含偶氮苯基团的胆固醇衍生物、合成方法及其用途的制作方法
专利名称：含偶氮苯基团的胆固醇衍生物、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内包药物释放中的用途。
背景技术：
脂质体(liposomes)作为生物膜模型已广为人知，脂质体因具有良好的生物相容性已经用于许多药物的载体来减少药物的毒性以及把药物输送到靶的部位(T.Boulikas.PCT Int.Appl.WO 2001093836 A2 13 Dec 2001；T.Ito，T.Yasukochi，K.Mitsuchika and K.Kubo.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 2002037883 A2 6 Feb2002；L.Harris，G.Batist，R.Belt，D.Rovira，R.Navari，N.Azarnia，L.Welles and E.Winer.Cancer 94(1)，25-36，2002)。近年的发展趋势是研发智能化药物释放体系，如对pH敏感的脂质体、对温度敏感的脂质体、对光敏感的脂质体等，它们因为能够定点、定时、定量的释放药物，成为未来的发展方向。其中光敏性脂质体很有特色，它是将光控材料与磷脂共同形成脂质体包入药物，导入身体特定位置后用外来光源诱导脂质体组分中的光敏材料发生结构上的变化，从而控制其内包药物靶向释放。目前所报导的光控释放材料有1，2-二取代苯乙烯的衍生物及偶氮苯衍生物等。例如美国Hurst小组(Y.Lei and J.K.Hurst.Langmuir 15，3424-3429，1999)利用含偶氮苯基团的阳离子表面活性剂作为光控材料；又如英国的Morgan小组(R.H.Bisby，C.Mead and C.G.Morgan.FEBS Lett.463，165-168，1999；R.H.Bisby，C.Mead and C.G.Morgan.Photochem.Photobiol.72，57-61，2000)，用含偶氮苯基团的磷脂作为光控释放材料，这样就减少了美国Hurst小组用表面活性剂体系造成的对双层结构的扰动，从而避免了由于发生相分离而引起的脂质体内包物的不必需释放。
胆固醇是组成生物膜的重要成分之一，胆固醇最主要的功能是调节生物膜的流动性(R.Constanzo，T.De Paoli，J.E.Ihlo，A.A.Hager，H.A.Farach，C.P.Pooleand J.M.Knight.Spectrochim.Acta 50A，2，203-208，1994；A.Nagumo，Y.Sato andY.Suzuki.Chem.Pharm.Bull.39，3071-3074，1991)。在相变温度以下，胆固醇增加生物膜的流动性；在相变温度以上，胆固醇减小生物膜的流动性(R.Lewis，R.N.McElhaney.InP.L.Yegle，editor.The structure of biological membranes.BocaRaton(FL，USA)CRC Press，73-156，1992；R.A.Demel，B.de Kruij.Biochim.Biophys.Acta 457，2，109-32，1976)。胆固醇还具有增加生物膜的机械强度及减小生物膜渗透性的功能(P.L.Yeagle.Biochim Biophys Acta 822(3-4)，267-87，1985；D.Needham，R.S.Nunn.Biophys.J.58，4，997-1009，1990)。
因此，本发明人认为在胆固醇上引入偶氮苯基团与天然磷脂共同制成脂质体，通过光照可引起偶氮苯的构型发生变化，还可进一步对膜的流动性进行调整，使膜的通透性显著改变，实现通过光来控制脂质体内包物的释放。
另外，单纯用磷脂制备的脂质体其稳定性较差，往往要加入一定量的胆固醇来增加其稳定性。因而，利用可以加强双层膜稳定性的胆固醇衍生物作为光控释放材料，显然比单纯用制备脂质体的原料—磷脂作为光控释放材料(含偶氮苯基团的磷脂)有更多的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一类含偶氮苯基团的胆固醇衍生物。
本发明的另一目的是提供合成上述含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的方法。
本发明的目的还提供一种上述含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的用途，这些化合物是用来作为脂质体的光控释放材料。
本发明所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的结构如下 ，其中，R＝C2～4，n＝2-8。
本发明的合成方法之路线如下所示
其中，R等于C2～4的烷基，n＝2-8。
化合物1参照文献方法制备(Tetrahedron Lett.37(5)，699-702，1996)。
本发明的方法具体描述如下(1).在极性有机溶剂中，化合物1、化合物2、碱、催化剂在50-100℃反应5-48小时，然后用碱液水解，酸化，得化合物3。化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是1∶2-10∶2-10∶0.01-0.5；更多的催化剂对反应没有影响，推荐摩尔比分别是1∶3-5∶3-5∶0.03-0.1。所述极性有机溶剂可以是丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等。所述的碱可以是一价金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如NaH、KH、K2CO3、KOH、NaOH等。所述的催化剂是四丁基碘化铵(TBAI)、KI、18-冠醚-6(18-crown-6)等。
(2).在非质子性溶剂的溶液中和0-30℃温度下，化合物3、二环己基碳二酰亚胺(DCC)和化合物4反应1-24小时得化合物5。化合物3、DCC与化合物4的摩尔比是1∶1-1.5∶1-2；所述的非质子性溶剂是二氯甲烷，苯、甲苯、四氯化碳、正己烷或氯仿等。所述的化合物4具有如下结构式 (3).在90-130℃和三烷基胺溶液中，和化合物5反应24-96小时，得化合物6。其中，化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶1-2000。更多的三烷基胺对反应没有影响。推荐化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶50-1000。所述的三烷基胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺等。
本发明的方法以价廉易得的原料出发，反应条件不苛刻，易操作，适合工业化生产。所合成的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，可作为光控释放材料以控制脂质体内包药物的释放。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1将8mmol化合物1溶于200ml无水丙酮中，加入18mmol无水K2CO3、2mmol KI或18-冠醚-6、以及32mmol化合物2，回流36h过滤，滤液旋干，快速柱层析分离，得化合物3(90％)。
C17H17N2O3Br1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.14-8.11(2H，d，J＝9Hz)，7.94-7.90(4H，dd，J＝6Hz)，7.17-7.14(2H，d，J＝9Hz)，4.16-4.12(2H，t，6Hz)，3.65-3.61(2H，t，6Hz)，2.02-1.86(4H，m).
MS(EI)424(M++47，100％)，378(M++1，49.16％)，376(M+-1，49.71％)，183(M+-194，56.65％)，133(M+-244，28.83％)，121(M+-244，25.66).
IR1681，1602，1581，1501，1501，1427，1277，1248，1142.
实施例2将6mmol化合物3加入100ml二氯甲烷，然后滴加50ml含7mmol二环己基碳二酰亚胺的二氯甲烷溶液，溶液澄清后滴加50ml含7mmol化合物4的二氯甲烷溶液，室温反应12h，过滤，用0.1N盐酸萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液萃取，最后用溴水萃取，有机相旋干，快速柱层析分离，得化合物5(55％)。
C44H61N2O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.18-8.15(2H，d，J＝9Hz)，7.96-7.88(4H，dd，J＝9Hz)，7.02-6.99(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.94-4.83(1H，m)，4.11-4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.53-3.49(2H，t，J＝6Hz)，2.50-0.69(47H，m).
MS(MALDI)745.4(M+)，747.4(M++2).
IR2939，1722，1708，1602，1500，1468，1282，1257，1143，1116.
实施例3将3mmol化合物5a于三乙胺溶液中回流反应3天，趁热过滤，乙醚洗涤，快速柱层析分离，得化合物6a(50％)。其中n＝4。
C50H76N3O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.17-8.14(2H，d，J＝9Hz)，7.95-7.87(4H，dd，J＝9Hz)，7.03-7.00(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.93-4.83(1H，m)，4.19-4.15(2H，t，J＝6Hz)，3.57-3.47(8H，m)，2.50-0.69(56H，m).
MS(MALDI)766.6(M+-80)，768.6(M+-78).
IR2949，1715，1598，1580，1499，1274，1253，1139，1114.
实施例4将3mmol化合物5b于三乙胺溶液中回流反应3天，趁热过滤，乙醚洗涤，快速柱层析分离，得化合物6b(50％)。其中n＝8。
C54H84N3O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.17-8.14(2H，d，J＝9Hz)，7.95-7.87(4H，dd，J＝9Hz)，7.03-7.00(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.93-4.83(1H，m)，4.19-4.15(2H，t，J＝6Hz)，3.57-3.47(8H，m)，2.50-0.69(64H，m).
MS(MALDI)822.6(M+-80)，824.6(M+-78).
IR2951，1713，1590，1501，1273，1112.
权利要求
1.一类含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的结构式为 ，其中，R等于C2～4的烷基，n＝2-8。
2.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是通过下述方法合成(1).在极性有机溶剂中，化合物1、化合物2、碱、催化剂在50-100℃反应5-48小时，然后用碱液水解，酸化，得化合物3，化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是12-10∶2-10∶0.01-0.5；所述的碱是一价金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；所述的催化剂是四丁基碘化铵、KI或18-冠醚-6；(2).在非质子性溶剂的溶液中和0-30℃温度下，化合物3、二环己基碳二酰亚胺(DCC)和化合物4反应1-24小时得化合物5，化合物3、DCC与化合物4的摩尔比是1∶1-1.5∶1-2；(3).在90-130℃和三烷基胺溶液中，和化合物5反应24-96小时得化合物6。其中，化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶1-2000；上述的化合物1-6的结构式如下 其中，R和n如权利要求1所述。
3.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是1∶3-5∶3-5∶0.03-0.1。
4.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述极性有机溶剂可以是丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺。
5.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是二氯甲烷，苯、甲苯、四氯化碳或氯仿。
6.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶50-1000。
7.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的三烷基胺是三乙胺、三丙胺或三丁胺。
8.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的用途，其特征是用作控制脂质体内包药物释放的光控释放材料。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内包药物释放中的用途。该类胆固醇衍生物的结构式如图其中，R等于C
文档编号A61K47/28GK1526723SQ0315114
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月23日 优先权日2003年9月23日
发明者王瑾晔, 刘新铭 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内包药物释放中的用途。
背景技术：
脂质体(liposomes)作为生物膜模型已广为人知，脂质体因具有良好的生物相容性已经用于许多药物的载体来减少药物的毒性以及把药物输送到靶的部位(T.Boulikas.PCT Int.Appl.WO 2001093836 A2 13 Dec 2001；T.Ito，T.Yasukochi，K.Mitsuchika and K.Kubo.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 2002037883 A2 6 Feb2002；L.Harris，G.Batist，R.Belt，D.Rovira，R.Navari，N.Azarnia，L.Welles and E.Winer.Cancer 94(1)，25-36，2002)。近年的发展趋势是研发智能化药物释放体系，如对pH敏感的脂质体、对温度敏感的脂质体、对光敏感的脂质体等，它们因为能够定点、定时、定量的释放药物，成为未来的发展方向。其中光敏性脂质体很有特色，它是将光控材料与磷脂共同形成脂质体包入药物，导入身体特定位置后用外来光源诱导脂质体组分中的光敏材料发生结构上的变化，从而控制其内包药物靶向释放。目前所报导的光控释放材料有1，2-二取代苯乙烯的衍生物及偶氮苯衍生物等。例如美国Hurst小组(Y.Lei and J.K.Hurst.Langmuir 15，3424-3429，1999)利用含偶氮苯基团的阳离子表面活性剂作为光控材料；又如英国的Morgan小组(R.H.Bisby，C.Mead and C.G.Morgan.FEBS Lett.463，165-168，1999；R.H.Bisby，C.Mead and C.G.Morgan.Photochem.Photobiol.72，57-61，2000)，用含偶氮苯基团的磷脂作为光控释放材料，这样就减少了美国Hurst小组用表面活性剂体系造成的对双层结构的扰动，从而避免了由于发生相分离而引起的脂质体内包物的不必需释放。
胆固醇是组成生物膜的重要成分之一，胆固醇最主要的功能是调节生物膜的流动性(R.Constanzo，T.De Paoli，J.E.Ihlo，A.A.Hager，H.A.Farach，C.P.Pooleand J.M.Knight.Spectrochim.Acta 50A，2，203-208，1994；A.Nagumo，Y.Sato andY.Suzuki.Chem.Pharm.Bull.39，3071-3074，1991)。在相变温度以下，胆固醇增加生物膜的流动性；在相变温度以上，胆固醇减小生物膜的流动性(R.Lewis，R.N.McElhaney.InP.L.Yegle，editor.The structure of biological membranes.BocaRaton(FL，USA)CRC Press，73-156，1992；R.A.Demel，B.de Kruij.Biochim.Biophys.Acta 457，2，109-32，1976)。胆固醇还具有增加生物膜的机械强度及减小生物膜渗透性的功能(P.L.Yeagle.Biochim Biophys Acta 822(3-4)，267-87，1985；D.Needham，R.S.Nunn.Biophys.J.58，4，997-1009，1990)。
因此，本发明人认为在胆固醇上引入偶氮苯基团与天然磷脂共同制成脂质体，通过光照可引起偶氮苯的构型发生变化，还可进一步对膜的流动性进行调整，使膜的通透性显著改变，实现通过光来控制脂质体内包物的释放。
另外，单纯用磷脂制备的脂质体其稳定性较差，往往要加入一定量的胆固醇来增加其稳定性。因而，利用可以加强双层膜稳定性的胆固醇衍生物作为光控释放材料，显然比单纯用制备脂质体的原料—磷脂作为光控释放材料(含偶氮苯基团的磷脂)有更多的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一类含偶氮苯基团的胆固醇衍生物。
本发明的另一目的是提供合成上述含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的方法。
本发明的目的还提供一种上述含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的用途，这些化合物是用来作为脂质体的光控释放材料。
本发明所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的结构如下 ，其中，R＝C2～4，n＝2-8。
本发明的合成方法之路线如下所示
其中，R等于C2～4的烷基，n＝2-8。
化合物1参照文献方法制备(Tetrahedron Lett.37(5)，699-702，1996)。
本发明的方法具体描述如下(1).在极性有机溶剂中，化合物1、化合物2、碱、催化剂在50-100℃反应5-48小时，然后用碱液水解，酸化，得化合物3。化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是1∶2-10∶2-10∶0.01-0.5；更多的催化剂对反应没有影响，推荐摩尔比分别是1∶3-5∶3-5∶0.03-0.1。所述极性有机溶剂可以是丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等。所述的碱可以是一价金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如NaH、KH、K2CO3、KOH、NaOH等。所述的催化剂是四丁基碘化铵(TBAI)、KI、18-冠醚-6(18-crown-6)等。
(2).在非质子性溶剂的溶液中和0-30℃温度下，化合物3、二环己基碳二酰亚胺(DCC)和化合物4反应1-24小时得化合物5。化合物3、DCC与化合物4的摩尔比是1∶1-1.5∶1-2；所述的非质子性溶剂是二氯甲烷，苯、甲苯、四氯化碳、正己烷或氯仿等。所述的化合物4具有如下结构式 (3).在90-130℃和三烷基胺溶液中，和化合物5反应24-96小时，得化合物6。其中，化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶1-2000。更多的三烷基胺对反应没有影响。推荐化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶50-1000。所述的三烷基胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺等。
本发明的方法以价廉易得的原料出发，反应条件不苛刻，易操作，适合工业化生产。所合成的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，可作为光控释放材料以控制脂质体内包药物的释放。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1将8mmol化合物1溶于200ml无水丙酮中，加入18mmol无水K2CO3、2mmol KI或18-冠醚-6、以及32mmol化合物2，回流36h过滤，滤液旋干，快速柱层析分离，得化合物3(90％)。
C17H17N2O3Br1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)8.14-8.11(2H，d，J＝9Hz)，7.94-7.90(4H，dd，J＝6Hz)，7.17-7.14(2H，d，J＝9Hz)，4.16-4.12(2H，t，6Hz)，3.65-3.61(2H，t，6Hz)，2.02-1.86(4H，m).
MS(EI)424(M++47，100％)，378(M++1，49.16％)，376(M+-1，49.71％)，183(M+-194，56.65％)，133(M+-244，28.83％)，121(M+-244，25.66).
IR1681，1602，1581，1501，1501，1427，1277，1248，1142.
实施例2将6mmol化合物3加入100ml二氯甲烷，然后滴加50ml含7mmol二环己基碳二酰亚胺的二氯甲烷溶液，溶液澄清后滴加50ml含7mmol化合物4的二氯甲烷溶液，室温反应12h，过滤，用0.1N盐酸萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液萃取，最后用溴水萃取，有机相旋干，快速柱层析分离，得化合物5(55％)。
C44H61N2O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.18-8.15(2H，d，J＝9Hz)，7.96-7.88(4H，dd，J＝9Hz)，7.02-6.99(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.94-4.83(1H，m)，4.11-4.07(2H，t，J＝6Hz)，3.53-3.49(2H，t，J＝6Hz)，2.50-0.69(47H，m).
MS(MALDI)745.4(M+)，747.4(M++2).
IR2939，1722，1708，1602，1500，1468，1282，1257，1143，1116.
实施例3将3mmol化合物5a于三乙胺溶液中回流反应3天，趁热过滤，乙醚洗涤，快速柱层析分离，得化合物6a(50％)。其中n＝4。
C50H76N3O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.17-8.14(2H，d，J＝9Hz)，7.95-7.87(4H，dd，J＝9Hz)，7.03-7.00(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.93-4.83(1H，m)，4.19-4.15(2H，t，J＝6Hz)，3.57-3.47(8H，m)，2.50-0.69(56H，m).
MS(MALDI)766.6(M+-80)，768.6(M+-78).
IR2949，1715，1598，1580，1499，1274，1253，1139，1114.
实施例4将3mmol化合物5b于三乙胺溶液中回流反应3天，趁热过滤，乙醚洗涤，快速柱层析分离，得化合物6b(50％)。其中n＝8。
C54H84N3O3Br1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.17-8.14(2H，d，J＝9Hz)，7.95-7.87(4H，dd，J＝9Hz)，7.03-7.00(2H，d，J＝9Hz)，5.44-5.42(1H，m)，4.93-4.83(1H，m)，4.19-4.15(2H，t，J＝6Hz)，3.57-3.47(8H，m)，2.50-0.69(64H，m).
MS(MALDI)822.6(M+-80)，824.6(M+-78).
IR2951，1713，1590，1501，1273，1112.
权利要求
1.一类含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的结构式为 ，其中，R等于C2～4的烷基，n＝2-8。
2.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是通过下述方法合成(1).在极性有机溶剂中，化合物1、化合物2、碱、催化剂在50-100℃反应5-48小时，然后用碱液水解，酸化，得化合物3，化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是12-10∶2-10∶0.01-0.5；所述的碱是一价金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；所述的催化剂是四丁基碘化铵、KI或18-冠醚-6；(2).在非质子性溶剂的溶液中和0-30℃温度下，化合物3、二环己基碳二酰亚胺(DCC)和化合物4反应1-24小时得化合物5，化合物3、DCC与化合物4的摩尔比是1∶1-1.5∶1-2；(3).在90-130℃和三烷基胺溶液中，和化合物5反应24-96小时得化合物6。其中，化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶1-2000；上述的化合物1-6的结构式如下 其中，R和n如权利要求1所述。
3.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的化合物1、化合物2、碱、催化剂的摩尔比分别是1∶3-5∶3-5∶0.03-0.1。
4.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述极性有机溶剂可以是丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺。
5.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是二氯甲烷，苯、甲苯、四氯化碳或氯仿。
6.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是化合物5和三烷基胺的摩尔比为1∶50-1000。
7.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的合成方法，其特征是所述的三烷基胺是三乙胺、三丙胺或三丁胺。
8.一种如权利要求2所述的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物的用途，其特征是用作控制脂质体内包药物释放的光控释放材料。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的胆固醇衍生物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内包药物释放中的用途。该类胆固醇衍生物的结构式如图其中，R等于C
文档编号A61K47/28GK1526723SQ0315114
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月23日 优先权日2003年9月23日
发明者王瑾晔, 刘新铭 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
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