含吲哒帕胺和血管紧张素ii受体拮抗剂的复方降压制剂的制作方法
专利名称：含吲哒帕胺和血管紧张素ii受体拮抗剂的复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，英国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+双肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐定等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶+双肼酞嗪等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+双肼屈嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(依普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗好、成本低、副作用小的新的多种复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂内含0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺(Indapamide)、2-800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(Losartan)、颉沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普沙坦(Eprosartan)、噢米沙坦(Olmesartan)、或其混合物在另一优选例中，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。更佳地，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦。
在另一优选例中，在复方降压制剂中，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，更佳地为0.75-1.5mg。
在另一优选例中，在复方降压制剂中，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg，更佳地为10-200mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比值可随选用的血管紧张素II受体拮抗剂而不同，具体为1∶1-1∶800，较佳为1∶1-1∶400，更佳为1∶1-1∶200，最佳为1∶1-1∶20。
在另一优选例中，所述的复方降压制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过近年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如0.15-2.5mg)的利尿剂吲哒帕胺和有效协同剂量(如2-800mg)的血管紧张素II受体拮抗剂。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物。吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管，利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。
临床实践证明，利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被血管紧张素II受体拮抗剂(如氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等)所具有的抑制血管紧张素生成的作用所抵消。血管紧张素II受体拮抗剂的滞钾作用还可以抵消小剂量利尿剂吲哒帕胺可能引起的低钾血症，从而有利于减少副作用，增加安全性。
本发明的众多临床试验证明，利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，血管紧张素II受体拮抗剂对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用，两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效。
可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂的例子包括(但不限于)氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。更佳地，选自氯沙坦。
本发明复方新型降压制剂中的血管紧张素II受体拮抗剂，通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。与血管紧张素转换酶抑制剂相比，血管紧张素II受体拮抗剂具有阻滞血管紧张素较完全，干咳副作用明显减少等优点。
所述氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能以及保护靶器官和血管等有利作用。
所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明所述的复方降压制剂中，利尿剂吲哒帕胺的含量为0.15-2.5mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为2-800mg。较佳地，吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg。更佳地，吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为10-200mg。
在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂的含量比随选用的血管紧张素II受体拮抗剂而不同，具体为1∶1-1∶800，较佳为1∶1-1∶400，更佳为1∶1-1∶200，最佳为1∶1-1∶20。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、糖耐量异常、血胰岛素抵抗、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒张期或/和收缩期心功能不全(急慢性心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉瘤、或其他器质性心脏病等高血压患者。
本发明的复方制剂适用于有应用血管紧张素转换酶抑制剂适应症，而不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。
本发明的复方制剂也适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏病患者和伴有心功能不全的心肌梗死患者。
此外，本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于(或极少数病例等于或稍高于)各个单药的每天的一般常用剂量(即吲哒帕胺每天少于(或等于或稍大于)2.5mg、血管紧张素II受体拮抗剂每天少于(或等于或稍高于)2-800mg。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在使用较少药剂的情况下提高了降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，提高了患者的顺应性，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-6复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的氯沙坦为科素亚，杭州默沙东制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊。
表1
实施例7-12复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的颉沙坦为代文，北京诺华制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表2的配方制备成胶囊。
表2
实施例13-18复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的厄贝沙坦为杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司生产。
使用制药工业中的常规方法按下表3的配方制备成胶囊。
表3
实施例19吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂-氯沙坦的联合给药对一组111例原发性高血压患者，随机分为吲哒帕胺组、氯沙坦组和吲哒帕胺联合氯沙坦复方制剂组，进行为期平均8周的观察，结果见下表4。
表4吲哒帕胺和氯沙坦复方制剂组和对照组吲哒帕胺组和氯沙坦组的抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；氯沙坦组治疗剂量每次25～100毫克每日1-2次复方制剂组治疗剂量每个胶囊内含吲哒帕胺1.25mg±氯沙坦37.5mg，每日1-2次，每次1个胶囊。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果证明单药组吲哒帕胺组和氯沙坦组的血压分别自治疗前的160.3±17.8/91.2±5.8mmHg160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至140.7±14.8/82.3±4.3mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
较低剂量的吲哒帕胺联合较低剂量的氯沙坦复方制剂组血压自治疗前的161.4±18.3/90.2±6.8mmHg降至130.6±16.1/82.1±6.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和吲哒帕胺组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组治疗组的血压达标率、有效率为64.8％和79.4％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和氯沙坦组(P均＜0.05-0.01)；副作用发生率3.5％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)(表5)
表5吲达帕胺组、氯沙坦组以及吲达帕胺联合氯沙坦复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例20吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂-颉沙坦的联合给药对一组91例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、颉沙坦组和吲哒帕胺联合颉沙坦复方制剂组进行为期平均12周的观察，结果见下表6。
表6吲哒帕胺和颉沙坦复方制剂组与对照组吲哒帕胺组+颉沙坦复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；颉沙坦组治疗剂量每次80～320毫克每日1次复方制剂组治疗剂量每个胶囊内含吲哒帕胺1.25mg+颉沙坦120mg，每次1-2个胶囊，每日1次，。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明单药组吲哒帕胺组和颉沙坦组的血压分别自治疗前的161.2±15.7/90.7±4.9mmHg、160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至141.9±13.6/83.2±5.1mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
较低剂量的吲哒帕胺联合较低剂量的颉沙坦复方制剂组血压自治疗前的162.1±19.3/91.2±5.9mmHg降至128.4±17.2/84.1±7.2mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和吲哒帕胺组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组治疗组的血压达标率、有效率为60.6％和84.2％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和氯沙坦组(P均＜0.01)；副作用发生率4％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺、2-800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为10-200mg。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比为1∶1-1∶800。
9.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比为1∶1-1∶400，较佳为1∶1-1∶20。
10.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种复方降压制剂，它包含0.15－2.5mg利尿剂吲哒帕胺、2－800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。本发明新型复方降压制剂利用了利尿剂和血管紧张素II受体拮抗剂之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性和药物的价格性能比。
文档编号A61P9/12GK1493284SQ0315088
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，英国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+双肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐定等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶+双肼酞嗪等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+双肼屈嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(依普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗好、成本低、副作用小的新的多种复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂内含0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺(Indapamide)、2-800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(Losartan)、颉沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普沙坦(Eprosartan)、噢米沙坦(Olmesartan)、或其混合物在另一优选例中，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。更佳地，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦。
在另一优选例中，在复方降压制剂中，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，更佳地为0.75-1.5mg。
在另一优选例中，在复方降压制剂中，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg，更佳地为10-200mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比值可随选用的血管紧张素II受体拮抗剂而不同，具体为1∶1-1∶800，较佳为1∶1-1∶400，更佳为1∶1-1∶200，最佳为1∶1-1∶20。
在另一优选例中，所述的复方降压制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过近年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如0.15-2.5mg)的利尿剂吲哒帕胺和有效协同剂量(如2-800mg)的血管紧张素II受体拮抗剂。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物。吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管，利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。
临床实践证明，利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被血管紧张素II受体拮抗剂(如氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等)所具有的抑制血管紧张素生成的作用所抵消。血管紧张素II受体拮抗剂的滞钾作用还可以抵消小剂量利尿剂吲哒帕胺可能引起的低钾血症，从而有利于减少副作用，增加安全性。
本发明的众多临床试验证明，利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，血管紧张素II受体拮抗剂对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用，两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效。
可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂的例子包括(但不限于)氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。更佳地，选自氯沙坦。
本发明复方新型降压制剂中的血管紧张素II受体拮抗剂，通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。与血管紧张素转换酶抑制剂相比，血管紧张素II受体拮抗剂具有阻滞血管紧张素较完全，干咳副作用明显减少等优点。
所述氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能以及保护靶器官和血管等有利作用。
所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明所述的复方降压制剂中，利尿剂吲哒帕胺的含量为0.15-2.5mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为2-800mg。较佳地，吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg。更佳地，吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，血管紧张素II受体拮抗剂的含量为10-200mg。
在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂的含量比随选用的血管紧张素II受体拮抗剂而不同，具体为1∶1-1∶800，较佳为1∶1-1∶400，更佳为1∶1-1∶200，最佳为1∶1-1∶20。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、糖耐量异常、血胰岛素抵抗、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒张期或/和收缩期心功能不全(急慢性心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉瘤、或其他器质性心脏病等高血压患者。
本发明的复方制剂适用于有应用血管紧张素转换酶抑制剂适应症，而不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。
本发明的复方制剂也适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏病患者和伴有心功能不全的心肌梗死患者。
此外，本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于(或极少数病例等于或稍高于)各个单药的每天的一般常用剂量(即吲哒帕胺每天少于(或等于或稍大于)2.5mg、血管紧张素II受体拮抗剂每天少于(或等于或稍高于)2-800mg。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在使用较少药剂的情况下提高了降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，提高了患者的顺应性，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-6复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的氯沙坦为科素亚，杭州默沙东制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊。
表1
实施例7-12复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的颉沙坦为代文，北京诺华制药生产。
使用制药工业中的常规方法按下表2的配方制备成胶囊。
表2
实施例13-18复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；所用的厄贝沙坦为杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司生产。
使用制药工业中的常规方法按下表3的配方制备成胶囊。
表3
实施例19吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂-氯沙坦的联合给药对一组111例原发性高血压患者，随机分为吲哒帕胺组、氯沙坦组和吲哒帕胺联合氯沙坦复方制剂组，进行为期平均8周的观察，结果见下表4。
表4吲哒帕胺和氯沙坦复方制剂组和对照组吲哒帕胺组和氯沙坦组的抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；氯沙坦组治疗剂量每次25～100毫克每日1-2次复方制剂组治疗剂量每个胶囊内含吲哒帕胺1.25mg±氯沙坦37.5mg，每日1-2次，每次1个胶囊。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果证明单药组吲哒帕胺组和氯沙坦组的血压分别自治疗前的160.3±17.8/91.2±5.8mmHg160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至140.7±14.8/82.3±4.3mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
较低剂量的吲哒帕胺联合较低剂量的氯沙坦复方制剂组血压自治疗前的161.4±18.3/90.2±6.8mmHg降至130.6±16.1/82.1±6.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和吲哒帕胺组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组治疗组的血压达标率、有效率为64.8％和79.4％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和氯沙坦组(P均＜0.05-0.01)；副作用发生率3.5％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)(表5)
表5吲达帕胺组、氯沙坦组以及吲达帕胺联合氯沙坦复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例20吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂-颉沙坦的联合给药对一组91例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、颉沙坦组和吲哒帕胺联合颉沙坦复方制剂组进行为期平均12周的观察，结果见下表6。
表6吲哒帕胺和颉沙坦复方制剂组与对照组吲哒帕胺组+颉沙坦复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5～5毫克，每日一次；颉沙坦组治疗剂量每次80～320毫克每日1次复方制剂组治疗剂量每个胶囊内含吲哒帕胺1.25mg+颉沙坦120mg，每次1-2个胶囊，每日1次，。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明单药组吲哒帕胺组和颉沙坦组的血压分别自治疗前的161.2±15.7/90.7±4.9mmHg、160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至141.9±13.6/83.2±5.1mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
较低剂量的吲哒帕胺联合较低剂量的颉沙坦复方制剂组血压自治疗前的162.1±19.3/91.2±5.9mmHg降至128.4±17.2/84.1±7.2mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和吲哒帕胺组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组治疗组的血压达标率、有效率为60.6％和84.2％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和氯沙坦组(P均＜0.01)；副作用发生率4％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺、2-800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、颉沙坦、或厄贝沙坦。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为5-400mg。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂的含量为10-200mg。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比为1∶1-1∶800。
9.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素II受体拮抗剂的含量比为1∶1-1∶400，较佳为1∶1-1∶20。
10.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种复方降压制剂，它包含0.15－2.5mg利尿剂吲哒帕胺、2－800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。本发明新型复方降压制剂利用了利尿剂和血管紧张素II受体拮抗剂之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性和药物的价格性能比。
文档编号A61P9/12GK1493284SQ0315088
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
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