含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂的制作方法
专利名称：含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，美国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐宁+肼苯哒嗪等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的新型复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的新的复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂含有0.15-5mg利尿剂吲哒帕胺；
0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或其混合物。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。更佳地，吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的含量比为1∶1-1∶40，更佳地为1∶1-1∶20。
在另一优选例中，所述制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、和艾司唑仑三者的重量含量比为1∶1-40∶0.05-1。
在另一优选例中，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如0.15-5mg)利尿剂吲哒帕胺和有效协同剂量(如0.1-40mg)血管紧张素转换酶抑制剂。本发明的处方成分新颖，设计科学、合理，反映了近年众多临床试验的最新成果。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物，利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管，利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。
众多临床试验证明，利尿剂可以有效地加强血管紧张素转换酶抑制剂的抗高血压作用。吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂之间具有良好的协同降压作用。
利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂所具有的抑制血管紧张素生成的作用所抵消，有利于减少副作用，增加安全性。
利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，血管紧张素转换酶抑制剂对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用，两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效。
可用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂并没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素转换酶抑制剂例子包括(但并不限于)依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利。
在本发明的复方新型降压制剂中，依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，尤其抑制缓激肽的降解，增加血内缓激肽水平，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。
依那普利等血管紧张素转换酶抑制剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能、保护靶器官和血管等有利作用。
此外，依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂的滞钾作用可以抵消小剂量利尿剂吲哒帕胺可能引起的低钾血症，有利于减少副作用，增加安全性。
在本发明的另一优选例中，复方降压制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。临床上高血压和心力衰竭患者往往有焦虑、紧张和烦躁等情绪，制剂内小剂量艾司唑仑的肌肉松弛和抗焦虑作用有助于消除上述不良情绪，起到协同降压和稳定血压和减少心肌氧耗，改善心功能等作用。
所述吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明中，所述的复方降压制剂内利尿剂吲哒帕胺的含量为0.15-5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.1-40mg。较佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。更佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的含量比通常为1∶1-1∶40，更佳地为1∶1-1∶20。
在还含有艾司唑仑的优选制剂中，艾司唑仑的含量通常为0.05-1mg，较佳地为0.1-0.5mg，更佳地为0.15-0.3mg。此外，吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂和艾司唑仑三者的重量含量比通常为1∶1-40∶0.05-1，更佳地为1∶1-20∶0.1-1。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、舒张期或/和收缩期心功能不全(急、慢性心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、其他器质性心脏病等或伴有紧张、焦虑的高血压患者。
本制剂还适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏病患者。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日两次服用时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于(或少数病例等于或略大于)各个单药的每天常用剂量，即极大多数病例吲哒帕胺每天剂量少于2.5mg、血管紧张素转换酶抑制剂每天少于20mg。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验，采用本发明新型复方制剂吲哒帕胺联合依那普利系统地、持续地强化治疗平均年龄65岁的轻中度高血压患者556例，结果吲哒帕胺联合依那普利强化治疗组血压自治疗前的平均166±18/98±11mmHg，治疗后降至133±12mmHg(P＜0.0001)。与一般常规治疗组比较，三年心血管死亡率减少81％，脑卒中减少66％，心肌梗死减少54.4％，总死亡率减少79％。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-7复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；依那普利为马来酸依那普利，扬子江制药生产；雷米普利为瑞泰，安万特制药厂生产；奎那普利为盐酸奎那普利，哈药总厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊或糖衣片剂。
表1
实施例8吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的联合给药对一组131例原发性高血压患者分为吲达帕胺单药组、依那普利单药组和吲达帕胺联合依那普利复方制剂组三组进行为期平均6个月的治疗观察。
表2 吲达帕胺组、依那普利组、与依那普利组+吲达帕胺复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)、给药剂量吲达帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日一次；依那普利组治疗剂量每次10-30毫克，每日一次；吲达帕胺联合依那普利治疗组治疗剂量每片内含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg，每天1次，每次1-2片。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明，吲哒帕胺药组的血压自治疗前的159.3±16.3/91.4±5.9mmHg降至139.9±18.2/83.5±5.7mmHg(P＜0.01)。
依那普利组的血压自治疗前的158.9±16.7/90.4±6.8mmHg降至142.2±17.4/84.6±5.8mmHg(P＜0.01)。
复方制剂治疗组血压自治疗前的159.7±19.1/90.8±7.4mmHg降至127.5±14.1/81.3±3.9mmHg(P＜0.001)。
单药组和复方制剂组组间收缩压和舒张压的降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂治疗组的血压达标率、有效率分别为68.7％和87.9％，明显优于单药治疗组(P均＜0.01)；复方制剂治疗组的副作用发生率为4.4％(表3)，明显少于单药治疗组(P＜0.05)表3 吲达帕胺组、依那普利组、与依那普利组+吲达帕胺复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例9-15含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和艾司唑仑复方降压制剂的制备按所述1-4中相同的方法，使用制药工业中的常规方法按下表4的配方制备成胶囊或糖衣片剂，不同点仅在于添加了艾司唑仑。
表4
实施例16对一组231例原发性高血压患者随机分为依那普利组、吲达帕胺联合依那普利组和吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑组进行为期平均12个月的观察。
表5吲达帕胺组、依那普利组、吲达帕胺联合依那普利复方制剂组、吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组组抗高血压治疗比较
注(1)、给药剂量吲达帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日一次；依那普利组治疗剂量每次10-30毫克，每日一次；吲达帕胺联合依那普利复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg，每次1-2片，每日1次。
吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg+艾司唑仑0.2mg，每次1-2片，每日1次。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明吲达帕胺组血压自治疗前的156.4±18.3/92.4±6.8mmHg降至134.5±17.4/83.5±6.1mmHg(P＜0.01)。
依那普利组血压自治疗前的157.1±16.5/91.5±7.2mmHg降至137.2±16.2/84.1±5.6mmHg(P＜0.01)。
吲达帕胺联合依那普利复方制剂组的血压自治疗前的157.2±19.3/89.8±7.4mmHg降至124.9±17.8/83.6±4.9mmHg(P＜0.001)。
吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组血压自治疗前的157.6±19.1/91.8±7.4mmHg降至123.5±14.1/82.3±3.9mmHg(P＜0.001)。
依那普利单药组和联合用药复方制剂组组间降压幅度差别显著(P均＜0.01)，吲达帕胺联合依那普利、艾司唑仑组复方制剂组治疗后血压下降的幅度又优于吲达帕胺联合依那普利组(P＜0.075)。吲达帕胺联合依那普利组和吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑组的血压达标率、有效率分别为67.5％、69.3％和83.8％、87.7％，明显优于单药治疗组(P均＜0.001)；副作用发生率均为5.2％，明显低于依那普利组(P＜0.05)(见表6)。
表6吲达帕胺组、依那普利组、吲达帕胺联合依那普利复方制剂组、吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
注意事项1、本制剂降压效果和改善心脏功能效果确切，为了避免血管紧张素转换酶抑制剂的首剂低血压反应(收缩压低于90mmHg)和避免血压骤降、达到稳步缓慢降压目的，建议在轻度高血压病例、尤其在高血压前期病例中，以小剂量开始，根据需要，可以逐渐增加剂量。对于收缩低于100mmHg的各类心脏病患者应在严格观察下从小剂量开始，然后在严密观察下，逐渐增加剂量。
2、轻中度高血压患者采用本制剂后，约有60-70％的患者的血压可以降至目标血压值，其余30-40％患者，未能降至目标血压患者可以酌情增加剂量或加用钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂等其他降压药或其他新型复方降压制剂。
3、尽管本制剂所含单个成分的剂量小于常用治疗剂量，一般，副作用已明显减少，但建议降压治疗开始后直至降压达标的最大剂量的起初几个月内仍应常规定期检查白血球计数和分类，肝肾功能、血脂、血糖、尿酸和血电解质等指标，以后每半年至一年复查一次。如有异常，应予追踪观察，必要时应及时纠正，或减少剂量，或改用其他种类降压药物。
4、本制剂禁用或慎用于对于本制剂的成分有过敏反应、肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄或单肾患者的肾动脉狭窄)、妊娠、喂乳妇女、血肌酐大于3毫克/分升(大于265毫摩尔/升)的肾功能不全、严重肝病、高尿酸血症、高钾血症或低钾血症等患者。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂含有0.15-5mg利尿剂吲哒帕胺；0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或其混合物。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的重量含量比为1∶1-1∶40。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的重量含量比为1∶1-1∶20。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。
9.如权利要求8所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、和艾司唑仑三者的重量含量比为1∶1-40∶0.05-1。
10.如权利要求1或8所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它包括0.15－5mg利尿剂吲哒帕胺、0.1－40mg血管紧张素转换酶抑制剂以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。一种优选的复方降压制剂还含有0.05－1mg艾司唑仑。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61K9/48GK1524522SQ03150980
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月15日 优先权日2003年9月15日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，美国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐宁+肼苯哒嗪等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的新型复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的新的复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂含有0.15-5mg利尿剂吲哒帕胺；
0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或其混合物。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。更佳地，吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的含量比为1∶1-1∶40，更佳地为1∶1-1∶20。
在另一优选例中，所述制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、和艾司唑仑三者的重量含量比为1∶1-40∶0.05-1。
在另一优选例中，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如0.15-5mg)利尿剂吲哒帕胺和有效协同剂量(如0.1-40mg)血管紧张素转换酶抑制剂。本发明的处方成分新颖，设计科学、合理，反映了近年众多临床试验的最新成果。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物，利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管，利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。
众多临床试验证明，利尿剂可以有效地加强血管紧张素转换酶抑制剂的抗高血压作用。吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂之间具有良好的协同降压作用。
利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂所具有的抑制血管紧张素生成的作用所抵消，有利于减少副作用，增加安全性。
利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，血管紧张素转换酶抑制剂对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用，两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效。
可用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂并没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素转换酶抑制剂例子包括(但并不限于)依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利。
在本发明的复方新型降压制剂中，依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，尤其抑制缓激肽的降解，增加血内缓激肽水平，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。
依那普利等血管紧张素转换酶抑制剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能、保护靶器官和血管等有利作用。
此外，依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂的滞钾作用可以抵消小剂量利尿剂吲哒帕胺可能引起的低钾血症，有利于减少副作用，增加安全性。
在本发明的另一优选例中，复方降压制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。临床上高血压和心力衰竭患者往往有焦虑、紧张和烦躁等情绪，制剂内小剂量艾司唑仑的肌肉松弛和抗焦虑作用有助于消除上述不良情绪，起到协同降压和稳定血压和减少心肌氧耗，改善心功能等作用。
所述吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明中，所述的复方降压制剂内利尿剂吲哒帕胺的含量为0.15-5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.1-40mg。较佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。更佳地，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的含量比通常为1∶1-1∶40，更佳地为1∶1-1∶20。
在还含有艾司唑仑的优选制剂中，艾司唑仑的含量通常为0.05-1mg，较佳地为0.1-0.5mg，更佳地为0.15-0.3mg。此外，吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂和艾司唑仑三者的重量含量比通常为1∶1-40∶0.05-1，更佳地为1∶1-20∶0.1-1。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、舒张期或/和收缩期心功能不全(急、慢性心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、其他器质性心脏病等或伴有紧张、焦虑的高血压患者。
本制剂还适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏病患者。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日两次服用时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于(或少数病例等于或略大于)各个单药的每天常用剂量，即极大多数病例吲哒帕胺每天剂量少于2.5mg、血管紧张素转换酶抑制剂每天少于20mg。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验，采用本发明新型复方制剂吲哒帕胺联合依那普利系统地、持续地强化治疗平均年龄65岁的轻中度高血压患者556例，结果吲哒帕胺联合依那普利强化治疗组血压自治疗前的平均166±18/98±11mmHg，治疗后降至133±12mmHg(P＜0.0001)。与一般常规治疗组比较，三年心血管死亡率减少81％，脑卒中减少66％，心肌梗死减少54.4％，总死亡率减少79％。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-7复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；依那普利为马来酸依那普利，扬子江制药生产；雷米普利为瑞泰，安万特制药厂生产；奎那普利为盐酸奎那普利，哈药总厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊或糖衣片剂。
表1
实施例8吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的联合给药对一组131例原发性高血压患者分为吲达帕胺单药组、依那普利单药组和吲达帕胺联合依那普利复方制剂组三组进行为期平均6个月的治疗观察。
表2 吲达帕胺组、依那普利组、与依那普利组+吲达帕胺复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)、给药剂量吲达帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日一次；依那普利组治疗剂量每次10-30毫克，每日一次；吲达帕胺联合依那普利治疗组治疗剂量每片内含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg，每天1次，每次1-2片。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明，吲哒帕胺药组的血压自治疗前的159.3±16.3/91.4±5.9mmHg降至139.9±18.2/83.5±5.7mmHg(P＜0.01)。
依那普利组的血压自治疗前的158.9±16.7/90.4±6.8mmHg降至142.2±17.4/84.6±5.8mmHg(P＜0.01)。
复方制剂治疗组血压自治疗前的159.7±19.1/90.8±7.4mmHg降至127.5±14.1/81.3±3.9mmHg(P＜0.001)。
单药组和复方制剂组组间收缩压和舒张压的降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方制剂治疗组的血压达标率、有效率分别为68.7％和87.9％，明显优于单药治疗组(P均＜0.01)；复方制剂治疗组的副作用发生率为4.4％(表3)，明显少于单药治疗组(P＜0.05)表3 吲达帕胺组、依那普利组、与依那普利组+吲达帕胺复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
实施例9-15含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和艾司唑仑复方降压制剂的制备按所述1-4中相同的方法，使用制药工业中的常规方法按下表4的配方制备成胶囊或糖衣片剂，不同点仅在于添加了艾司唑仑。
表4
实施例16对一组231例原发性高血压患者随机分为依那普利组、吲达帕胺联合依那普利组和吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑组进行为期平均12个月的观察。
表5吲达帕胺组、依那普利组、吲达帕胺联合依那普利复方制剂组、吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组组抗高血压治疗比较
注(1)、给药剂量吲达帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日一次；依那普利组治疗剂量每次10-30毫克，每日一次；吲达帕胺联合依那普利复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg，每次1-2片，每日1次。
吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组治疗剂量每片含吲哒帕胺1.25mg+依那普利5mg+艾司唑仑0.2mg，每次1-2片，每日1次。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果表明吲达帕胺组血压自治疗前的156.4±18.3/92.4±6.8mmHg降至134.5±17.4/83.5±6.1mmHg(P＜0.01)。
依那普利组血压自治疗前的157.1±16.5/91.5±7.2mmHg降至137.2±16.2/84.1±5.6mmHg(P＜0.01)。
吲达帕胺联合依那普利复方制剂组的血压自治疗前的157.2±19.3/89.8±7.4mmHg降至124.9±17.8/83.6±4.9mmHg(P＜0.001)。
吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组血压自治疗前的157.6±19.1/91.8±7.4mmHg降至123.5±14.1/82.3±3.9mmHg(P＜0.001)。
依那普利单药组和联合用药复方制剂组组间降压幅度差别显著(P均＜0.01)，吲达帕胺联合依那普利、艾司唑仑组复方制剂组治疗后血压下降的幅度又优于吲达帕胺联合依那普利组(P＜0.075)。吲达帕胺联合依那普利组和吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑组的血压达标率、有效率分别为67.5％、69.3％和83.8％、87.7％，明显优于单药治疗组(P均＜0.001)；副作用发生率均为5.2％，明显低于依那普利组(P＜0.05)(见表6)。
表6吲达帕胺组、依那普利组、吲达帕胺联合依那普利复方制剂组、吲达帕胺联合依那普利和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
注意事项1、本制剂降压效果和改善心脏功能效果确切，为了避免血管紧张素转换酶抑制剂的首剂低血压反应(收缩压低于90mmHg)和避免血压骤降、达到稳步缓慢降压目的，建议在轻度高血压病例、尤其在高血压前期病例中，以小剂量开始，根据需要，可以逐渐增加剂量。对于收缩低于100mmHg的各类心脏病患者应在严格观察下从小剂量开始，然后在严密观察下，逐渐增加剂量。
2、轻中度高血压患者采用本制剂后，约有60-70％的患者的血压可以降至目标血压值，其余30-40％患者，未能降至目标血压患者可以酌情增加剂量或加用钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂等其他降压药或其他新型复方降压制剂。
3、尽管本制剂所含单个成分的剂量小于常用治疗剂量，一般，副作用已明显减少，但建议降压治疗开始后直至降压达标的最大剂量的起初几个月内仍应常规定期检查白血球计数和分类，肝肾功能、血脂、血糖、尿酸和血电解质等指标，以后每半年至一年复查一次。如有异常，应予追踪观察，必要时应及时纠正，或减少剂量，或改用其他种类降压药物。
4、本制剂禁用或慎用于对于本制剂的成分有过敏反应、肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄或单肾患者的肾动脉狭窄)、妊娠、喂乳妇女、血肌酐大于3毫克/分升(大于265毫摩尔/升)的肾功能不全、严重肝病、高尿酸血症、高钾血症或低钾血症等患者。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂含有0.15-5mg利尿剂吲哒帕胺；0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或其混合物。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.25-3mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的重量含量比为1∶1-1∶40。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂的重量含量比为1∶1-1∶20。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂还含有0.05-1mg艾司唑仑。
9.如权利要求8所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、和艾司唑仑三者的重量含量比为1∶1-40∶0.05-1。
10.如权利要求1或8所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它包括0.15－5mg利尿剂吲哒帕胺、0.1－40mg血管紧张素转换酶抑制剂以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。一种优选的复方降压制剂还含有0.05－1mg艾司唑仑。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61K9/48GK1524522SQ03150980
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月15日 优先权日2003年9月15日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司
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