一类芳香酰胺化合物、制备方法及用途的制作方法
专利名称：一类芳香酰胺化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类芳香胺类酰胺化合物，这类化合物具有抗雄激素作用，可用于前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症等雄激素有关的疾病的治疗。
背景技术：
在老年男性中许多疾病和雄性激素水平有关。男性随着年龄的增长，身体内雄激素的水平会逐渐下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降等现象。相反，体内雄激素水平过高也会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病。还有其他一些疾病和雄激素水平有关，人体皮肤毛囊中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发；青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉刺的生长。
利用抗雄激素可以治疗上述和雄激素相关的疾病。选择性抗雄激素是这一领域的研究方向，对人体不同器官的雄激素受体具有选择性的抗雄激素是这类药物设计的目标。对上述疾病采用抗雄激素治疗往往是必须的。例如，一个世纪以来，手术一直是治疗前列腺疾病的主要手段，虽然疗效较好、死亡率不高，但仍给患者带来不同程度的损害。在例如以往认为前列腺分泌前列腺液参与精液的组成，而老年人生殖腺已经萎缩，切除无妨。但近年来的研究表明前列腺除了分泌前列腺液参与精液的组成外，还能产生多种免疫球蛋白，合成含有抗菌作用的含锌多肽，而且前列腺还具有保护生殖系统免遭细菌和病原微生物侵袭的免疫屏障功能。通常前列腺癌的治疗以切除睾丸手术为主，但是临床研究表明，单纯切除睾丸，可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度地降低前列腺组织中雄激素的含量，这是因为前列腺组织存在可以利用肾上腺分泌的甾体为原料合成雄激素的酶系统。因此，即使采取了去势疗法，对于前列腺癌抗雄激素类药物治疗也是十分必须的。
很多药物具有抗雄激素作用，其中包括甾体类抗雄激素药物，非甾体类抗雄激素药物和一些天然植物提取物，这方面的综述极多，在此不再论述。
非甾体类抗雄激素药物多为芳香酰胺类化合物。
目前临床上常用的第一代非甾体抗雄激素类药物主要为氟他胺等。氟他胺又名氟他米特，氟硝丁酰胺。是一种非类固醇类抗雄激素，主要影响依赖雄激素的男性副性腺-----精囊和前列腺。临床上用于治疗前列腺癌，具有抗雄激素活性，是一强力的非甾体抗雄激素药。在动物实验中，氟他胺对雄激素依赖的副性器官的作用是特异性的。但服用量较大，长期服用会造成男子乳房发育，伴有肿瘤和压痛，并有恶心、呕吐、腹泻、偶可出现皮肤反应，变性血红蛋白性贫血，白细胞及血小板减小。约有30％的病人出现转氨酶和胆红素的升高，少数病人有肝毒性。在动物实验中发现，大鼠长期大量口服后，可引发睾丸间质细胞瘤。人服用本品后，精液中精子数目可见减少。
氟他米特比卡鲁胺(bicalutamide)是第二代非甾体抗雄激素类药物。此药物为一个消旋异构体，其活性成分为左旋异构体。此药1995年在英国首先上市，疗效高于氟他胺，而副作用减少了70％。本品现在和LHRH和用应用于晚期前列腺癌的治疗。在治疗方面，比卡鲁胺同样具有抗雄激素活性，以813位患有晚期前列腺癌的病人做的双盲随机临床研究表明，50mg/天的本品加LHRH的类似物能被很好的耐受，且效果强与氟他胺(250mg 3次/天)加LHRH类似物，同时它能减少70％的副作用。此药由Zeneca以注册名Casodex在英国上市，与LHRH类似物联用或与阉割手术联用，治疗晚期的前列腺癌，推荐剂量为50mg。最近，150mg剂量的比卡鲁胺获准用于早期前列腺癌患者，其效果和睾丸切处术效果相同。显示了极大的应用前景。
比卡鲁胺 R-比卡鲁胺因此芳香酰胺化合物在抗雄激素药物研究中具有重要地位。
发明内容
本发明目的是寻找一类具有高的和雄激素受体结合能力比现有药物活性更高的含有胺基取代的芳香酰胺类化合物，可作为用于治疗和雄激素相关的疾病，尤其是男性前列腺类疾病，如前列腺癌和前列腺增生。
本发明另一目的是公开该类化合物的合成方法。
本发明再一目的是提供该类化合物的医学用途。
涉及具有以下结构通式的化合物 其中R1，R2为CN，NO2，CF3等吸电子基团。
其中R3，R4为氢原子，烷基，含有各种取代基的烷基，芳香基，以及含有多种取代基的芳香基。包括卤素、NO2、CN、CF3、 在上述分子中，在酰胺羰基的2位上有一个手性原子，在本发明中其立体构型可为消旋体，左旋(R构型)和右旋(S构型)。
本发明所涉及的化合物按以下路线合成 具有结构式I的芳香胺化合物可按文献方法(J.Med.Chem.，1988，31，954-959)和α-丙烯酸酰氯反应生成酰胺化合物II，再使用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化氢、过氧苯甲酸做氧化剂将其转化为具有结构式III的环氧化合物；环氧化合物III和适当的胺类化合物在乙醇、甲醇、C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、THF、二氧六环等溶剂下进行反应可得到相应的目标化合物。其中R1，R2，R3，R4如上所述。
相应的手性化合物可先制备光学纯的环氧化合物4，再和相应的胺化物反应得到。
具有光学活性的化合物1可按文献方法(J.Med.Chem.2000，43，581-590)制得，再与二氯亚砜反应生成酰氯2，再与苯胺类化合物按照上述文献方法方法制得具有结构式3的化合物，在氢氧化钠条件下生成具有光学结构的环氧化物4，然后按上述方法和相应的胺类化合物反应得到目标化合物。其中R1，R2，R3，R4和上述相同。
化合物活性按下述方法得到，所得到的化合物溶于DMSO中，配制成一定浓度的化合物母液。以DMSO将其稀释成6-8个浓度梯度，再用缓冲液将各浓度进行稀释，4℃保存直至使用。将雄激素受体和带有放射性标记的二氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)加入到缓冲液中，混匀，配制成反应液。将各化合物浓度梯度稀释液分别加入到反应液中，混匀，4℃孵育过夜，使化合物及DHT与雄激素受体充分反应。加入Hydroxylapitite(Bio-Rad)悬浮液，混匀，4℃孵育10分钟，离心，弃去含有游离DHT的上清液。与雄激素受体结合的DHT通过吸附于Hydroxylapitite上而保留在沉淀颗粒中，从而达到分离结合与未结合的放射性配体的目的。向沉淀中加入闪烁液，混匀，WALLAC MicroBeta Trilux 1450-023液闪仪(PerKinElmer)进行放射性强度检测。根据检测到的各浓度梯度的数值进行数据处理，得到IC50和Ki值。
具体的活性结果见下表AR配体放射性配体竞争结合结果
活性数据表明，本发明所设计的化合物是一类活性极高的抗雄激素类化合物，此类化合物的活性均高于现有的临床应用的抗雄激素类药物，甚至高于比卡鲁胺的活性光学异构体。这类化合物的可作为抗雄激素类药物在临床上应用，用于和雄激素异常有关的疾病，如前列腺癌，前列腺增生，脱发，粉刺和多毛类疾病。
具体实施例方式
实验实例下述化合物制备，但不限制。
具有化合物III结构通式的环氧化合物按文献方法由相应的胺类化合物和丙烯酸酰氯反应，经氧化得到(J.Med.Chem.1988，31，954-959)。具有光学活性的环氧化合物4按文献方法制得。
在50ml的圆底烧瓶中加入苄胺0.40g，(1)1g，，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概1个小时左右。点板确定反应终点。TLCPE∶EA＝2∶1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸少量，搅拌，浓缩，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为499mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp104-108℃，产率约为35.77％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.13(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.05(d，1H)，δ1.45(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入苯胺0.338ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2天(26个小时)。点板确定反应终点。展开剂的成分是PE∶EA＝2∶1。发现有2点产物点，第一点较第二点浓，根据对甲氧基苯胺的经验，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，溶于丙酮，PE∶EA＝5∶1过柱。得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得409mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp114-116℃，产率约为30.44％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(t，2H)，δ6.62(d，2H)，δ6.45(t，1H)，δ3.42(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氟苯胺0.355ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1天(15个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点，发现有2点产物点，确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝6∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得715mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp74-76℃，产率约为50.70％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.88(t，2H)，δ6.78(t，2H)，δ3.83(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氯苯胺0.472g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2天(26个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，溶于丙酮，PE∶EA＝6∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得253mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp113-115℃，产率约为17.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.19(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.62(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对溴苯胺0.637g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。搅拌回流，反应3天(40个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用盐酸盐的方法无法得到结晶。PE∶EA＝2∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得209mg，该固体(盐酸盐)微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp179-182℃，产率约为12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.10(d，2H)，δ6.60(d，2H)，δ3.40(被DMSO溶剂峰覆盖)，δ3.15(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对甲氧基苯胺0.456ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应大概2个小时左右。TLC PE∶EA＝2∶1反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝3∶1过柱。得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得1114mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp112-114℃，产率约为76.58％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.78(m，4H)，δ3.80(d，1H)，δ3.71(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对硝基苯胺0.511g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概4天(50个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现仍然有大量的原料没有反应。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用盐酸盐的方法无法得到结晶，PE∶EA＝2∶1过柱，过下所需点，浓缩，得到黄色物质，烘干，得500mg，该固体溶于乙酸乙酯等有机溶剂，mp147-149℃，产率约为33.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.21(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.35(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入间三氟甲基苯胺0.47ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概10-12个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下主产物点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得354mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp60-62℃，产率约为22.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，δ7.89(d，1H)，δ7.79(d，1H)，δ6.99(d，1H)，δ6.90(s，1H)，δ6.84(d，1H)，δ3.82(d，1H)，δ3.32(d，1H)，δ 在50ml的圆底烧瓶中加入正丁胺0.37ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概45分钟左右。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇2少量，加热溶解，加入浓盐酸微量，搅拌，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮来重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为447mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp175-178℃，产率约为35.21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ3.40(与DMSO溶剂峰重叠)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.30(q，2H)，δ0.88(t，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入二乙胺0.384ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2-3个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得902mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp54-56℃，产率约为71.05％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ3.26(d，1H)，δ2.60(w，4H)，δ2.48(d，1H)，δ1.40(s，3H)，δ1.00(m，6H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入吗啡啉0.322ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，即有大量的白色晶体析出，抽滤，烘干，得1314mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp.177-179℃，产率约为99.34％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.80(d，1H)，δ3.70(m，4H)，δ3.35(d，1H)，δ2.61(m，4H)，δ2.50(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入N-甲基哌嗪0.410ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干成为油状，用PE/EA结晶，反复操作，最后得到白色的结晶，抽滤，烘干，得567mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp93-96℃，产率约为41.40％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(宽峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(宽峰，2H)，δ2.20(宽峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氰基苯胺0.444g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概2天半左右(约30小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，第二点浓，所以要得到点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下第二点，抽干，得到油状物质。分别用PE/EA结晶。冰箱冷却。结晶。
在50ml的圆底烧瓶中加入苄胺0.37g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间3-4小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸微量，振摇，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮来重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为402mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp195-198℃，产率约为29.35％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.00(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入苯胺0.321ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10-12个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到桔黄色结晶物质，抽滤，烘干，得758mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp71-73℃，产率约为57.35％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，δ7.97(s，2H)，δ7.20(m，2H)，δ6.78(m，3H)，δ3.85(d，1H)，δ3.30(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氟苯胺0.331ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1天(15个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到灰色结晶物质，抽滤，烘干，得1176mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp140-142℃，产率约为84.98％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ6.85(t，2H)，δ6.62(t，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.10(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氯苯胺0.440g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10-12个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得622mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp114-116℃，产率约为43.18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.24(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.65(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对溴苯胺0.594g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点主要的产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝4∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得899mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp78-80℃，产率约为56.40％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.26(d，1H)，δ7.24(d，1H)，δ6.63(d，2H)，δ3.80(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.60(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对甲氧基苯胺0.425g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应6小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝3∶1过柱。分别过下2点，分别抽干，得到油状物质。分别用PE/EA结晶。冰箱冷却。第一点得到褐色结晶物质，抽滤，烘干，得676mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp84-86℃，产率约为47.43％。经过确定结构后，可以肯定第一点是所需的物质。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.95(t，2H)，δ6.78(m，4H)，δ3.85(d，1H)，δ3.75(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对硝基苯胺0.477g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概5天(60个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现仍然有大量的原料没有反应。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝1.5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到黄色油状物质，用EA/PE反复结晶得到结晶，将物质抽滤烘干，得180mg，该固体溶于乙酸乙酯等有机溶剂，mp107-110℃，产率约为12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.23(d，1H)，δ8.15(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.43(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入间三氟甲基苯胺0.431ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概10-12个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下主产物点，抽干，得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得735mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp85-87℃，产率约为47.24％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.30(d，1H)，δ7.05(d，1H)，δ7.00(s，1H)，δ7.95(d，1H)，δ3.92(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.61(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入正丁胺0.34ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2-3小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸少量，振摇，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为502mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp156-159℃，产率约为40.07％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.28(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ3.40(与DMSO溶剂峰重叠)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.28(q，2H)，δ0.85(t，3H)。
在0ml的圆底烧瓶中加入二乙胺0.358ml，(2)g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。很快得到橘黄色结晶物质，抽滤，烘干，得1110mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp84-86℃，产率约为88.60％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ8.00(s，2H)，δ3.38(d，2H)，δ2.65(m，4H)，δ2.56(d，1H)，δ1.45(s，3H)，δ1.05(t，6H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入吗啡啉0.301ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到淡黄色的固体结晶，抽滤，烘干，得305mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp162-165℃，产率约为23.44％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.98(t，2H)，δ3.65(宽峰，4H)，δ3.30(d，1H)，δ2.60(宽峰，4H)，δ2.45(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入N-甲基哌嗪0.383ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2个小时。点TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干成为油状，用PE/EA结晶，反复操作，最后得到绿色的结晶，抽滤，烘干，得688mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp131-134℃，产率约为51.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(宽峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(宽峰，2H)，δ2.20(宽峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)，。
权利要求
1.具有以下结构通式的酰胺化合物 其中R1，R2为CN，NO2，CF3吸电子基团，R3，R4为氢原子，烷基，含有各种取代基的烷基，芳香基，以及含有多种取代基的芳香基。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于当R1，R2为CN，NO2，CF3吸电子基团，R3为H，R4为芳香基、含有一个或多个取代的芳香基包括卤素，NO2、CN、CF3、
3.根据权利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于它的光学异构为消旋、左旋、异构体。
4.如权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法由下列步骤组成 化合物II经氧化试剂氧化得环氧化合物III再与胺类化合物在合适溶剂存在下反应得目标化合物。
5.根据权利要求4所述的酰胺化合物的制备方法，其特征在于氧化试剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化氢、过氧苯甲酸氧化剂。
6.根据权利要求4所述酰胺化合物的制备方法，其特征在于溶剂为乙醇、甲醇和C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环。
7.根据权利要求4所述的酰胺化合物的用途，其特征在于作为治疗前列腺增生、脱发、粉刺、多毛的抗雄激素药物。
全文摘要
本发明提供了一类胺基取代的芳香酰胺类化合物，包括它们的制备方法。这类化合物具有很好的和雄激素受体结合活性，具有抗雄激素活性，可用于治疗和雄激素相关的疾病如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脱发等疾病的治疗。
文档编号A61P13/08GK1597662SQ03150960
公开日2005年3月23日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者吕伟, 李倩, 李佳 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及一类芳香胺类酰胺化合物，这类化合物具有抗雄激素作用，可用于前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症等雄激素有关的疾病的治疗。
背景技术：
在老年男性中许多疾病和雄性激素水平有关。男性随着年龄的增长，身体内雄激素的水平会逐渐下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降等现象。相反，体内雄激素水平过高也会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病。还有其他一些疾病和雄激素水平有关，人体皮肤毛囊中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发；青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉刺的生长。
利用抗雄激素可以治疗上述和雄激素相关的疾病。选择性抗雄激素是这一领域的研究方向，对人体不同器官的雄激素受体具有选择性的抗雄激素是这类药物设计的目标。对上述疾病采用抗雄激素治疗往往是必须的。例如，一个世纪以来，手术一直是治疗前列腺疾病的主要手段，虽然疗效较好、死亡率不高，但仍给患者带来不同程度的损害。在例如以往认为前列腺分泌前列腺液参与精液的组成，而老年人生殖腺已经萎缩，切除无妨。但近年来的研究表明前列腺除了分泌前列腺液参与精液的组成外，还能产生多种免疫球蛋白，合成含有抗菌作用的含锌多肽，而且前列腺还具有保护生殖系统免遭细菌和病原微生物侵袭的免疫屏障功能。通常前列腺癌的治疗以切除睾丸手术为主，但是临床研究表明，单纯切除睾丸，可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度地降低前列腺组织中雄激素的含量，这是因为前列腺组织存在可以利用肾上腺分泌的甾体为原料合成雄激素的酶系统。因此，即使采取了去势疗法，对于前列腺癌抗雄激素类药物治疗也是十分必须的。
很多药物具有抗雄激素作用，其中包括甾体类抗雄激素药物，非甾体类抗雄激素药物和一些天然植物提取物，这方面的综述极多，在此不再论述。
非甾体类抗雄激素药物多为芳香酰胺类化合物。
目前临床上常用的第一代非甾体抗雄激素类药物主要为氟他胺等。氟他胺又名氟他米特，氟硝丁酰胺。是一种非类固醇类抗雄激素，主要影响依赖雄激素的男性副性腺-----精囊和前列腺。临床上用于治疗前列腺癌，具有抗雄激素活性，是一强力的非甾体抗雄激素药。在动物实验中，氟他胺对雄激素依赖的副性器官的作用是特异性的。但服用量较大，长期服用会造成男子乳房发育，伴有肿瘤和压痛，并有恶心、呕吐、腹泻、偶可出现皮肤反应，变性血红蛋白性贫血，白细胞及血小板减小。约有30％的病人出现转氨酶和胆红素的升高，少数病人有肝毒性。在动物实验中发现，大鼠长期大量口服后，可引发睾丸间质细胞瘤。人服用本品后，精液中精子数目可见减少。
氟他米特比卡鲁胺(bicalutamide)是第二代非甾体抗雄激素类药物。此药物为一个消旋异构体，其活性成分为左旋异构体。此药1995年在英国首先上市，疗效高于氟他胺，而副作用减少了70％。本品现在和LHRH和用应用于晚期前列腺癌的治疗。在治疗方面，比卡鲁胺同样具有抗雄激素活性，以813位患有晚期前列腺癌的病人做的双盲随机临床研究表明，50mg/天的本品加LHRH的类似物能被很好的耐受，且效果强与氟他胺(250mg 3次/天)加LHRH类似物，同时它能减少70％的副作用。此药由Zeneca以注册名Casodex在英国上市，与LHRH类似物联用或与阉割手术联用，治疗晚期的前列腺癌，推荐剂量为50mg。最近，150mg剂量的比卡鲁胺获准用于早期前列腺癌患者，其效果和睾丸切处术效果相同。显示了极大的应用前景。
比卡鲁胺 R-比卡鲁胺因此芳香酰胺化合物在抗雄激素药物研究中具有重要地位。
发明内容
本发明目的是寻找一类具有高的和雄激素受体结合能力比现有药物活性更高的含有胺基取代的芳香酰胺类化合物，可作为用于治疗和雄激素相关的疾病，尤其是男性前列腺类疾病，如前列腺癌和前列腺增生。
本发明另一目的是公开该类化合物的合成方法。
本发明再一目的是提供该类化合物的医学用途。
涉及具有以下结构通式的化合物 其中R1，R2为CN，NO2，CF3等吸电子基团。
其中R3，R4为氢原子，烷基，含有各种取代基的烷基，芳香基，以及含有多种取代基的芳香基。包括卤素、NO2、CN、CF3、 在上述分子中，在酰胺羰基的2位上有一个手性原子，在本发明中其立体构型可为消旋体，左旋(R构型)和右旋(S构型)。
本发明所涉及的化合物按以下路线合成 具有结构式I的芳香胺化合物可按文献方法(J.Med.Chem.，1988，31，954-959)和α-丙烯酸酰氯反应生成酰胺化合物II，再使用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化氢、过氧苯甲酸做氧化剂将其转化为具有结构式III的环氧化合物；环氧化合物III和适当的胺类化合物在乙醇、甲醇、C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、THF、二氧六环等溶剂下进行反应可得到相应的目标化合物。其中R1，R2，R3，R4如上所述。
相应的手性化合物可先制备光学纯的环氧化合物4，再和相应的胺化物反应得到。
具有光学活性的化合物1可按文献方法(J.Med.Chem.2000，43，581-590)制得，再与二氯亚砜反应生成酰氯2，再与苯胺类化合物按照上述文献方法方法制得具有结构式3的化合物，在氢氧化钠条件下生成具有光学结构的环氧化物4，然后按上述方法和相应的胺类化合物反应得到目标化合物。其中R1，R2，R3，R4和上述相同。
化合物活性按下述方法得到，所得到的化合物溶于DMSO中，配制成一定浓度的化合物母液。以DMSO将其稀释成6-8个浓度梯度，再用缓冲液将各浓度进行稀释，4℃保存直至使用。将雄激素受体和带有放射性标记的二氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)加入到缓冲液中，混匀，配制成反应液。将各化合物浓度梯度稀释液分别加入到反应液中，混匀，4℃孵育过夜，使化合物及DHT与雄激素受体充分反应。加入Hydroxylapitite(Bio-Rad)悬浮液，混匀，4℃孵育10分钟，离心，弃去含有游离DHT的上清液。与雄激素受体结合的DHT通过吸附于Hydroxylapitite上而保留在沉淀颗粒中，从而达到分离结合与未结合的放射性配体的目的。向沉淀中加入闪烁液，混匀，WALLAC MicroBeta Trilux 1450-023液闪仪(PerKinElmer)进行放射性强度检测。根据检测到的各浓度梯度的数值进行数据处理，得到IC50和Ki值。
具体的活性结果见下表AR配体放射性配体竞争结合结果
活性数据表明，本发明所设计的化合物是一类活性极高的抗雄激素类化合物，此类化合物的活性均高于现有的临床应用的抗雄激素类药物，甚至高于比卡鲁胺的活性光学异构体。这类化合物的可作为抗雄激素类药物在临床上应用，用于和雄激素异常有关的疾病，如前列腺癌，前列腺增生，脱发，粉刺和多毛类疾病。
具体实施例方式
实验实例下述化合物制备，但不限制。
具有化合物III结构通式的环氧化合物按文献方法由相应的胺类化合物和丙烯酸酰氯反应，经氧化得到(J.Med.Chem.1988，31，954-959)。具有光学活性的环氧化合物4按文献方法制得。
在50ml的圆底烧瓶中加入苄胺0.40g，(1)1g，，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概1个小时左右。点板确定反应终点。TLCPE∶EA＝2∶1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸少量，搅拌，浓缩，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为499mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp104-108℃，产率约为35.77％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.13(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.05(d，1H)，δ1.45(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入苯胺0.338ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2天(26个小时)。点板确定反应终点。展开剂的成分是PE∶EA＝2∶1。发现有2点产物点，第一点较第二点浓，根据对甲氧基苯胺的经验，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，溶于丙酮，PE∶EA＝5∶1过柱。得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得409mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp114-116℃，产率约为30.44％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(t，2H)，δ6.62(d，2H)，δ6.45(t，1H)，δ3.42(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氟苯胺0.355ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1天(15个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点，发现有2点产物点，确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝6∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得715mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp74-76℃，产率约为50.70％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.88(t，2H)，δ6.78(t，2H)，δ3.83(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氯苯胺0.472g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2天(26个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，溶于丙酮，PE∶EA＝6∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得253mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp113-115℃，产率约为17.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.19(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.62(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对溴苯胺0.637g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。搅拌回流，反应3天(40个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用盐酸盐的方法无法得到结晶。PE∶EA＝2∶1过柱。过下所需点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得209mg，该固体(盐酸盐)微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp179-182℃，产率约为12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.10(d，2H)，δ6.60(d，2H)，δ3.40(被DMSO溶剂峰覆盖)，δ3.15(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对甲氧基苯胺0.456ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应大概2个小时左右。TLC PE∶EA＝2∶1反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点为所需的点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝3∶1过柱。得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得1114mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp112-114℃，产率约为76.58％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.78(m，4H)，δ3.80(d，1H)，δ3.71(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对硝基苯胺0.511g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概4天(50个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现仍然有大量的原料没有反应。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用盐酸盐的方法无法得到结晶，PE∶EA＝2∶1过柱，过下所需点，浓缩，得到黄色物质，烘干，得500mg，该固体溶于乙酸乙酯等有机溶剂，mp147-149℃，产率约为33.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.21(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.35(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入间三氟甲基苯胺0.47ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概10-12个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，浓缩，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下主产物点，浓缩，得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得354mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp60-62℃，产率约为22.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，δ7.89(d，1H)，δ7.79(d，1H)，δ6.99(d，1H)，δ6.90(s，1H)，δ6.84(d，1H)，δ3.82(d，1H)，δ3.32(d，1H)，δ 在50ml的圆底烧瓶中加入正丁胺0.37ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概45分钟左右。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇2少量，加热溶解，加入浓盐酸微量，搅拌，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮来重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为447mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp175-178℃，产率约为35.21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ3.40(与DMSO溶剂峰重叠)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.30(q，2H)，δ0.88(t，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入二乙胺0.384ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2-3个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到白色结晶物质，抽滤，烘干，得902mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp54-56℃，产率约为71.05％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ3.26(d，1H)，δ2.60(w，4H)，δ2.48(d，1H)，δ1.40(s，3H)，δ1.00(m，6H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入吗啡啉0.322ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，即有大量的白色晶体析出，抽滤，烘干，得1314mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp.177-179℃，产率约为99.34％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.80(d，1H)，δ3.70(m，4H)，δ3.35(d，1H)，δ2.61(m，4H)，δ2.50(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入N-甲基哌嗪0.410ml，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干成为油状，用PE/EA结晶，反复操作，最后得到白色的结晶，抽滤，烘干，得567mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp93-96℃，产率约为41.40％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(宽峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(宽峰，2H)，δ2.20(宽峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氰基苯胺0.444g，(1)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概2天半左右(约30小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，第二点浓，所以要得到点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下第二点，抽干，得到油状物质。分别用PE/EA结晶。冰箱冷却。结晶。
在50ml的圆底烧瓶中加入苄胺0.37g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间3-4小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸微量，振摇，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮来重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为402mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp195-198℃，产率约为29.35％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.00(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入苯胺0.321ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10-12个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到桔黄色结晶物质，抽滤，烘干，得758mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp71-73℃，产率约为57.35％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，δ7.97(s，2H)，δ7.20(m，2H)，δ6.78(m，3H)，δ3.85(d，1H)，δ3.30(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氟苯胺0.331ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1天(15个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到灰色结晶物质，抽滤，烘干，得1176mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp140-142℃，产率约为84.98％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ6.85(t，2H)，δ6.62(t，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.10(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对氯苯胺0.440g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10-12个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得622mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp114-116℃，产率约为43.18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.24(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.65(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对溴苯胺0.594g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应过夜(10个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点主要的产物点，可以确定第一点位所需的点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝4∶1过柱。过下所需点，抽干，得到油状物质。用PE/EA反复结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得899mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp78-80℃，产率约为56.40％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.26(d，1H)，δ7.24(d，1H)，δ6.63(d，2H)，δ3.80(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.60(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对甲氧基苯胺0.425g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应6小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现有2点产物点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝3∶1过柱。分别过下2点，分别抽干，得到油状物质。分别用PE/EA结晶。冰箱冷却。第一点得到褐色结晶物质，抽滤，烘干，得676mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp84-86℃，产率约为47.43％。经过确定结构后，可以肯定第一点是所需的物质。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.95(t，2H)，δ6.78(m，4H)，δ3.85(d，1H)，δ3.75(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入对硝基苯胺0.477g，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概5天(60个小时)。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现仍然有大量的原料没有反应。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝1.5∶1过柱。过下所需点，抽干，得到黄色油状物质，用EA/PE反复结晶得到结晶，将物质抽滤烘干，得180mg，该固体溶于乙酸乙酯等有机溶剂，mp107-110℃，产率约为12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.23(d，1H)，δ8.15(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.43(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入间三氟甲基苯胺0.431ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应时间大概10-12个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，PE∶EA＝5∶1过柱。过下主产物点，抽干，得到油状物质。用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到黄色结晶物质，抽滤，烘干，得735mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp85-87℃，产率约为47.24％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.30(d，1H)，δ7.05(d，1H)，δ7.00(s，1H)，δ7.95(d，1H)，δ3.92(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.61(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入正丁胺0.34ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2-3小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质。加入乙醇少量，加热溶解，加入浓盐酸少量，振摇，抽干，即成固体物质(盐酸盐)，即粗品，然后用丙酮重结晶，得到白色粉末物质，烘干，称重，为502mg，该粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp156-159℃，产率约为40.07％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.28(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ3.40(与DMSO溶剂峰重叠)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.28(q，2H)，δ0.85(t，3H)。
在0ml的圆底烧瓶中加入二乙胺0.358ml，(2)g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。很快得到橘黄色结晶物质，抽滤，烘干，得1110mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp84-86℃，产率约为88.60％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ8.00(s，2H)，δ3.38(d，2H)，δ2.65(m，4H)，δ2.56(d，1H)，δ1.45(s，3H)，δ1.05(t，6H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入吗啡啉0.301ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应1-2个小时。TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物质，用PE/EA结晶。冰箱冷却。得到淡黄色的固体结晶，抽滤，烘干，得305mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp162-165℃，产率约为23.44％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.98(t，2H)，δ3.65(宽峰，4H)，δ3.30(d，1H)，δ2.60(宽峰，4H)，δ2.45(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圆底烧瓶中加入N-甲基哌嗪0.383ml，(2)1g，无水乙醇5ml作为溶剂。回流、搅拌，反应2个小时。点TLC PE∶EA＝2∶1确定反应终点。发现产物点比较明显，原料点反应的比较完全。
反应完成后，冷却，抽干成为油状，用PE/EA结晶，反复操作，最后得到绿色的结晶，抽滤，烘干，得688mg，该固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂，mp131-134℃，产率约为51.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(宽峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(宽峰，2H)，δ2.20(宽峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)，。
权利要求
1.具有以下结构通式的酰胺化合物 其中R1，R2为CN，NO2，CF3吸电子基团，R3，R4为氢原子，烷基，含有各种取代基的烷基，芳香基，以及含有多种取代基的芳香基。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于当R1，R2为CN，NO2，CF3吸电子基团，R3为H，R4为芳香基、含有一个或多个取代的芳香基包括卤素，NO2、CN、CF3、
3.根据权利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于它的光学异构为消旋、左旋、异构体。
4.如权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法由下列步骤组成 化合物II经氧化试剂氧化得环氧化合物III再与胺类化合物在合适溶剂存在下反应得目标化合物。
5.根据权利要求4所述的酰胺化合物的制备方法，其特征在于氧化试剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化氢、过氧苯甲酸氧化剂。
6.根据权利要求4所述酰胺化合物的制备方法，其特征在于溶剂为乙醇、甲醇和C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环。
7.根据权利要求4所述的酰胺化合物的用途，其特征在于作为治疗前列腺增生、脱发、粉刺、多毛的抗雄激素药物。
全文摘要
本发明提供了一类胺基取代的芳香酰胺类化合物，包括它们的制备方法。这类化合物具有很好的和雄激素受体结合活性，具有抗雄激素活性，可用于治疗和雄激素相关的疾病如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脱发等疾病的治疗。
文档编号A61P13/08GK1597662SQ03150960
公开日2005年3月23日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者吕伟, 李倩, 李佳 申请人:中国科学院上海药物研究所
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