一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法
专利名称：一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种铁炭复合材料，特别涉及一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料。
背景技术：
恶性肿瘤是当前最主要的严重威胁人类生命的疾病，发病率呈逐年升高趋势，患者的死亡率高。化疗是现今治疗肿瘤的主要手段之一，其疗效主要取决于肿瘤细胞所暴露的有效药物浓度及作用持续时间，但由于毒副作用限制了其疗效的进一步提高，全身应用化疗的有效率为20％～40％左右。作为改进的治疗方法，临床上采用介入化疗，将导管插到营养肿瘤的大血管内注射化疗药物，提高了肿瘤局部血管内的药物浓度并通过浓度梯度弥散到组织间隙发挥杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到提高疗效的目的，对正常细胞的毒副作用亦有所减轻。
为了进一步提高肿瘤的化疗效果，研究开发药物的靶向性及缓释性已成为这一研究领域的热点，利用特定的载体携带化疗药物作用于肿瘤细胞并发挥缓释作用是研究的目标。目前，正在研究应用多聚体、微胶囊、脂质体、磁性载体、单抗载体等多种手段携带化疗药物到达肿瘤部位，其中磁靶向治疗(Magnetically Targeted Carriers，MTC)由于导向准确、靶向性好、药物容量大的特性，和缓释治疗由于药物匀速释放，在病灶区保持有效药物浓度的时间延长而受到最广泛的重视。
磁靶向治疗是携带药物的磁性物质在外加磁场的引导下，滞留于特定的靶位并释放药物的治疗方法，有效地利用了药物，降低了化疗药物对全身正常组织的不良反应。缓释治疗是利用多孔吸附材料如活性炭，提供对药物的强物理吸附性能，在病灶区速度可控地释放药物，有效延长了药物作用的时间，从而有效地提高了疗效。
目前所采用的磁性微球治疗是将药物与Fe3O4包裹于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂，通过介入插管注入肿瘤的供应血管内，利用体外磁场的定向作用，引导药物在体内定向移动和定位集中。国内外类似这种方法的专利多达数十项，例如中国专利(95194525)“具有双涂层的含铁纳米级颗粒及其在诊断和治疗中的应用”，中国专利(98806301)“具有至少两层包壳的含氧化铁芯的纳米级颗粒”，中国专利(01107707.7)“磁定位治疗癌症肿瘤的复合材料及其制备方法”，中国专利(01107703.4)“一种磁性载药输运材料及其制备方法”等，所述技术均以Fe3O4为颗粒的内核，存在药物携带量小、药物作用时间短、颗粒仅滞留于靶区血管内释放药物、微球颗粒偏大及磁通量小的缺点，因此其在人体内的应用效果并不如意。
美国Frex公司(专利号US6200547B1，2001.03.13)将Φ0.5μm～300μm的铁粉与Φ50μm～600μm活性炭高能碾磨粉碎，结合而成铁炭复合颗粒，分离出Φ0.2μm～5μm的颗粒，作为新一代磁导向药物载体。利用铁粉的磁性携带活性炭抵达靶区，部分可作用于细胞间质，达到靶向性的目的；利用活性炭强大的吸附特性及缓释性，可达到吸附足够量的药物及药物缓释的目的，并进入临床实验阶段。临床实验发现该铁炭颗粒能定位、滞留于肿瘤部位，令人瞩目的是一部分铁炭颗粒在外加磁场的作用下，能透过血管壁直达肿瘤细胞间质内发挥作用，肿瘤局部化疗药物浓度高。
但是，上述专利提供的技术仍有不足，主要为颗粒直径较大。肿瘤血管蜿蜒扩张，血管壁的通透性增加，血管内皮间裂隙增大，裂隙直径可达到500nm，因此小于0.5μm的颗粒易于导出抵达肿瘤细胞间质内，靶向性更好。Frex公司的产品中仅有小部分铁炭颗粒能透过血管壁达肿瘤细胞间质，大多数颗粒仍滞留于血管内；大的颗粒易造成血管栓塞，影响周围正常组织；大血管的栓塞易致肿瘤动脉、静脉短路开放，也影响了肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法，以克服现有技术存在的上述诸多缺陷，满足人们的需要。
本发明的技术构思是这样的为了进一步提高肿瘤治疗的效果，使携带化疗药物的铁炭颗粒能够透过肿瘤血管壁并直接作用于肿瘤细胞，发明人认为，关键技术是减小药物载体粒径、提高载体的磁通量。本发明利用纳米技术，克服Frex公司由大到小制备复合铁炭颗粒方法的局限，并突破碾磨粉碎法制备超细颗粒的极限，实现载体颗粒由小到大的合成、粒径可控的制备方法，制备出Φ＜0.5μm的复合铁炭颗粒，将大多数携带化疗药物的复合铁炭颗粒导出肿瘤血管壁，有效地提高肿瘤细胞间质内化疗药物浓度；吸附化疗药物的活性炭缓慢释放并明显延长药物作用时间，从而达到提高肿瘤治疗效果、降低对周围正常组织副作用的目的。
本发明的技术方案本发明的抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料为一种平均粒径0.05～0.50μm黑色粉末，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。
上述抗肿瘤磁靶向缓释药物铁炭复合材料的制备方法包括如下步骤(1)Fe3O4磁粉的制备将硫酸亚铁溶液和氯化铁溶液混合，得到酸性混合液，再与氢氧化钠溶液反应，获得Fe3O4，加入表面活性剂，升温至75～110℃并保温3～8h，然后洗涤过滤，在50～75℃烘干，粉碎得到平均粒径在10～20nm之间含有表面活性剂的Fe3O4磁粉；其中，Fe3+和Fe2+的摩尔比例为1.7～2.0；总铁浓度为0.50～1.25mol/L左右；所说的表面活性剂包括油酸钠、十二烷基磺酸钠、月桂酸钠或十二烷基苯磺酸钠中的一种或一种以上，优选油酸钠和月桂酸钠，表面活性剂加入量为Fe3O4磁粉重量的5.0～15％。
(2)铁炭球磨将筛分得到的活性炭和10～20nm直径的Fe3O4磁粉加水制成浆状，加φ5～8mm钢球球磨；然后烘干、研磨，按照本发明，所说的球磨优化工艺为，Fe3O4磁粉与炭的重量比为1～10.0，水的加入量为制成铁炭混合粉末质量含量10％～33％，浆料与研磨钢球体积比为1∶5～1∶12，转速200rpm，球磨10～30h；(3)液相沉积包硅将粉末注入水，并加入硅酸钠，加热至55～100℃并保温1～4h，用酸缓慢调节溶液pH值至4.0～6.0，使硅酸钠转化为硅酸沉淀物，同时使四氧化三铁磁粉带入的表面活性剂钠盐转化成为酸式，然后过滤、洗涤除去钠离子等杂质、烘干；按照本发明优选的包硅工艺，硅酸钠的加入量为所说的粉末重量的1％～6％，最合适的加水量是使包硅浆料中的铁炭粉末固体含量在3～12％，所说的酸包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一种；(4)高温还原铁炭复合粉末在经干燥的流动氢气气氛下加热还原，即获得本发明的铁炭复合粉末。
按照本发明优选的高温还原工艺，还原温度为600～640℃，还原时间1～3h，最好为1.5～2.5h。在上述还原温度和还原气氛下，大部分四氧化三铁还原成为金属铁，硅酸转化成为致密的二氧化硅，四氧化三铁带入的酸式有机表面活性剂分解而作为四氧化三铁的还原剂的一部分，有机表面活性剂的分解产物之一的碳元素残留在粉末产品中。过高的还原温度或过长的还原时间将导致产品中碳元素含量的下降，同时可能导致最终产物的颗粒度大于0.5μm。
本发明制备出的粉末为黑色，重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～50％，二氧化硅1～5％，平均粒径为0.05～0.5μm，比饱和磁化强度在75～120emu/g(0.075～0.12A·m2)，矫顽力在50～200Oe(3980～15920A/m)，剩磁在2.5～15emu/g(0.0025～0.015A·m2)，吸附量在4～45mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
术语“比饱和磁化强度”在都有为和罗河烈编著的《磁记录材料》(电子工业出版社，1992年，北京)第三章文献中已经有说明。
由上述公开的技术方案可见，本发明的抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料的优点在于1)与传统的四氧化三铁为核的药物载体材料相比，比饱和磁化强度高出至少50％，而且有活性炭的存在，药物的吸附量大幅度增加，能明显提高药物的疗效；2)与Frex公司的类似产品相比，该抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料的平均粒径明显要小，在肿瘤组织周围的血管中通透性大为改善，从而明显提高药物的疗效。
具体实施例方式
实施例1将FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.8(摩尔比)混合，与理论用量1.5倍的烧碱溶液强制混合后，加入相当于理论四氧化三铁质量15％的油酸钠，溶液中总铁浓度为0.6mol/L，升温至80℃并保温4h，然后洗涤过滤，在70℃以下烘干，粉碎得到平均粒径12nm的四氧化三铁磁粉A，该磁粉含有油酸钠11％。四氧化三铁磁粉A与过400目筛的活性炭按90/10(质量比)混合成为粉末B，加水制成粉末B质量含量为12％的水浆，按照浆球比1∶5(体积比)加入φ8mm钢球，转速200rpm，球磨26h。将钢球与浆料分离，干燥后研磨粉碎，然后加水制成粉末含量5％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量5.5％的硅酸钠，用15％浓度的乙酸缓慢调节溶液pH值为5.8，加热到60℃并保温1.5h。包硅处理后进行过滤，水洗涤，烘干后研磨得到粉末C。粉末C在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为600℃，还原时间2h，并保持到样品温度降到室温，得到抗肿瘤磁靶向缓释的药物载体铁炭复合材料。该铁炭复合材料的粒径分布为10～300nm之间，含金属态铁73.4％，四氧化三铁6.6％，碳15.8％，二氧化硅4.2％，比饱和磁化强度121.32emu/g，矫顽力150(e)，剩磁12emu/g，吸附量为8mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例2将FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.9(摩尔比)混合，与理论用量1.4倍的烧碱溶液强制混合后，加入相当于理论四氧化三铁质量6％的月桂酸钠，溶液中总铁浓度为1.2mol/L，升温至98℃并保温6h，然后洗涤过滤，在75℃以下烘干，得到平均粒径17nm的四氧化三铁磁粉D，磁粉D含有月桂酸钠5.1％。将四氧化三铁磁粉D与过350目筛的活性炭按65/35(质量比)混合成为粉末E，加水制成粉末质量含量为12％的水浆，按照浆球比1∶11(体积比)加入φ5mm钢球。转速200rpm，球磨14h。将钢球与浆料分离，干燥后然后加水制成粉末E含量5％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量5.5％的硅酸钠％(质量比)，用15％浓度的盐酸缓慢调节溶液pH值为4.6，加热到95℃并保温4h。其余条件与实施例1相同，得到了抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料。该复合纳米材料的粒径在10～350nm之间，含金属态铁53.3％，四氧化三铁6.7％，碳35.8％，二氧化硅4.2％，比饱和磁化强度88.29emu/g，矫顽力65(e)，剩磁2.5emu/g，吸附量为27.2mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例3按照实施例1得到的中间产物四氧化三铁磁粉A与过350目筛的活性炭按80/20(质量比)球磨，得到的粉末在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为640℃，其余条件与实施例1相同，得到了抗肿瘤磁靶向缓释的药物载体铁炭复合材料。该铁炭复合材料的粒径为10～350nm之间，含金属态铁69.3％，四氧化三铁9.1％，碳18.3％，二氧化硅3.3％，比饱和磁化强度105.96emu/g，矫顽力52(e)，剩磁3.48emu/g)，吸附量为16mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例4将实施例2得到的中间产物四氧化三铁磁粉D与过350目筛的活性炭按55/45(质量比)混合，加水制成粉末质量含量为35％的水浆，按照浆球比1∶8(体积比)加入φ6mm钢球。转速200rpm，球磨24h。将钢球与浆料分离，干燥后研磨粉碎，然后加水制成粉末含量4％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量1.5％的硅酸钠％(质量比)，用95％浓度的硫酸缓慢调节溶液pH值为4.8，加热到85℃并保温3h。包硅处理后进行过滤，水洗涤，烘干后研磨得到粉末，将该粉末在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为630℃，还原时间1.5h，并保持到样品温度降到室温，得到了抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料。该复合纳米材料的粒径在10～350nm之间，含金属态铁47.1％，四氧化三铁5.3％，碳46.3％，二氧化硅1.3％，比饱和磁化强度78.29emu/g，矫顽力57(e)，剩磁3.5emu/g，吸附量为41.2mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
权利要求
1.一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料，其特征在于，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。某一组分的含量上限+其余组分的下限≤100；某一组分的含量下限+其余组分的上限≥100
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料，其特征在于，该材料为平均粒径0.05～0.50μm的黑色粉末。
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤磁靶向缓释药物铁炭复合材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)Fe3O4磁粉的制备将硫酸亚铁溶液和氯化铁溶液混合，得到酸性混合液，再与氢氧化钠溶液反应，获得Fe3O4，加入表面活性剂，升温至75～110℃并保温3～8h，然后洗涤过滤，烘干，粉碎得到10～20nm直径的Fe3O4磁粉；(2)铁炭球磨将筛分处理过的活性炭和Fe3O4磁粉加水制成浆状，加钢球球磨；(3)液相沉积包硅将球磨后的粉末烘干、研磨，注入水，并加入硅酸钠，加热至55～100℃并保温1～4h，用酸缓慢调节溶液pH值至4.0～6.0，然后洗涤、过滤、烘干及研磨；(4)高温还原铁炭复合粉末在经干燥的流动氢气气氛下加热还原，即获得本发明的铁炭复合粉末；还原温度为600～640℃，还原时间1～3hr。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，Fe3+和Fe2+的摩尔比例为1.7～2.0，总铁浓度为0.50～1.25mol/l左右。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，球磨时Fe3O4磁粉与炭的重量比为1～10.0，水的加入量与铁炭粉末量的重量比为2～10，浆料与研磨钢球的体积比为1∶5～1∶12。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包硅步骤中，硅酸钠的加入量为所说的Fe3O4磁粉与炭粉末重量的1.0％～5％，加水量是使包硅浆料中的铁炭粉末固体含量在3～12％，所说的酸包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一种。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所说的表面活性剂包括油酸钠、十二烷基磺酸钠、月桂酸钠或十二烷基苯磺酸钠中的一种或一种以上，加入量为Fe3O4磁粉重量的5.0～15％。
全文摘要
抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法，所述材料为一种平均粒径0.05～0.50μm黑色粉末，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。制备方法包括如下步骤1)Fe
文档编号A61K47/04GK1522763SQ03150818
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月5日 优先权日2003年9月5日
发明者曹宏明, 黄广建, 吴秋芳, 陈雪梅, 马垠智, 杨景辉, 汪中进, 张海英, 马新胜, 倪泉兴, 陈宗佑 申请人:上海华明高技术(集团)有限公司, 复旦大学附属华山医院
技术领域：
本发明涉及一种铁炭复合材料，特别涉及一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料。
背景技术：
恶性肿瘤是当前最主要的严重威胁人类生命的疾病，发病率呈逐年升高趋势，患者的死亡率高。化疗是现今治疗肿瘤的主要手段之一，其疗效主要取决于肿瘤细胞所暴露的有效药物浓度及作用持续时间，但由于毒副作用限制了其疗效的进一步提高，全身应用化疗的有效率为20％～40％左右。作为改进的治疗方法，临床上采用介入化疗，将导管插到营养肿瘤的大血管内注射化疗药物，提高了肿瘤局部血管内的药物浓度并通过浓度梯度弥散到组织间隙发挥杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到提高疗效的目的，对正常细胞的毒副作用亦有所减轻。
为了进一步提高肿瘤的化疗效果，研究开发药物的靶向性及缓释性已成为这一研究领域的热点，利用特定的载体携带化疗药物作用于肿瘤细胞并发挥缓释作用是研究的目标。目前，正在研究应用多聚体、微胶囊、脂质体、磁性载体、单抗载体等多种手段携带化疗药物到达肿瘤部位，其中磁靶向治疗(Magnetically Targeted Carriers，MTC)由于导向准确、靶向性好、药物容量大的特性，和缓释治疗由于药物匀速释放，在病灶区保持有效药物浓度的时间延长而受到最广泛的重视。
磁靶向治疗是携带药物的磁性物质在外加磁场的引导下，滞留于特定的靶位并释放药物的治疗方法，有效地利用了药物，降低了化疗药物对全身正常组织的不良反应。缓释治疗是利用多孔吸附材料如活性炭，提供对药物的强物理吸附性能，在病灶区速度可控地释放药物，有效延长了药物作用的时间，从而有效地提高了疗效。
目前所采用的磁性微球治疗是将药物与Fe3O4包裹于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂，通过介入插管注入肿瘤的供应血管内，利用体外磁场的定向作用，引导药物在体内定向移动和定位集中。国内外类似这种方法的专利多达数十项，例如中国专利(95194525)“具有双涂层的含铁纳米级颗粒及其在诊断和治疗中的应用”，中国专利(98806301)“具有至少两层包壳的含氧化铁芯的纳米级颗粒”，中国专利(01107707.7)“磁定位治疗癌症肿瘤的复合材料及其制备方法”，中国专利(01107703.4)“一种磁性载药输运材料及其制备方法”等，所述技术均以Fe3O4为颗粒的内核，存在药物携带量小、药物作用时间短、颗粒仅滞留于靶区血管内释放药物、微球颗粒偏大及磁通量小的缺点，因此其在人体内的应用效果并不如意。
美国Frex公司(专利号US6200547B1，2001.03.13)将Φ0.5μm～300μm的铁粉与Φ50μm～600μm活性炭高能碾磨粉碎，结合而成铁炭复合颗粒，分离出Φ0.2μm～5μm的颗粒，作为新一代磁导向药物载体。利用铁粉的磁性携带活性炭抵达靶区，部分可作用于细胞间质，达到靶向性的目的；利用活性炭强大的吸附特性及缓释性，可达到吸附足够量的药物及药物缓释的目的，并进入临床实验阶段。临床实验发现该铁炭颗粒能定位、滞留于肿瘤部位，令人瞩目的是一部分铁炭颗粒在外加磁场的作用下，能透过血管壁直达肿瘤细胞间质内发挥作用，肿瘤局部化疗药物浓度高。
但是，上述专利提供的技术仍有不足，主要为颗粒直径较大。肿瘤血管蜿蜒扩张，血管壁的通透性增加，血管内皮间裂隙增大，裂隙直径可达到500nm，因此小于0.5μm的颗粒易于导出抵达肿瘤细胞间质内，靶向性更好。Frex公司的产品中仅有小部分铁炭颗粒能透过血管壁达肿瘤细胞间质，大多数颗粒仍滞留于血管内；大的颗粒易造成血管栓塞，影响周围正常组织；大血管的栓塞易致肿瘤动脉、静脉短路开放，也影响了肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法，以克服现有技术存在的上述诸多缺陷，满足人们的需要。
本发明的技术构思是这样的为了进一步提高肿瘤治疗的效果，使携带化疗药物的铁炭颗粒能够透过肿瘤血管壁并直接作用于肿瘤细胞，发明人认为，关键技术是减小药物载体粒径、提高载体的磁通量。本发明利用纳米技术，克服Frex公司由大到小制备复合铁炭颗粒方法的局限，并突破碾磨粉碎法制备超细颗粒的极限，实现载体颗粒由小到大的合成、粒径可控的制备方法，制备出Φ＜0.5μm的复合铁炭颗粒，将大多数携带化疗药物的复合铁炭颗粒导出肿瘤血管壁，有效地提高肿瘤细胞间质内化疗药物浓度；吸附化疗药物的活性炭缓慢释放并明显延长药物作用时间，从而达到提高肿瘤治疗效果、降低对周围正常组织副作用的目的。
本发明的技术方案本发明的抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料为一种平均粒径0.05～0.50μm黑色粉末，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。
上述抗肿瘤磁靶向缓释药物铁炭复合材料的制备方法包括如下步骤(1)Fe3O4磁粉的制备将硫酸亚铁溶液和氯化铁溶液混合，得到酸性混合液，再与氢氧化钠溶液反应，获得Fe3O4，加入表面活性剂，升温至75～110℃并保温3～8h，然后洗涤过滤，在50～75℃烘干，粉碎得到平均粒径在10～20nm之间含有表面活性剂的Fe3O4磁粉；其中，Fe3+和Fe2+的摩尔比例为1.7～2.0；总铁浓度为0.50～1.25mol/L左右；所说的表面活性剂包括油酸钠、十二烷基磺酸钠、月桂酸钠或十二烷基苯磺酸钠中的一种或一种以上，优选油酸钠和月桂酸钠，表面活性剂加入量为Fe3O4磁粉重量的5.0～15％。
(2)铁炭球磨将筛分得到的活性炭和10～20nm直径的Fe3O4磁粉加水制成浆状，加φ5～8mm钢球球磨；然后烘干、研磨，按照本发明，所说的球磨优化工艺为，Fe3O4磁粉与炭的重量比为1～10.0，水的加入量为制成铁炭混合粉末质量含量10％～33％，浆料与研磨钢球体积比为1∶5～1∶12，转速200rpm，球磨10～30h；(3)液相沉积包硅将粉末注入水，并加入硅酸钠，加热至55～100℃并保温1～4h，用酸缓慢调节溶液pH值至4.0～6.0，使硅酸钠转化为硅酸沉淀物，同时使四氧化三铁磁粉带入的表面活性剂钠盐转化成为酸式，然后过滤、洗涤除去钠离子等杂质、烘干；按照本发明优选的包硅工艺，硅酸钠的加入量为所说的粉末重量的1％～6％，最合适的加水量是使包硅浆料中的铁炭粉末固体含量在3～12％，所说的酸包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一种；(4)高温还原铁炭复合粉末在经干燥的流动氢气气氛下加热还原，即获得本发明的铁炭复合粉末。
按照本发明优选的高温还原工艺，还原温度为600～640℃，还原时间1～3h，最好为1.5～2.5h。在上述还原温度和还原气氛下，大部分四氧化三铁还原成为金属铁，硅酸转化成为致密的二氧化硅，四氧化三铁带入的酸式有机表面活性剂分解而作为四氧化三铁的还原剂的一部分，有机表面活性剂的分解产物之一的碳元素残留在粉末产品中。过高的还原温度或过长的还原时间将导致产品中碳元素含量的下降，同时可能导致最终产物的颗粒度大于0.5μm。
本发明制备出的粉末为黑色，重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～50％，二氧化硅1～5％，平均粒径为0.05～0.5μm，比饱和磁化强度在75～120emu/g(0.075～0.12A·m2)，矫顽力在50～200Oe(3980～15920A/m)，剩磁在2.5～15emu/g(0.0025～0.015A·m2)，吸附量在4～45mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
术语“比饱和磁化强度”在都有为和罗河烈编著的《磁记录材料》(电子工业出版社，1992年，北京)第三章文献中已经有说明。
由上述公开的技术方案可见，本发明的抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料的优点在于1)与传统的四氧化三铁为核的药物载体材料相比，比饱和磁化强度高出至少50％，而且有活性炭的存在，药物的吸附量大幅度增加，能明显提高药物的疗效；2)与Frex公司的类似产品相比，该抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料的平均粒径明显要小，在肿瘤组织周围的血管中通透性大为改善，从而明显提高药物的疗效。
具体实施例方式
实施例1将FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.8(摩尔比)混合，与理论用量1.5倍的烧碱溶液强制混合后，加入相当于理论四氧化三铁质量15％的油酸钠，溶液中总铁浓度为0.6mol/L，升温至80℃并保温4h，然后洗涤过滤，在70℃以下烘干，粉碎得到平均粒径12nm的四氧化三铁磁粉A，该磁粉含有油酸钠11％。四氧化三铁磁粉A与过400目筛的活性炭按90/10(质量比)混合成为粉末B，加水制成粉末B质量含量为12％的水浆，按照浆球比1∶5(体积比)加入φ8mm钢球，转速200rpm，球磨26h。将钢球与浆料分离，干燥后研磨粉碎，然后加水制成粉末含量5％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量5.5％的硅酸钠，用15％浓度的乙酸缓慢调节溶液pH值为5.8，加热到60℃并保温1.5h。包硅处理后进行过滤，水洗涤，烘干后研磨得到粉末C。粉末C在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为600℃，还原时间2h，并保持到样品温度降到室温，得到抗肿瘤磁靶向缓释的药物载体铁炭复合材料。该铁炭复合材料的粒径分布为10～300nm之间，含金属态铁73.4％，四氧化三铁6.6％，碳15.8％，二氧化硅4.2％，比饱和磁化强度121.32emu/g，矫顽力150(e)，剩磁12emu/g，吸附量为8mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例2将FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.9(摩尔比)混合，与理论用量1.4倍的烧碱溶液强制混合后，加入相当于理论四氧化三铁质量6％的月桂酸钠，溶液中总铁浓度为1.2mol/L，升温至98℃并保温6h，然后洗涤过滤，在75℃以下烘干，得到平均粒径17nm的四氧化三铁磁粉D，磁粉D含有月桂酸钠5.1％。将四氧化三铁磁粉D与过350目筛的活性炭按65/35(质量比)混合成为粉末E，加水制成粉末质量含量为12％的水浆，按照浆球比1∶11(体积比)加入φ5mm钢球。转速200rpm，球磨14h。将钢球与浆料分离，干燥后然后加水制成粉末E含量5％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量5.5％的硅酸钠％(质量比)，用15％浓度的盐酸缓慢调节溶液pH值为4.6，加热到95℃并保温4h。其余条件与实施例1相同，得到了抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料。该复合纳米材料的粒径在10～350nm之间，含金属态铁53.3％，四氧化三铁6.7％，碳35.8％，二氧化硅4.2％，比饱和磁化强度88.29emu/g，矫顽力65(e)，剩磁2.5emu/g，吸附量为27.2mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例3按照实施例1得到的中间产物四氧化三铁磁粉A与过350目筛的活性炭按80/20(质量比)球磨，得到的粉末在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为640℃，其余条件与实施例1相同，得到了抗肿瘤磁靶向缓释的药物载体铁炭复合材料。该铁炭复合材料的粒径为10～350nm之间，含金属态铁69.3％，四氧化三铁9.1％，碳18.3％，二氧化硅3.3％，比饱和磁化强度105.96emu/g，矫顽力52(e)，剩磁3.48emu/g)，吸附量为16mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
实施例4将实施例2得到的中间产物四氧化三铁磁粉D与过350目筛的活性炭按55/45(质量比)混合，加水制成粉末质量含量为35％的水浆，按照浆球比1∶8(体积比)加入φ6mm钢球。转速200rpm，球磨24h。将钢球与浆料分离，干燥后研磨粉碎，然后加水制成粉末含量4％的浆料，在搅拌的浆料中加入粉末质量1.5％的硅酸钠％(质量比)，用95％浓度的硫酸缓慢调节溶液pH值为4.8，加热到85℃并保温3h。包硅处理后进行过滤，水洗涤，烘干后研磨得到粉末，将该粉末在流动氢气气氛中加热还原，还原温度为630℃，还原时间1.5h，并保持到样品温度降到室温，得到了抗肿瘤磁靶向缓释药物载体铁炭复合材料。该复合纳米材料的粒径在10～350nm之间，含金属态铁47.1％，四氧化三铁5.3％，碳46.3％，二氧化硅1.3％，比饱和磁化强度78.29emu/g，矫顽力57(e)，剩磁3.5emu/g，吸附量为41.2mg/g(以GB/T12496.2-90木质活性炭亚甲基兰脱色力测试为准)。
权利要求
1.一种抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料，其特征在于，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。某一组分的含量上限+其余组分的下限≤100；某一组分的含量下限+其余组分的上限≥100
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料，其特征在于，该材料为平均粒径0.05～0.50μm的黑色粉末。
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤磁靶向缓释药物铁炭复合材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)Fe3O4磁粉的制备将硫酸亚铁溶液和氯化铁溶液混合，得到酸性混合液，再与氢氧化钠溶液反应，获得Fe3O4，加入表面活性剂，升温至75～110℃并保温3～8h，然后洗涤过滤，烘干，粉碎得到10～20nm直径的Fe3O4磁粉；(2)铁炭球磨将筛分处理过的活性炭和Fe3O4磁粉加水制成浆状，加钢球球磨；(3)液相沉积包硅将球磨后的粉末烘干、研磨，注入水，并加入硅酸钠，加热至55～100℃并保温1～4h，用酸缓慢调节溶液pH值至4.0～6.0，然后洗涤、过滤、烘干及研磨；(4)高温还原铁炭复合粉末在经干燥的流动氢气气氛下加热还原，即获得本发明的铁炭复合粉末；还原温度为600～640℃，还原时间1～3hr。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，Fe3+和Fe2+的摩尔比例为1.7～2.0，总铁浓度为0.50～1.25mol/l左右。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，球磨时Fe3O4磁粉与炭的重量比为1～10.0，水的加入量与铁炭粉末量的重量比为2～10，浆料与研磨钢球的体积比为1∶5～1∶12。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包硅步骤中，硅酸钠的加入量为所说的Fe3O4磁粉与炭粉末重量的1.0％～5％，加水量是使包硅浆料中的铁炭粉末固体含量在3～12％，所说的酸包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一种。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所说的表面活性剂包括油酸钠、十二烷基磺酸钠、月桂酸钠或十二烷基苯磺酸钠中的一种或一种以上，加入量为Fe3O4磁粉重量的5.0～15％。
全文摘要
抗肿瘤磁靶向缓释载体铁炭复合材料及其制备方法，所述材料为一种平均粒径0.05～0.50μm黑色粉末，其组分和重量含量包括金属态铁45％～75％，四氧化三铁5％～13％，碳15％～49％，二氧化硅1～5％。制备方法包括如下步骤1)Fe
文档编号A61K47/04GK1522763SQ03150818
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月5日 优先权日2003年9月5日
发明者曹宏明, 黄广建, 吴秋芳, 陈雪梅, 马垠智, 杨景辉, 汪中进, 张海英, 马新胜, 倪泉兴, 陈宗佑 申请人:上海华明高技术(集团)有限公司, 复旦大学附属华山医院
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