一种消炎抑菌药物组合物及制备方法
专利名称：一种消炎抑菌药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种消炎抑菌药物组合物及制备方法。
背景技术：
女性生殖系统疾病多数由几种细菌复合感染较常见，病灶部位常出现各种炎症反应，经常大量应用西药具有一定的副作用，而中药又有起效慢等缺点。
目前尚缺乏副作用低、起效快的外用杀菌、消毒产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有杀菌、消毒功能，能有效杀灭金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌，毒副反应低的外用消炎抑菌药物组合物。
本发明公开的具有消炎、抑菌作用的药物组合物是以含脱色芦荟凝胶、氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成份与药用辅料组成的外用制剂。
其中所含活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300-900)v∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
所述的脱色芦荟凝胶为市售的按2∶1比例浓缩的芦荟制品，也可以市售的其它比例浓缩制品折算。
本发明消炎抑菌药物组合物，除含有上述活性成份外，还可添加其他抗菌药物如三氯生、洗必泰等，以进一步增强抗菌效果。
以添加三氯生为例，构成的各活性成份组成比例为脱色芦荟凝胶∶三氯生∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
本发明所述药用辅料为常用的各种表面活性剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂、助溶剂等赋形剂。
其中表面活性剂可以选取CAB(椰油酰胺丙基甜菜碱)、MES(脂肪醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸二钠盐)、K12A(十二烷基硫酸铵)等，保湿剂可选取甘油、丙二醇等，增稠剂可选取HPMC(羟丙甲基纤维素)、黄原胶、CMC-Na等，防腐剂可选取苯甲酸钠、双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯、尼泊金酯等，助溶剂可选取乙醇、丙二醇、异丙醇等。
优选的各辅料之间的组成比例为表面活性剂(200-600)w∶保湿剂(40-240)v∶增稠剂(26-78)w∶防腐剂(4-12)w∶助溶剂(100-420)v∶丙二醇(40-120)v。
将本发明所述的活性成份与药用辅料按任意比例混和，加水定量，用PH调节剂调pH值在4.5～6.5之间，接近女性阴道pH值，即获得具有消炎抑菌作用的外用液体制剂。
本发明活性成份中氧化苦参碱具有抗菌、抗病毒及抗原虫作用；黄藤素具有抗菌、抗病毒；芦荟具有抗菌、抗霉的作用，可抑制病原细菌的发育和繁殖，同时具有润肤保湿作用；冰片具有清热止痛作用。
优选添加的三氯生具有广谱抗菌作用，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌，霉菌均有强大的杀菌作用。
上述活性成分药物在水中的溶解度有限，本发明组合物辅料中加入表面活性剂和增稠剂，既可增加药物的溶解度，又可增加流体的粘度和稳定性，同时对冰片有增溶作用，又具温和洗净作用。保湿剂具有滋润保温作用。
本发明另一目的是公开上述药物组合物的制备方法。
本发明公开的消炎抗菌外用药物组合物的制备包括下述步骤1、按处方称取表面活性剂、保湿剂，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌；2.预先将冰片、或者同抗菌药物一起溶于助溶剂，混匀，加入步骤1所得溶液中，边加边温和搅拌；3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入增稠剂，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入步骤2配制好的溶液，混匀；4.温和搅拌下加入用少量纯水预溶的防腐剂、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用pH调节剂调pH至4.5-6.5，分装，即得。
本发明的再一目的是公开上述药物组合物在制备消炎抑菌外用药物或护理产品中的应用，所述的药物或护理产品可用于妇女各类妇科炎症引起的白带增多，外阴瘙痒，妇女手术、人流后、产后的消毒，及女性日常保健护理、皮肤的清洁杀菌。
本发明药物组合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌及杀菌作用。女性在日常保健护理中，取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净即可。手部杀菌时，将手用清水润湿，取本品少许，加温水涂抹至起泡，并反复揉搓，30秒后，用温水冲洗干净即可。
用本发明消炎抑菌药物组合物进行有关杀菌试验和毒性试验一、对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭试验(一)器材1、试验样品本发明护理液，用无菌蒸馏水制成稀释液。
2、试验菌株金黄色葡萄球菌ATCC6538(下简称金葡球菌)、大肠杆菌8099，由军事医学科学院提供。以上菌种代数为第9～12代，并用PBS溶液配制菌悬液。
3、中和剂含0.3％卵磷脂、2.0％吐温-80的0.03moL/LPBS溶液。
4、试验器材刻度吸管(0.1ml、1.0ml、5.0ml、10.0ml)、中试管、平皿、生化培养箱(LRH-250A)等。
(二)方法1、检测依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.1产品杀菌性能、抑菌性能与稳定性测试方法。检测重复3次。
2、中和剂鉴定试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录中C。试验菌为金葡球菌。试验分组为(1)消毒剂+菌液，(2)(消毒剂+菌液)+中和剂，(3)中和剂+菌液，(4)(消毒剂+中和剂)+菌液，(5)PBS+菌液，(6)同批次PBS，(7)同批次中和剂；(8)同批次培养基。用消毒剂25.0％稀释液，作用时间3min，试验重复3次。试验温度19～21℃3、杀菌试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录中C3.2。
(三)结果1、中和剂鉴定试验第(1)组平均生长菌数为0cfu/ml，第(2)组平均生长菌数为1.13×102cfu/ml，第(3)、(4)、(5)组平均生长菌数相近，三组间误差率为3.10％，第(6)、(7)、(8)组无菌生长(表1)。
表1 中和剂鉴定试验结果每次试验生长菌数(cfu/ml) 平均生长菌数组别123 (cfu/ml)1 000 02 1.40×1021.20×10280 1.13×1023 3.22×1043.08×1043.44×1043.25×1044 3.12×1042.82×1043.28×1043.07×1045 2.90×1042.76×1043.20×1042.95×1046 000 07 000 08 000 02、以金葡球菌和大肠杆菌的杀灭效果经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对金葡球菌的杀灭率分别为99.58％和94.78％。该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对大肠杆菌的杀灭率分别为99.39％和92.56％(表2)。
表2 本发明护理液对金葡球菌和大肠杆菌的杀灭效果作用不同时间(min)的平均杀灭率及范围(％) 平均对照菌消毒剂样品菌数种 3 5 10 15(cfu/ml)金 99.58 100 100100 3.63×10625.0％稀释液葡 (99.53-99.69) (100) (100) (100)
球97.73 99.66 10010012.5％稀释液菌(97.34-98.03) (99.59-99.73)(100) (100)47.83 77.9989.32 94.7810.0％稀释液(36.42-57.22) (74.17-81.50)(87.88-90.52) (93.84-95.54)99.39 100 10010025.0％稀释液大(99.28-99.47) (100)(100) (100)肠97.31 99.7010010012.5％稀释液 3.24×106杆(93.45-97.85) (99.61-99.84)(100) (100)菌51.51 70.4289.66 95.0410.0％稀释液(47.51-53.92) (75.69-82.72)(89.30-89.88) (94.62-95.41)阴性对照稀释液、培养基均无菌生长。
(四)结论1、含0.3％卵磷脂+2％吐温80 0.03moL/LPBS溶液。可有效中和该消毒剂对金葡球菌的作用，且该中和剂及其中和产物对试验菌及培养基无不良影响。
2、在试验条件下，该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对金葡球菌的杀灭率分别为99.58％和94.78％。该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对大肠杆菌的杀灭率分别为99.39％和92.56％。
二、对白色念珠菌的杀灭试验(一)器材1、试验样品本发明护理液，用无菌蒸馏水制成稀释液。
2、试验菌株白色念珠菌ATCC10231(下简称白念菌)，由军事医学科学院提供。以上菌种代数为第9～12代，并用PBS配制菌悬液。
3、中和剂含0.3％卵磷脂、2％吐温-80的0.03moL/LPBS溶液。
4、试验器材刻度吸管(0.1ml、1.0ml、5.0ml、10.0ml)、中试管、平皿、生化培养箱(LRH-250A)等。
(二)方法
1、检测依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C产品杀菌性能、抑菌性能与稳定性测试方法。检测重复3次。
2、中和剂鉴定试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.1。试验菌为金葡球菌。试验分组为(1)消毒剂+菌液，(2)(消毒剂+菌液)+中和剂，(3)中和剂+菌液，(4)(消毒剂+中和剂)+菌液，(5)PBS+菌液，(6)同批次PBS，(7)同批次中和剂，(8)同批次培养基。用消毒剂原液，作用时间5min，试验重复3次。试验温度19～21℃3、杀菌试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.2。
(三)结果1、中和剂鉴定试验第(1)组平均生长菌数为0cfu/ml，第(2)组平均生长菌数为1.40×102cfu/ml，第(3)、(4)、(5)组平均生长菌数相近，三组间误差率为3.26％。第(6)、(7)、(8)组无菌生长(表1)。
表1 中和剂鉴定试验结果每次试验生长菌数(cfu/ml) 平均生长菌数组别123(cfu/ml)1 00002 1.40×1021.00×1021.80×1021.40×1023 2.90×1043.02×1042.78×1042.90×1044 2.74×1042.88×1042.66×1042.76×1045 2.60×1042.74×1042.54×1042.63×1046 00007 00008 00002、对白念菌的杀灭效果经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂原液，作用时间为5min，对白念菌的杀灭率分别为99.52％(表2)。
表2 本发明护理液对白念菌的杀灭效果作用不同时间(min)的平均杀灭率及范围(％)平均对照消毒剂菌种 菌数样品 5 10 15 20(cfu/ml)白99.52 100100 100原液(99.43-99.59) (100) (100)(100)念50％ 73.97 80.48 85.5389.142.69×104稀释液 (68.84-79.43) (77.89-82.12) (83.30-87.02)(86.85-90.70)菌阴性对照稀释液、培养基均无菌生长。
(四)结论1、含0.3％卵磷脂+2％吐温80 0.03moL/LPBS溶液。可有效中和该消毒剂对金葡菌的作用，且该中和剂及其中和产物对试验菌及培养基无不良影响。
2、在试验条件下，经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂原液，作用时间为5min，对白念菌的杀灭率分别为99.52％。
三、急性经口毒性试验(一)材料和动物1.受试物本发明护理液，液体，蒸馏水配制供试。
2.动物NIH小鼠(普通级)20只，雌雄各半，体重18～22g，由广东省医学实验动物中心提供(广东省合格证2002A022号)。
3.检验条件普通级动物实验环境设施(广东省科学技术委员会粤检证字2003C007号)。
(二)方法1.检验依据《消毒技术规范》(第三版)第一分册实验技术规范之3.4(卫法监发 第448号)。
2.方法动物供水禁食12小时，蒸馏水为溶剂，受试物设剂量分别为5500mg/kg，按0.2ml/20g体重用灌胃针头将受试物一次灌给动物。给药后立即观察并记录动物的中毒表现、死亡数和死亡时间，每天观察二次，观察期两周。根据急性毒性分级标准进行毒性分级。
(三)实验结果
染毒后，NIH小鼠在观察期内死亡情况见下表。
急性经口毒性试验结果性别 剂量(mg/kg)动物数(只)死亡数(只)死亡率(％)雌 5500 100 0雄 5500 100 0(四)结论本发明护理液对雌雄NIH小鼠的急性经口毒性LD50＞5000mg/kg，属实际无毒级。
四、阴道粘膜刺激试验(一)材料和动物1.受试物本发明护理液，液体，原液直接供试。
2.动物雌性SD大鼠(普通级)18只，体重250g左右，由广东省医学实验动物中心提供(广东省合格证2002A024号)。
3.检验条件普通级动物实验环境设施(广东省科学技术委员会粤检证字2003C007号)。
(二)方法1.检验依据《消毒技术规范》(第三版)第一分册实验技术规范之3.8(卫法监发 第448号)；《一次性使用卫生用品卫生标准》GB15979-2002。
2.方法设立受试组、赋形剂及空白对照组，每组6只成年健康雌性SD大鼠。受试组用适当大小的灭菌药棉浸以受试物置于受试SD大鼠阴道内，赋形剂组以同样大小棉条浸灭菌生理盐水置于受试SD大鼠阴道内，均与动物阴道粘膜接触24h，空白对照组则不给予任何处理。24h后处死动物，取出整个阴道，观察局部阴道组织的充血、水肿反应现象，进行刺激反应评分。
(三)实验结果受试组与对照组SD大鼠局部阴道组织均未发现充血、水肿等异常反应，也未发现其它症状。阴道粘膜刺激指数＝0.0(见下表)。
受试物对SD大鼠阴道粘膜刺激反应评分动物数 刺激反应评分组别(只) 充血 水肿 总分染毒组 6 0 0 0赋形剂组 6 0 0 0空白对照组 6 0 0 0注在刺激反应评分栏中，充血反应评分和水肿反应评分分别为各组动物的平均值；总分为充血反应评分和水肿反应评分之和。
(四)结论本发明护理液对雌性SD大鼠的阴道粘膜刺激属无刺激性。
上述试验结果表明本发明药物组合物由天然中草药提取物配合温和、清洁、滋润成分精制而成，具有较强抑菌及杀菌功能，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌和杀菌作用。产品品质温和、无毒无刺激，配合可维护阴部弱酸性环境的适宜pH值，适合于女性日常阴部护理及手部皮肤清洁杀菌之用，感觉更清爽、更天然。
具体实施例方式实施例1配方脱色芦荟凝胶(2∶1) 690ml三氯生 9g氧化苦参碱 2g黄藤素 1.1g冰片 2gCAB(表面活性剂，椰油酰胺丙基甜菜碱) 380g丙二醇 85mlHPMC(羟丙甲基纤维素) 55g苯甲酸钠 9g乙醇(无水) 210ml甘油 70ml1.按处方称取CAB、甘油，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌。
2.预先将三氯生、冰片溶于无水乙醇，加入丙二醇，混匀，加入第一步所得溶液中，边加边温和搅拌。
3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入上述已配制好的溶液，混匀。
4.温和搅拌下加入苯甲酸钠(用少量纯水预溶)、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用乳酸调pH至4.5-6.5，分装，即得。
用法女性日常保健护理取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
妇科炎症取本品5ml，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
实施例2配方脱色芦荟凝胶(2∶1) 540ml三氯生 13g氧化苦参碱 3g黄藤素 0.5g冰片 2gK12A(表面活性剂，十二烷基硫酸铵) 400g丙二醇 70mlHPMC(羟丙甲基纤维素) 45g双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯9g乙醇(无水) 190ml聚乙二醇40080ml1.按处方称取K12A、聚乙二醇400，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌。
2.预先将三氯生、冰片溶于无水乙醇，加入丙二醇，混匀，加入第一步所得溶液中，边加边温和搅拌。
3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入上述已配制好的溶液，混匀。
4.温和搅拌下加入双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯(用少量纯水预溶)、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用乳酸调pH至4.5-6.5，分装，即得。
用法女性日常保健护理取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
妇科炎症取本品5ml，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
实施例3配方CAB(表面活性剂，月桂酰胺丙基甜菜碱) 100g芦荟提取液(2∶1)150ml甘油30ml醋酸洗必泰 3g氧化苦参碱 0.5g黄藤素 0.25g冰片0.5gHPMC(羟丙甲基纤维素)13g苯甲酸钠2g香精、清凉剂、色素 各适量加水共制成 1000ml取冰片、醋酸洗必泰，加入无水乙醇使溶解，再加入CAB、甘油，混匀，加水至约600ml，再依次加入氧化苦参碱、黄藤素、芦荟凝胶及苯甲酸钠使溶解，用1M盐酸调pH至5.5-6.0。
另取纯水300ml，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液约15-20分钟，加入上述已配制溶液，混合均匀，加纯水定容至1000ml，混匀，加入香精、清凉剂、色素，混匀，分装，即得。
实施例4配方CAB(表面活性剂，月桂酰胺丙基甜菜碱) 80g芦荟提取液(2∶1) 150ml甘油 30ml氧化苦参碱0.6g黄藤素0.35g冰片 0.6gHPMC(羟丙甲基纤维素) 13g苯甲酸钠 2g香精、清凉剂、色素各适量加水共制成1000ml取冰片，加入5ml无水乙醇使溶解，再加入CAB、甘油，混匀，加水至约600ml，再依次加入氧化苦参碱、黄藤素、芦荟提取液，用1M盐酸调pH至5.5-6.0。
另取纯水300ml，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液约15-20分钟，加入上述已配制溶液，混合均匀，加纯水定容至1000ml，混匀，加入香精、清凉剂、色素，混匀，分装，即得。
权利要求
1.一种具有消炎、抑菌作用的药物组合物，其特征在于该组合物是以含脱色芦荟凝胶、氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成份与药用辅料组成的pH值在4.5～6.5之间的外用制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300-900)v∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的脱色芦荟凝胶为市售的按2∶1比例浓缩的芦荟制品或以市售的其它比例浓缩制品折算。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶三氯生∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶洗必泰∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的药用辅料为表面活性剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂或助溶剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其中所述的药用辅料之间的组成比例为表面活性剂(200-600)w∶保湿剂(40-240)v∶增稠剂(26-78)w∶防腐剂(4-12)w∶助溶剂(100-420)v。
8.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物的制备包括下述步骤1)按处方称取表面活性剂、保湿剂，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌；2)预先将冰片、或和抗菌药物一起溶于助溶剂，混匀，加入步骤1所得溶液中，边加边温和搅拌；3)另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入增稠剂，继续搅拌至形成均匀的胶液，搅拌下冷却至室温，加入步骤2)配制好的溶液，混匀；4)温和搅拌下加入用少量纯水预溶的防腐剂、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用pH值调节剂调pH至4.5-6.5，分装，即得。
9.根据权利要求1所述的药物组合物在制备消炎抑菌外用药物或护理产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的应用，其特征在于其中所述的药物或护理产品可用于妇女各类妇科炎症引起的白带增多，外阴瘙痒，妇女手术、人流后、产后的消毒，女性日常保健护理及皮肤的清洁杀菌。
全文摘要
本发明涉及一种消炎抑菌药物组合物及制备方法。该药物组合物是以含脱色芦荟凝胶氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成分与药用辅料组成的外用制剂。所述的组合物具有较强抑菌及杀菌功能，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌和杀菌作用。产品温和、无毒无刺激，适用于女性日常阴部护理及手部皮肤清洁杀菌。
文档编号A61P31/02GK1589848SQ0315071
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者张薇, 冯开东 申请人:深圳太太药业有限公司
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种消炎抑菌药物组合物及制备方法。
背景技术：
女性生殖系统疾病多数由几种细菌复合感染较常见，病灶部位常出现各种炎症反应，经常大量应用西药具有一定的副作用，而中药又有起效慢等缺点。
目前尚缺乏副作用低、起效快的外用杀菌、消毒产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有杀菌、消毒功能，能有效杀灭金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌，毒副反应低的外用消炎抑菌药物组合物。
本发明公开的具有消炎、抑菌作用的药物组合物是以含脱色芦荟凝胶、氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成份与药用辅料组成的外用制剂。
其中所含活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300-900)v∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
所述的脱色芦荟凝胶为市售的按2∶1比例浓缩的芦荟制品，也可以市售的其它比例浓缩制品折算。
本发明消炎抑菌药物组合物，除含有上述活性成份外，还可添加其他抗菌药物如三氯生、洗必泰等，以进一步增强抗菌效果。
以添加三氯生为例，构成的各活性成份组成比例为脱色芦荟凝胶∶三氯生∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
本发明所述药用辅料为常用的各种表面活性剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂、助溶剂等赋形剂。
其中表面活性剂可以选取CAB(椰油酰胺丙基甜菜碱)、MES(脂肪醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸二钠盐)、K12A(十二烷基硫酸铵)等，保湿剂可选取甘油、丙二醇等，增稠剂可选取HPMC(羟丙甲基纤维素)、黄原胶、CMC-Na等，防腐剂可选取苯甲酸钠、双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯、尼泊金酯等，助溶剂可选取乙醇、丙二醇、异丙醇等。
优选的各辅料之间的组成比例为表面活性剂(200-600)w∶保湿剂(40-240)v∶增稠剂(26-78)w∶防腐剂(4-12)w∶助溶剂(100-420)v∶丙二醇(40-120)v。
将本发明所述的活性成份与药用辅料按任意比例混和，加水定量，用PH调节剂调pH值在4.5～6.5之间，接近女性阴道pH值，即获得具有消炎抑菌作用的外用液体制剂。
本发明活性成份中氧化苦参碱具有抗菌、抗病毒及抗原虫作用；黄藤素具有抗菌、抗病毒；芦荟具有抗菌、抗霉的作用，可抑制病原细菌的发育和繁殖，同时具有润肤保湿作用；冰片具有清热止痛作用。
优选添加的三氯生具有广谱抗菌作用，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌，霉菌均有强大的杀菌作用。
上述活性成分药物在水中的溶解度有限，本发明组合物辅料中加入表面活性剂和增稠剂，既可增加药物的溶解度，又可增加流体的粘度和稳定性，同时对冰片有增溶作用，又具温和洗净作用。保湿剂具有滋润保温作用。
本发明另一目的是公开上述药物组合物的制备方法。
本发明公开的消炎抗菌外用药物组合物的制备包括下述步骤1、按处方称取表面活性剂、保湿剂，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌；2.预先将冰片、或者同抗菌药物一起溶于助溶剂，混匀，加入步骤1所得溶液中，边加边温和搅拌；3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入增稠剂，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入步骤2配制好的溶液，混匀；4.温和搅拌下加入用少量纯水预溶的防腐剂、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用pH调节剂调pH至4.5-6.5，分装，即得。
本发明的再一目的是公开上述药物组合物在制备消炎抑菌外用药物或护理产品中的应用，所述的药物或护理产品可用于妇女各类妇科炎症引起的白带增多，外阴瘙痒，妇女手术、人流后、产后的消毒，及女性日常保健护理、皮肤的清洁杀菌。
本发明药物组合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌及杀菌作用。女性在日常保健护理中，取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净即可。手部杀菌时，将手用清水润湿，取本品少许，加温水涂抹至起泡，并反复揉搓，30秒后，用温水冲洗干净即可。
用本发明消炎抑菌药物组合物进行有关杀菌试验和毒性试验一、对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀灭试验(一)器材1、试验样品本发明护理液，用无菌蒸馏水制成稀释液。
2、试验菌株金黄色葡萄球菌ATCC6538(下简称金葡球菌)、大肠杆菌8099，由军事医学科学院提供。以上菌种代数为第9～12代，并用PBS溶液配制菌悬液。
3、中和剂含0.3％卵磷脂、2.0％吐温-80的0.03moL/LPBS溶液。
4、试验器材刻度吸管(0.1ml、1.0ml、5.0ml、10.0ml)、中试管、平皿、生化培养箱(LRH-250A)等。
(二)方法1、检测依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.1产品杀菌性能、抑菌性能与稳定性测试方法。检测重复3次。
2、中和剂鉴定试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录中C。试验菌为金葡球菌。试验分组为(1)消毒剂+菌液，(2)(消毒剂+菌液)+中和剂，(3)中和剂+菌液，(4)(消毒剂+中和剂)+菌液，(5)PBS+菌液，(6)同批次PBS，(7)同批次中和剂；(8)同批次培养基。用消毒剂25.0％稀释液，作用时间3min，试验重复3次。试验温度19～21℃3、杀菌试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录中C3.2。
(三)结果1、中和剂鉴定试验第(1)组平均生长菌数为0cfu/ml，第(2)组平均生长菌数为1.13×102cfu/ml，第(3)、(4)、(5)组平均生长菌数相近，三组间误差率为3.10％，第(6)、(7)、(8)组无菌生长(表1)。
表1 中和剂鉴定试验结果每次试验生长菌数(cfu/ml) 平均生长菌数组别123 (cfu/ml)1 000 02 1.40×1021.20×10280 1.13×1023 3.22×1043.08×1043.44×1043.25×1044 3.12×1042.82×1043.28×1043.07×1045 2.90×1042.76×1043.20×1042.95×1046 000 07 000 08 000 02、以金葡球菌和大肠杆菌的杀灭效果经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对金葡球菌的杀灭率分别为99.58％和94.78％。该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对大肠杆菌的杀灭率分别为99.39％和92.56％(表2)。
表2 本发明护理液对金葡球菌和大肠杆菌的杀灭效果作用不同时间(min)的平均杀灭率及范围(％) 平均对照菌消毒剂样品菌数种 3 5 10 15(cfu/ml)金 99.58 100 100100 3.63×10625.0％稀释液葡 (99.53-99.69) (100) (100) (100)
球97.73 99.66 10010012.5％稀释液菌(97.34-98.03) (99.59-99.73)(100) (100)47.83 77.9989.32 94.7810.0％稀释液(36.42-57.22) (74.17-81.50)(87.88-90.52) (93.84-95.54)99.39 100 10010025.0％稀释液大(99.28-99.47) (100)(100) (100)肠97.31 99.7010010012.5％稀释液 3.24×106杆(93.45-97.85) (99.61-99.84)(100) (100)菌51.51 70.4289.66 95.0410.0％稀释液(47.51-53.92) (75.69-82.72)(89.30-89.88) (94.62-95.41)阴性对照稀释液、培养基均无菌生长。
(四)结论1、含0.3％卵磷脂+2％吐温80 0.03moL/LPBS溶液。可有效中和该消毒剂对金葡球菌的作用，且该中和剂及其中和产物对试验菌及培养基无不良影响。
2、在试验条件下，该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对金葡球菌的杀灭率分别为99.58％和94.78％。该消毒剂25.0％稀释液，作用时间为3min和10.0％稀释液，作用15min，对大肠杆菌的杀灭率分别为99.39％和92.56％。
二、对白色念珠菌的杀灭试验(一)器材1、试验样品本发明护理液，用无菌蒸馏水制成稀释液。
2、试验菌株白色念珠菌ATCC10231(下简称白念菌)，由军事医学科学院提供。以上菌种代数为第9～12代，并用PBS配制菌悬液。
3、中和剂含0.3％卵磷脂、2％吐温-80的0.03moL/LPBS溶液。
4、试验器材刻度吸管(0.1ml、1.0ml、5.0ml、10.0ml)、中试管、平皿、生化培养箱(LRH-250A)等。
(二)方法
1、检测依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C产品杀菌性能、抑菌性能与稳定性测试方法。检测重复3次。
2、中和剂鉴定试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.1。试验菌为金葡球菌。试验分组为(1)消毒剂+菌液，(2)(消毒剂+菌液)+中和剂，(3)中和剂+菌液，(4)(消毒剂+中和剂)+菌液，(5)PBS+菌液，(6)同批次PBS，(7)同批次中和剂，(8)同批次培养基。用消毒剂原液，作用时间5min，试验重复3次。试验温度19～21℃3、杀菌试验依据GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中C3.2。
(三)结果1、中和剂鉴定试验第(1)组平均生长菌数为0cfu/ml，第(2)组平均生长菌数为1.40×102cfu/ml，第(3)、(4)、(5)组平均生长菌数相近，三组间误差率为3.26％。第(6)、(7)、(8)组无菌生长(表1)。
表1 中和剂鉴定试验结果每次试验生长菌数(cfu/ml) 平均生长菌数组别123(cfu/ml)1 00002 1.40×1021.00×1021.80×1021.40×1023 2.90×1043.02×1042.78×1042.90×1044 2.74×1042.88×1042.66×1042.76×1045 2.60×1042.74×1042.54×1042.63×1046 00007 00008 00002、对白念菌的杀灭效果经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂原液，作用时间为5min，对白念菌的杀灭率分别为99.52％(表2)。
表2 本发明护理液对白念菌的杀灭效果作用不同时间(min)的平均杀灭率及范围(％)平均对照消毒剂菌种 菌数样品 5 10 15 20(cfu/ml)白99.52 100100 100原液(99.43-99.59) (100) (100)(100)念50％ 73.97 80.48 85.5389.142.69×104稀释液 (68.84-79.43) (77.89-82.12) (83.30-87.02)(86.85-90.70)菌阴性对照稀释液、培养基均无菌生长。
(四)结论1、含0.3％卵磷脂+2％吐温80 0.03moL/LPBS溶液。可有效中和该消毒剂对金葡菌的作用，且该中和剂及其中和产物对试验菌及培养基无不良影响。
2、在试验条件下，经3次重复试验表明在试验温度19～21℃时，该消毒剂原液，作用时间为5min，对白念菌的杀灭率分别为99.52％。
三、急性经口毒性试验(一)材料和动物1.受试物本发明护理液，液体，蒸馏水配制供试。
2.动物NIH小鼠(普通级)20只，雌雄各半，体重18～22g，由广东省医学实验动物中心提供(广东省合格证2002A022号)。
3.检验条件普通级动物实验环境设施(广东省科学技术委员会粤检证字2003C007号)。
(二)方法1.检验依据《消毒技术规范》(第三版)第一分册实验技术规范之3.4(卫法监发 第448号)。
2.方法动物供水禁食12小时，蒸馏水为溶剂，受试物设剂量分别为5500mg/kg，按0.2ml/20g体重用灌胃针头将受试物一次灌给动物。给药后立即观察并记录动物的中毒表现、死亡数和死亡时间，每天观察二次，观察期两周。根据急性毒性分级标准进行毒性分级。
(三)实验结果
染毒后，NIH小鼠在观察期内死亡情况见下表。
急性经口毒性试验结果性别 剂量(mg/kg)动物数(只)死亡数(只)死亡率(％)雌 5500 100 0雄 5500 100 0(四)结论本发明护理液对雌雄NIH小鼠的急性经口毒性LD50＞5000mg/kg，属实际无毒级。
四、阴道粘膜刺激试验(一)材料和动物1.受试物本发明护理液，液体，原液直接供试。
2.动物雌性SD大鼠(普通级)18只，体重250g左右，由广东省医学实验动物中心提供(广东省合格证2002A024号)。
3.检验条件普通级动物实验环境设施(广东省科学技术委员会粤检证字2003C007号)。
(二)方法1.检验依据《消毒技术规范》(第三版)第一分册实验技术规范之3.8(卫法监发 第448号)；《一次性使用卫生用品卫生标准》GB15979-2002。
2.方法设立受试组、赋形剂及空白对照组，每组6只成年健康雌性SD大鼠。受试组用适当大小的灭菌药棉浸以受试物置于受试SD大鼠阴道内，赋形剂组以同样大小棉条浸灭菌生理盐水置于受试SD大鼠阴道内，均与动物阴道粘膜接触24h，空白对照组则不给予任何处理。24h后处死动物，取出整个阴道，观察局部阴道组织的充血、水肿反应现象，进行刺激反应评分。
(三)实验结果受试组与对照组SD大鼠局部阴道组织均未发现充血、水肿等异常反应，也未发现其它症状。阴道粘膜刺激指数＝0.0(见下表)。
受试物对SD大鼠阴道粘膜刺激反应评分动物数 刺激反应评分组别(只) 充血 水肿 总分染毒组 6 0 0 0赋形剂组 6 0 0 0空白对照组 6 0 0 0注在刺激反应评分栏中，充血反应评分和水肿反应评分分别为各组动物的平均值；总分为充血反应评分和水肿反应评分之和。
(四)结论本发明护理液对雌性SD大鼠的阴道粘膜刺激属无刺激性。
上述试验结果表明本发明药物组合物由天然中草药提取物配合温和、清洁、滋润成分精制而成，具有较强抑菌及杀菌功能，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌和杀菌作用。产品品质温和、无毒无刺激，配合可维护阴部弱酸性环境的适宜pH值，适合于女性日常阴部护理及手部皮肤清洁杀菌之用，感觉更清爽、更天然。
具体实施例方式实施例1配方脱色芦荟凝胶(2∶1) 690ml三氯生 9g氧化苦参碱 2g黄藤素 1.1g冰片 2gCAB(表面活性剂，椰油酰胺丙基甜菜碱) 380g丙二醇 85mlHPMC(羟丙甲基纤维素) 55g苯甲酸钠 9g乙醇(无水) 210ml甘油 70ml1.按处方称取CAB、甘油，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌。
2.预先将三氯生、冰片溶于无水乙醇，加入丙二醇，混匀，加入第一步所得溶液中，边加边温和搅拌。
3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入上述已配制好的溶液，混匀。
4.温和搅拌下加入苯甲酸钠(用少量纯水预溶)、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用乳酸调pH至4.5-6.5，分装，即得。
用法女性日常保健护理取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
妇科炎症取本品5ml，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
实施例2配方脱色芦荟凝胶(2∶1) 540ml三氯生 13g氧化苦参碱 3g黄藤素 0.5g冰片 2gK12A(表面活性剂，十二烷基硫酸铵) 400g丙二醇 70mlHPMC(羟丙甲基纤维素) 45g双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯9g乙醇(无水) 190ml聚乙二醇40080ml1.按处方称取K12A、聚乙二醇400，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌。
2.预先将三氯生、冰片溶于无水乙醇，加入丙二醇，混匀，加入第一步所得溶液中，边加边温和搅拌。
3.另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液(约15-20分钟)，搅拌下冷却至室温，加入上述已配制好的溶液，混匀。
4.温和搅拌下加入双咪唑烷基脲/碘代丙炔基丁基甲氨酸酯(用少量纯水预溶)、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用乳酸调pH至4.5-6.5，分装，即得。
用法女性日常保健护理取本品少许，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
妇科炎症取本品5ml，加温水涂抹至起泡，保持2分钟后，用温水冲洗干净。
实施例3配方CAB(表面活性剂，月桂酰胺丙基甜菜碱) 100g芦荟提取液(2∶1)150ml甘油30ml醋酸洗必泰 3g氧化苦参碱 0.5g黄藤素 0.25g冰片0.5gHPMC(羟丙甲基纤维素)13g苯甲酸钠2g香精、清凉剂、色素 各适量加水共制成 1000ml取冰片、醋酸洗必泰，加入无水乙醇使溶解，再加入CAB、甘油，混匀，加水至约600ml，再依次加入氧化苦参碱、黄藤素、芦荟凝胶及苯甲酸钠使溶解，用1M盐酸调pH至5.5-6.0。
另取纯水300ml，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液约15-20分钟，加入上述已配制溶液，混合均匀，加纯水定容至1000ml，混匀，加入香精、清凉剂、色素，混匀，分装，即得。
实施例4配方CAB(表面活性剂，月桂酰胺丙基甜菜碱) 80g芦荟提取液(2∶1) 150ml甘油 30ml氧化苦参碱0.6g黄藤素0.35g冰片 0.6gHPMC(羟丙甲基纤维素) 13g苯甲酸钠 2g香精、清凉剂、色素各适量加水共制成1000ml取冰片，加入5ml无水乙醇使溶解，再加入CAB、甘油，混匀，加水至约600ml，再依次加入氧化苦参碱、黄藤素、芦荟提取液，用1M盐酸调pH至5.5-6.0。
另取纯水300ml，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入HPMC，继续搅拌至形成均匀的胶液约15-20分钟，加入上述已配制溶液，混合均匀，加纯水定容至1000ml，混匀，加入香精、清凉剂、色素，混匀，分装，即得。
权利要求
1.一种具有消炎、抑菌作用的药物组合物，其特征在于该组合物是以含脱色芦荟凝胶、氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成份与药用辅料组成的pH值在4.5～6.5之间的外用制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300-900)v∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的脱色芦荟凝胶为市售的按2∶1比例浓缩的芦荟制品或以市售的其它比例浓缩制品折算。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶三氯生∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的活性成份的组成比例为脱色芦荟凝胶∶洗必泰∶氧化苦参碱∶黄藤素∶冰片＝(300～900)v∶(8～16)w∶(1～3)w∶(0.5～1.5)w∶(1～3)w。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的药用辅料为表面活性剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂或助溶剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其中所述的药用辅料之间的组成比例为表面活性剂(200-600)w∶保湿剂(40-240)v∶增稠剂(26-78)w∶防腐剂(4-12)w∶助溶剂(100-420)v。
8.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物的制备包括下述步骤1)按处方称取表面活性剂、保湿剂，混合均匀，再加入脱色芦荟凝胶及预先用水溶解完全的氧化苦参碱和黄藤素混合溶液，加入同时温和搅拌；2)预先将冰片、或和抗菌药物一起溶于助溶剂，混匀，加入步骤1所得溶液中，边加边温和搅拌；3)另取50％配制量的纯水，加热至80-85℃，保温，搅拌下缓缓加入增稠剂，继续搅拌至形成均匀的胶液，搅拌下冷却至室温，加入步骤2)配制好的溶液，混匀；4)温和搅拌下加入用少量纯水预溶的防腐剂、香精、清凉剂及色素，加纯水定容至规定量，用pH值调节剂调pH至4.5-6.5，分装，即得。
9.根据权利要求1所述的药物组合物在制备消炎抑菌外用药物或护理产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的应用，其特征在于其中所述的药物或护理产品可用于妇女各类妇科炎症引起的白带增多，外阴瘙痒，妇女手术、人流后、产后的消毒，女性日常保健护理及皮肤的清洁杀菌。
全文摘要
本发明涉及一种消炎抑菌药物组合物及制备方法。该药物组合物是以含脱色芦荟凝胶氧化苦参碱、黄藤素和冰片的活性成分与药用辅料组成的外用制剂。所述的组合物具有较强抑菌及杀菌功能，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌均有较强抑菌和杀菌作用。产品温和、无毒无刺激，适用于女性日常阴部护理及手部皮肤清洁杀菌。
文档编号A61P31/02GK1589848SQ0315071
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者张薇, 冯开东 申请人:深圳太太药业有限公司
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