含吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的复方降压制剂的制作方法
专利名称：含吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet 1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA288，2981-97，英国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study)1993，N Eng JMed，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。
因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+双肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐定等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶+双肼酞嗪等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+双肼屈嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的多种新的复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂内含利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg、钙离子拮抗剂0.5-40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
在另一优选例中，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。更佳地，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
在另一优选例中，在所述复方降压制剂中，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。更佳地，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶30。更佳地，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶10。
在另一优选例中，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg和钙离子拮抗剂0.5-40mg。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物，利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管、利尿、排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。吲哒帕胺的干扰糖代谢副作用可以被钙拮抗剂的改善胰岛素敏感性作用所抵消。钙离子拮抗剂的水肿副作用可以被吲哒帕胺的利尿作用所抵消。众多临床试验证明，利尿剂可以有效地加强钙离子拮抗剂的抗高血压作用。吲哒帕胺和钙离子拮抗剂之间具有良好的协同降压作用。
可用于本发明的钙离子拮抗剂并没有什么特别的限制。代表性的钙离子拮抗剂例子包括二氢吡啶类的(但并不限于)尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。更佳地，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平。
所述利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂如尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
本发明新型复方降压制剂的成分尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等钙离子拮抗剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。此外，尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
在本发明中，所述的复方降压制剂内利尿剂吲哒帕胺的含量为0.1-2.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为0.5-40mg。较佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。更佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的含量比优选为1∶1-1∶30，更佳地为1∶1-1∶10。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并肥胖、糖尿病、舒张期或/和收缩期心功能不全(慢性心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、或其他器质性心脏病等高血压患者。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
此外，本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式每日或隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般，极大多数病例每天应用的药物总剂量应低于(或少数病例等于或稍大于)各个单药的每天常用剂量(即吲哒帕胺每天等于或少于或稍大于2.5mg、钙离子拮抗剂每天少于或等于60mg)。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者，尤其伴有糖尿病、肾病等高危患者。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验，使用本发明的固定剂量配比的复方制剂(内含吲哒帕胺1.25mg和硝苯地平7.5mg)系统地、持续地强化治疗平均年龄65岁的轻中度高血压患者565例，结果观察治疗组血压自治疗前的平均166±18mmHg，治疗后降至133±12mmHg(P＜0.0001)。与一般门诊常规治疗组比较，三年心血管死亡率减少81％，脑卒中减少66％，心肌梗死减少54.4％，总死亡率减少79％。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-4复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；硝苯地平为心痛定，常州制药厂生产；尼群地平为南通第三制药厂生产和氨氯地平为络活喜，辉瑞制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊或糖衣片剂。
表1
实施例5吲哒帕胺和钙拮抗剂的联合给药对一组138例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、硝苯地平组和吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组(进行为期平均3个月的观察，结果列在下表2中。
表2吲哒帕胺组和硝苯地平组与吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；硝苯地平组治疗剂量每次10-30毫克，每日2次；复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1mg+硝苯地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1-2次。
(2)药物平均剂量为每天总剂量。
(3)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(4)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(5)P值指两组收缩压或及舒张压降压幅度之间t检验值。
结果证明，单药吲哒帕胺组血压自治疗前的157.7±18.2/91.8±9.8mmHg降至139.8±20.5/84.3±8.5mmHg(P值＜0.001)；单药硝苯地平组血压自治疗前的157.2±17.2/91.2±8.9mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；吲哒帕胺联合硝苯地平复方制剂组血压自治疗前的158.4±19.1/92.2±8.4mmHg降至126.7±17.1/80.5±5.9mmHg(P值＜0.0001)。
单药组和复方制剂组之间收缩压降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率分别为72.2％和86.9％，明显优于单药治疗组；副作用发生率4.1％，明显少于单药治疗组(P均＜0.01)(表3)。
表3吲哒帕胺组和硝苯地平组与吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例6对一组174原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、尼群地平组和吲哒帕胺联合尼群地平复方制剂组进行为期平均5月的观察，结果列在下表4。
表4吲哒帕胺组和尼群地平组与吲哒帕胺+尼群地平复方制剂组抗高血压治疗
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日1次；尼群地平组治疗剂量每次10-30毫克，每日2次；复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+尼群地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1次。
(2)药物平均剂量为每天总剂量。
(3)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(4)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同6时舒张压降低≥5mmHg。
(5)P值指两组收缩压或及舒张压降压幅度之间t检验值。
结果证明，单药吲哒帕胺组血压自治疗前的161.5±17.3/92.5±8.6mmHg降至139.1±22.7/84.8±7.5mmHg(P值＜0.001)；单药尼群地平组血压自治疗前的159.4±18.4/91.6±9.2mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；
吲哒帕胺联合尼群地平复方制剂组血压自治疗前的160.5±19.1/91.8±9.1mmHg降至125.2±15.4/80.6±5.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组和复方制剂组之间收缩压降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率为74.3％和88.3％，明显优于单药治疗组；副作用发生率5.7％，明显少于单药治疗组(P均＜0.01)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg、钙离子拮抗剂0.5-40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶30。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶10。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它含有利尿剂吲哒帕胺0.1－2.5mg、钙离子拮抗剂0.5－40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61P9/00GK1493285SQ03150678
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet 1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA288，2981-97，英国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study)1993，N Eng JMed，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。
因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+双肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐定等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶+双肼酞嗪等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+双肼屈嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的多种新的复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂内含利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg、钙离子拮抗剂0.5-40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
在另一优选例中，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。更佳地，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
在另一优选例中，在所述复方降压制剂中，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。更佳地，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶30。更佳地，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶10。
在另一优选例中，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg和钙离子拮抗剂0.5-40mg。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物，利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管、利尿、排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。吲哒帕胺的干扰糖代谢副作用可以被钙拮抗剂的改善胰岛素敏感性作用所抵消。钙离子拮抗剂的水肿副作用可以被吲哒帕胺的利尿作用所抵消。众多临床试验证明，利尿剂可以有效地加强钙离子拮抗剂的抗高血压作用。吲哒帕胺和钙离子拮抗剂之间具有良好的协同降压作用。
可用于本发明的钙离子拮抗剂并没有什么特别的限制。代表性的钙离子拮抗剂例子包括二氢吡啶类的(但并不限于)尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。更佳地，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平。
所述利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂如尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
本发明新型复方降压制剂的成分尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等钙离子拮抗剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。此外，尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
在本发明中，所述的复方降压制剂内利尿剂吲哒帕胺的含量为0.1-2.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为0.5-40mg。较佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。更佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的含量比优选为1∶1-1∶30，更佳地为1∶1-1∶10。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并肥胖、糖尿病、舒张期或/和收缩期心功能不全(慢性心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、或其他器质性心脏病等高血压患者。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
此外，本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式每日或隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般，极大多数病例每天应用的药物总剂量应低于(或少数病例等于或稍大于)各个单药的每天常用剂量(即吲哒帕胺每天等于或少于或稍大于2.5mg、钙离子拮抗剂每天少于或等于60mg)。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者，尤其伴有糖尿病、肾病等高危患者。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验，使用本发明的固定剂量配比的复方制剂(内含吲哒帕胺1.25mg和硝苯地平7.5mg)系统地、持续地强化治疗平均年龄65岁的轻中度高血压患者565例，结果观察治疗组血压自治疗前的平均166±18mmHg，治疗后降至133±12mmHg(P＜0.0001)。与一般门诊常规治疗组比较，三年心血管死亡率减少81％，脑卒中减少66％，心肌梗死减少54.4％，总死亡率减少79％。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-4复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；硝苯地平为心痛定，常州制药厂生产；尼群地平为南通第三制药厂生产和氨氯地平为络活喜，辉瑞制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊或糖衣片剂。
表1
实施例5吲哒帕胺和钙拮抗剂的联合给药对一组138例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、硝苯地平组和吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组(进行为期平均3个月的观察，结果列在下表2中。
表2吲哒帕胺组和硝苯地平组与吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；硝苯地平组治疗剂量每次10-30毫克，每日2次；复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1mg+硝苯地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1-2次。
(2)药物平均剂量为每天总剂量。
(3)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(4)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(5)P值指两组收缩压或及舒张压降压幅度之间t检验值。
结果证明，单药吲哒帕胺组血压自治疗前的157.7±18.2/91.8±9.8mmHg降至139.8±20.5/84.3±8.5mmHg(P值＜0.001)；单药硝苯地平组血压自治疗前的157.2±17.2/91.2±8.9mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；吲哒帕胺联合硝苯地平复方制剂组血压自治疗前的158.4±19.1/92.2±8.4mmHg降至126.7±17.1/80.5±5.9mmHg(P值＜0.0001)。
单药组和复方制剂组之间收缩压降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率分别为72.2％和86.9％，明显优于单药治疗组；副作用发生率4.1％，明显少于单药治疗组(P均＜0.01)(表3)。
表3吲哒帕胺组和硝苯地平组与吲哒帕胺+硝苯地平复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例6对一组174原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、尼群地平组和吲哒帕胺联合尼群地平复方制剂组进行为期平均5月的观察，结果列在下表4。
表4吲哒帕胺组和尼群地平组与吲哒帕胺+尼群地平复方制剂组抗高血压治疗
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日1次；尼群地平组治疗剂量每次10-30毫克，每日2次；复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+尼群地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1次。
(2)药物平均剂量为每天总剂量。
(3)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(4)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同6时舒张压降低≥5mmHg。
(5)P值指两组收缩压或及舒张压降压幅度之间t检验值。
结果证明，单药吲哒帕胺组血压自治疗前的161.5±17.3/92.5±8.6mmHg降至139.1±22.7/84.8±7.5mmHg(P值＜0.001)；单药尼群地平组血压自治疗前的159.4±18.4/91.6±9.2mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；
吲哒帕胺联合尼群地平复方制剂组血压自治疗前的160.5±19.1/91.8±9.1mmHg降至125.2±15.4/80.6±5.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组和复方制剂组之间收缩压降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率为74.3％和88.3％，明显优于单药治疗组；副作用发生率5.7％，明显少于单药治疗组(P均＜0.01)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含利尿剂吲哒帕胺0.1-2.5mg、钙离子拮抗剂0.5-40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述钙离子拮抗剂的含量为1.5-20mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2-10mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶30。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与钙离子拮抗剂的含量比为1∶1-1∶10。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它含有利尿剂吲哒帕胺0.1－2.5mg、钙离子拮抗剂0.5－40mg以及药学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61P9/00GK1493285SQ03150678
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
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