1)；2)室温剧烈搅拌，避免了高温反应对反应及物料的影响，提高了产品质量和收率；3)以稀醇为溶剂，可以使罗沙替丁充分溶解，得到均一的溶液，有利与枸橼酸铋反应；4)本反应采用超声波催化处理，加速了固液两相的接触，减少反应所需时间，使反应在室温下进行。
表1理化性质比较罗沙替丁枸橼酸铋罗沙替丁与枸橼酸铋1∶1摩尔的混合物熔点 ＞160℃ ＜100℃水溶性易溶于水混悬液具体实施方式
罗沙替丁枸橼酸铋是一种新型的治疗消化道疾病的药物，兼具铋剂和H2受体拮抗剂的生物活性。与罗沙替丁与枸橼酸铋的混合物不同，罗沙替丁枸橼酸铋有高度的水溶性，因此有更好的生物活性。罗沙替丁枸橼酸铋有杀菌作用强，血铋浓度更低，使用更安全的特点。以雷尼替丁枸橼酸铋为主与抗生素合用根除幽门螺杆菌、治疗胃溃疡等消化道疾病的三联一周疗法已在世界各国广泛采用，疗效得到了肯定。因罗沙替丁的作用是雷尼替丁的2倍，故罗沙替丁枸橼酸铋的作用比雷尼替丁枸橼酸铋更强。动物实验初步显示，罗沙替丁枸橼酸铋具有良好的胃粘膜保护作用，能促进粘液的生物合成及活性，防止乙酰水杨酸和消炎痛诱发大鼠胃溃疡，其保护作用与罗沙替丁类似，但比次枸橼酸铋强。
罗沙替丁枸橼酸铋是由罗沙替丁与枸橼酸铋反应而成的，其分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐，结构式为
罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法的具体步骤如下1)10.1～20克枸橼酸，溶于25～50毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02～14克，含铋0.024～0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应2～3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100～120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，80～100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用30～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，40～60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5～4.5克，加入到装有60～80克重量百分比为15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4～6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200～1500转/分，在30～35℃反应36～60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，经超声波震荡0.5～1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
实施例1(1)10.1克(0.048摩尔)溶于25毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02克(含铋0.024摩尔)；沸水加热，搅拌反应2小时。反应完全标志为取几滴反应液滴到稀氨水中，溶液澄清。将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100毫升。抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性。80℃烘干滤饼，得白色固体粉末9.84克，产率为100％(以碱式硝酸铋计)，含量大于98％。该反应方程式如下 (2)取盐酸醋酸罗沙替丁20克，溶于7.2克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌。用30毫升二氯甲烷提取，30毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁。40℃水浴减压浓缩，得17.32克淡黄色粘稠液体。反应收率为95.7％。反应式如下
(3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5克，加入到装有60克50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200转/分，在30度室温反应36小时。反应方程式如下 反应完毕后，用4#砂心漏斗抽滤，得到白色固体，经干燥称重得1.8克，该固体为未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得5.57克淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50毫升丙酮，经超声波(SCQ-250型)震荡0.5小时，得白色固体。将此固体过滤，烘干后得白色固体粉末3.5克，经计算得到收率为44.3％。经元素分析，得到产物为罗沙替丁枸橼酸铋，经高效液相色谱(HPLC)检测，产品纯度在98％以上。
实施例21)20克枸橼酸，溶于50毫升水中，加入碱式硝酸铋14克，含铋0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁30克，溶于10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用50毫升二氯甲烷提取，50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基4.5克，加入到装有80克重量百分比为50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1500转/分，在35℃反应60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入80毫升丙酮，经超声波震荡1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
实施例3其余与实施例1相同，不同之处在于，制备罗沙替丁枸橼酸铋盐时，在室温将3.5克罗沙替丁碱基加入到80克15％的乙醇-水溶液的100毫升单颈瓶中，另称取4克枸橼酸铋加入烧瓶中，将烧瓶放到超声波震荡仪(SCQ-250型)中震荡反应3小时，超声波震荡介质为室温动态水。过滤，浓缩滤液，加入50毫升丙酮，在用超声波震荡半小时，得白色固体，烘干后的白色粉末3.2克，收率为40.5％。元素分析确认产物为，罗沙替丁枸橼酸铋，经HPLC检测，产品纯度在98％以上。
权利要求
1.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐，其特征在于其分子式为(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化学名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸橼酸铋盐。结构式
2.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法，其特征在于在搅拌下将罗沙替丁碱基加入到重量百分比为15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸橼酸铋，磁力搅拌使罗沙替丁和枸橼酸铋常温下反应；然后抽滤分离物料；浓缩滤液，在滤液浓缩物中加入丙酮，用超声波处理，然后从物料中分离得白色粉末状罗沙替丁枸橼酸铋盐。
3.根据权利要求2所述的一种罗沙替丁枸橼酸铋盐制备方法，其特征在于方法的具体步骤如下1)10.1～20克枸橼酸，溶于25～50毫升水中，加入碱式硝酸铋7.02～14克，含铋0.024～0.04摩尔；沸水加热，搅拌反应2～3小时，将反应液冷至室温，加水至溶液体积为100～120毫升，抽滤，水洗涤滤饼至洗涤液中性，80～100℃烘干滤饼；2)取盐酸醋酸罗沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氢钠的饱和水溶液中，充分搅拌，用30～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，30～50毫升水洗涤提取物，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，40～60℃水浴减压浓缩；3)取上述制得的罗沙替丁碱基3.5～4.5克，加入到装有60～80克重量百分比为15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升单颈烧瓶中，另称取4～6克枸橼酸铋加到此烧瓶中，磁力搅拌，转速为1200～1500转/分，在30～35℃反应36～40～60小时，用4#砂心漏斗抽滤、干燥得到白色固体产品；4)未反应的枸橼酸铋；浓缩滤液得淡黄色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，经超声波震荡0.5～1小时，过滤、干燥得白色固体产品。
4.一种罗沙替丁枸橼酸铋盐的用途，其特征在于它用于治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌消化道疾病。
全文摘要
本发明罗沙替丁枸橼酸铋盐及其制备方法和用途。罗沙替丁枸橼酸铋盐其分子式为(C
文档编号A61P31/02GK1493568SQ0315064
公开日2004年5月5日 申请日期2003年8月25日 优先权日2003年8月25日
发明者顾海宁, 王玉伟, 吴永龙 申请人:杭州福斯特化学品有限公司
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